Leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne PDF

Leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne Lek. wet. Aleksandra Witkowska Katedra Farmakologii i Toksykologii Wydział Lekarski Uniwersytet Warmińsko Mazurski w Olsztynie Leki przeciwpsychotyczne (duże trankwilizatory, leki neuroleptyczne) Działanie: • Zmniejszają objawy psychotyczne w przebie...

Leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne Lek. wet. Aleksandra Witkowska Katedra Farmakologii i Toksykologii Wydział Lekarski Uniwersytet Warmińsko Mazurski w Olsztynie Leki przeciwpsychotyczne (duże trankwilizatory, leki neuroleptyczne) Działanie: • Zmniejszają objawy psychotyczne w przebiegu wielu chorób, włączając w to schizofrenię, chorobę afektywną dwubiegunową, depresję psychotyczną, psychozy starcze, różne psychozy organiczne i psychozy indukowane lekami. • Poprawiają także samopoczucie oraz zmniejszają uczucie lęku i zaburzenia snu. Nie są to jednak leki pierwszego wyboru, kiedy powyższe objawy występują u pacjentów bez zaburzeń psychicznych. • Prowadzą do silnych pozapiramidowych objawów niepożądanych (extrapyramidal side effects - EPS) Wskazania do stosowania: - Schizofrenia - Choroby afektywne (depresja oporna na leczenie, psychotyczna, mania) - Psychozy organiczne (wywołane urazem, alkoholizmem) - Zespół Tourette’a, - Zaburzenia zachowania u pacjentów z chorobą Alzheimera - W połączeniu z antydepresantami w terapii depresji psychotycznej. 1. Typowe leki przeciw psychotyczne : chloropromazyna, haloperidol, f lufenazyna, tior ydazyna Klasyfikacja leków: 2. Atypowe leki przeciw psychotyczne : klozapina, risperidon, sulpir yd, alanzapina, ziprazydon https://www.youtube.com/watch?v=nKk Ih1B2Js8 Klasyfikacja pod względem budowy chemicznej: 1. pochodne fenotiazyny 2. pochodne butyrofenonu 3. pochodne tioksantenu 4. pochodne dibenzodiazepiny 5. sole litu 6. inne neuroleptyki • hamowanie neuroprzekaźnictwa dopaminoweg o w mózgu -blokowanie postsynaptycznych receptorów głównie D2 (oraz D1, D3, D4) nasilenie obrotu dopaminy w mózgu, Mechanizm działania: • blokowanie receptorów M (muskar ynowych) – osłabia działanie parkinsonowskie, nasila psychotropowe (splątanie) i atropinowe, • blokowanie receptorów H1 - działanie uspokajające, • hamowanie neuroprzekaźnictwa noradrenergiczneg o, • blokowanie receptorów 5-HT 2A (serotoninowych) -dotyczy neuroleptyków atypowych • przeciwpsychotyczne - znoszą lub zmniejszają objawy psychopatologiczne (omamy, urojenia) w ostr ych lub przewlekłych psychozach (schizofrenia, stany maniakalne) Działanie: • uspokajające - wywołują stan obojętności i uspokojenia, znoszą pobudzenie i agresję wywołują zmiany psychosomatyczne (obniżenie ciśnienia krwi, temperatur y ciała, zaburzenia neurologiczne i wydzielania wewnętrznego • wpływają na ośrodki podkorowe Działania niepożądane: • zaburzenia pozapiramidowe, a w dalszej kolejności zaburzenia ze strony układu wegetatywnego i hor monalne • reakcje alergiczne • często mogą ujawnić się objawy niepożądane natur y psychicznej Działania niepożądane: W wypadku objawów pozapiramidowych war unkowanych blokadą receptorów dopaminowych w prążkowiu rozróżnia się: • wczesne dyskinezy, • wywołany neuroleptykami zespół Parkinsona, • akatyzję, • późne dyskinezy, • złośliwy zespół neuroleptyczny. Wczesne dyskinezy: • niesymetr yczne wysuwanie języka, Działania niepożądane: • porażenie mięśni okor uchowych, • wzmożone napięcie mięśni karku i szyi • hiperkinezy w obrębie mięśni mimicznych • dyskinezy wczesne występują prawie wyłącznie w początkowej fazie po rozpoczęciu leczenia neuroleptykami. Działania niepożądane: • Ryzyko wystąpienia i nasilenie objawów far makologicznie wyzwoloneg o zespołu Parkinsona uzależnione jest od rodzaju zastosowaneg o preparatu (przy klasycznych neuroleptykach czynnikiem zwiększającym prawdopodobieństwo jest moc ich działania neuroleptyczneg o), od podanej dawki oraz od indywidualnej predyspozycji sameg o pacjenta. • W opanowywaniu wczesnych dyskinez, a także objawów far makologicznie wyzwoloneg o zespołu Parkinsona najlepiej sprawdzają się preparaty antycholinergiczne. • Nie powinno się ich jednak stosować profilaktycznie razem z neuroleptykami, gdyż z jednej strony osłabiają one działanie neuroleptyków, a z dr ugiej strony wczesne dyskinezy występują jedynie u części pacjentów poddanych leczeniu. • • Działania niepożądane: • • Akatyzja- subiektywnie męczące poczucie niepokoju, które związane jest z niemożnością pozostania przez chwilę w spoczynku - głównie na siedząco. Zwyczajowo akatyzje obserwuje się później - już po ujawnieniu się objawów zespołu Parkinsona. Ponieważ leki przeciw parkinsonowe pomagają jedynie w nieznacznym stopniu na objawy akatyzji, konieczne jest dokonanie zmiany stosowanego neuroleptyku (w prowadzenie neuroleptyku atypowego zamiast klasycznego). Przejściową poprawę można uzyskać, podając leki z gr upy benzodiazepin. Działania niepożądane: • Późne dyskinezy • nieprawidłowe i często stereotypowe r uchy charakter ystyczne dla zaburzeń hiperkinetycznych • zaburzenia teg o typu mogą wystąpić we wszystkich g r upach pacjentów, ale szczególnie predysponowani są pacjenci z cechami org aniczneg o uszkodzenia mózgu, a także pacjenci w podeszłym wieku • duże znaczenie w zakresie zapobieg ania wystąpieniu tych objawów niepożądanych ma stosowanie neuroleptyków w możliwie niewielkich, ale jeszcze skutecznych dawkach • terapia profilaktyczna za pomocą leków przeciwcholinergicznych stosowana przez długi czas może być powodem powstawania późnych dyskinez Działania niepożądane: • Przyjmuje się, że przyczyną ujawnienia się późnych dyskinez jest zwiększenie się ilości postsynaptycznych receptorów dopaminergicznych, do któreg o dochodzi w wyniku ich blokady (tzw. regulacja w górę receptorów dopaminergicznych) . • Poza tym przez hamowanie presynaptyczne nasila się uwalnianie dopaminy z g romadzących ją pęcherzyków. • Na skutek dług otrwałeg o przyjmowania neuroleptyków zmniejsza się również GABAergiczna neurotransmisja w obrębie układu pozapiramidoweg o. • W terapii późnych dyskinez - oprócz powolneg o przer ywania leczenia - można brać pod uwagę przestawienie na neuroleptyk atypowy, np. klozapinę (zob. poniżej), lub podanie tiapr ydu. • Szczególnie niebezpieczny - aczkolwiek rzadko występujący – jest złośliwy zespół neuroleptyczny (mimo leczenia r yzyko zejścia śmiertelnego wynosi około 20%!). Działania niepożądane: • ciężkie zaburzenia pozapiramidowe (sztywność mięśniowa - rigor; osłupienie stupor), zaburzenia świadomości i zaburzenia układu krążenia, wysoka gorączka • Leczenie: dantrolen, agoniści dopaminergiczni (np. bromokr yptyna) lub amantadyny. Działania niepożądane wegetatywnego Działania niepożądane: ze strony układu • wynikają z zablokowania receptorów adrenergicznych i muskar ynowych receptorów cholinergicznych co ostatecznie powoduje zmniejszenie przekaźnictwa w obrębie układu współczulnego i/lub przywspółczulnego. • zahamowanie receptorów alfaadrenergicznych: stany zamroczenia, zaburzenia regulacji ortostatycznej, wyrównawcza tachykardia oraz zatkany nos; • efektami działania antymuskar ynowego są: suchość w ustach, zaburzenia akomodacji, zmniejszenie pocenia się, zaparcie i zaburzenia oddawania moczu. Działania niepożądane: • Zaburzenia hor monalne będące skutkiem blokady receptorów dopaminergicznych w obrębie przysadki: hiperprolaktynemia, brak miesiączki, zahamowanie owulacji, ginekomastia, osłabienie libido i potencji, • Psychiczne objawy niepożądane - brak napędu, letarg, a przede wszystkim stany depresyjne. • Wzrost masy ciała!!!metfor minę, statyny dołączamy • ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby, • guzy zależne od prolaktyny, • astma oskrzelowa, Przeciwwskazania: • ortostatyczne zaburzenia krążenia, • ostr ych zatr ucia lekami o działaniu hamującym ośrodkowy układ nerwowy oraz alkoholem • nasilają działanie innych leków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (np. środków stosowanych do znieczulenia ogólnego, leków nasennych, silnie działających leków przeciwbólowych lub alkoholu), Interakcje: • leków przeciwcholinergicznych blokerów receptorów Alfa- i adrenergicznych. oraz Beta- • kofeina osłabia działanie neuroleptyków Pod kątem budowy chemicznej dzielimy na: 1. Pochodne fenotiazyny: • Typu chloropromazyny- chloropromazyna, lewopromazyna, prometazyna • Typu pekazyny- tior ydazyna (kardiotoksyczna, brak zastosowania kliniczneg o) • Typu perfenazyny- perazyna, f lufenazyna 1. Chloropromazyna: Wykazuje działanie: • przeciw psychotyczne - uspokajające, przeciwlękowe 1. Pochodne fenotiazyny: • blokuje receptor y adrenergiczne i muskar ynowe (rozszerzenie naczyń, spadek ciśnienia tętniczeg o, tachykardia, zmniejszenie wydzielania śliny i soku żołądkoweg o) • parasympatykolityczne • spazmolityczne • przeciwwymiotne • hipotensyjne • właściwości p-histaminowe i p-serotoninowe Wskazania: · zaburzenia psychiczne: schizofrenia i psychozy innego typu (szczególnie paranoidalne), stany maniakalne, hipomaniakalne Chloropromazyna · stany lękowe, pobudzenie psychor uchowe, gwałtowne lub niebezpieczne zachowania impulsywne (wspomagające, krótkotrwałe leczenie) · schizofrenia dziecięca i autyzm · nudności i wymioty, gdy inne leki są nieskuteczne lub niedostępne · czkawka niepoddająca się innym sposobom leczenia Działania uboczne: • Ginekomastia, Chloropromazyna • Hipoter mia, • Żółtaczka zastoinowa 2. POCHODNE BUTYROFENONU 1.Haloperidol- działanie: - siła działania jest około 50 razy większa niż chloropromazyny - blokuje receptory dopaminowe, zwłaszcza typu D2 - nie blokuje receptorów α-adrenergicznych - silne przeciwpsychotyczne - uspokajające, przeciwlękowe - silne przeciwwymiotne - nieznacznie wpływa na autonomiczny układ nerwowy i krążenie - zwiększa wydzielanie prolaktyny - hamuje owulację - w stanach urojeniowych, maniakalnych, w premedykacji Działania uboczne: takie jak chloropromazyny, poza żółtaczką C H L O R P ROT I K S EN - W ł a ś c i wo ś c i i d z i a ł a n i e : • s ła bs ze pr ze c iw psy chot yc zne n i ż pochod ne f e n o t ia zy n y • p r ze c iwde p res yjn e 3. Pochodne tioksantenu • n ie wie lkie p o za p ir a midowe i n a u k ł . k rą że n i a • u s p o ka ja jąc e • wy ka zu je d u że p owin owa c t wo d o r e c e p t o ró w D 1 i D 2, 5- H T 2, α 1, H 1 i mu skar y n owych • p o p r awia ją n a s t r ó j • S t o s owa n e p r zy : s ch izo f r en ii , p s y ch o z a ch , p o b u d ze n ia ch p s y ch o m o t o r yc zn y ch , n e r wic a ch , ku r a cj a ch od wy kow y ch KLOZAPINA- Właściwości i działanie: 4. POCHODNE DIBENZODIAZEPINY - silnie uspokajająco przy słabym działaniu psychotycznym - uspokajające (na początku stosowania) - atypowy neuroleptyk (blokuje recepetory serotoninowe 5-HT2A, D4, muskarynowe, H1, Alfa1) - hamuje pobudzenie i agresję (po ok. 5 dniach stosowania) - antyautystyczne (po 1-3 tygodniach) - przeciwpsychotyczne - nie wywołuje objawów pozapiramidowych - jest lekiem ostatecznym- skuteczny, gdy inne nie działają! KLOZAPINA Działania uboczne: - ryzyko agranulocytozy- wymagana kontrola morfologii - drgawki - ślinienie - zwiększenie masy ciała • zaburzenia hematopoezy • z powodu działania przeciwcholinergicznego - w atonii pęcherza moczowego i układu pokarmowego • ciężkie zaburzenia czynności wątroby i nerek KLOZAPINA • u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania w trakcie leczenia klozapiną PRZECIWWSKAZANIA konieczne jest regularne kontrolowanie ciśnienia śródgałkowego OLANZAPINA • powinowactwo do receptorów jak klozapina • podlega bardzo wyraźnemu efektowi pierwszego przejścia rzędu 40% • częstym efektem niepożądanym jest sedacja wywołana przez blokadę receptorów H1, • ryzyko ujawnienia się zmian w obrazie krwi jest wyraźnie mniejsze niż w wypadku klozapiny i nie różni się od innych neuroleptyków atypowych 5. SOLE LITU • stabilizatory nastroju • profilaktyka psychoz afektywnych (choroby afektywnej dwubiegunowej), • zaburzeń schizoafektywnych • leczenie faz maniakalnych • na ujawnienie się ich efektu terapeutycznego trzeba czekać ponad 1 tydzień 5. SOLE LITU • mechanizm działania jonów litu znany jest jedynie częściowo • jony litu ingerują w metabolizm fosfatydyloinozytolu. Prowadzą w ten sposób do zablokowania fosfatazy 1polifosforano-inozytolowej i fosfatazy monofosforanoinozytolowej, chroniąc tym samym przed oderwaniem się ostatniej reszty fosforanowej od cząsteczki inozytolu. • Powoduje to niewystarczający dostęp do inozytolu potrzebnego do budowy fosfolipidu będącego składnikiem błony komórkowej - 4,5-difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP2). • Tym samym działanie neuroprzekaźników wykorzystujące metabolizm fosfatydyloinozytolu - może ulec niekompetycyjnemu osłabieniu. • Ponadto jony litu osłabiają indukowane tyreotropiną i adiuretyną powstawanie cAMP oraz wpływają na dobowy rytm aktywności różnych receptorów. 5. SOLE LITU • dobra wchłanialność po podaniu per os • przenikalność litu do wnętrza komórek odpowiada przenikalności jonów sodu, natomiast jony litu wykazują mniejsze powinowactwo do pomp jonowych, dlatego znacznie trudniej podlegają (aktywnemu) przemieszczaniu na zewnątrz komórek, gromadząc się w przestrzeniach wewnątrzkomórkowych. • wydalanie następuje głównie przez nerki • średni okres półtrwania we krwi wynosi 24 godziny 5. SOLE LITU Działania niepożądane • Na początku leczenia mogą ujawnić się działania niepożądane w formie nudności, dolegliwości żołądkowo-jelitowych, osłabienia mięśniowego i drobnofalistego drżenia mięśniowego (tremor),można podać propranolol • Podczas długotrwałej terapii często obserwuje się u pacjentów przyrost masy ciała, a także powstanie wola, które leczy się za pomocą hormonów tarczycy. • W dalszej kolejności mogą ujawnić się zmiany skórne oraz zaburzenia w EKG i EEG. 5. SOLE LITU Przeciwwskazania: • niewydolność nerek, ciężkie choroby serca i układu krążenia, choroba Addisona i zaburzenia gospodarki sodu (przy znacznej hiponatremii). • Nie należy ich także przyjmować w czasie ciąży, gdyż zwiększają ryzyko powstania wad rozwojowych płodu. • Interakcje: diklofenak, ibuprofen, a także inhibitory acetylocholinoesterazy zmniejszają wydalanie litu. • Acetazolamid zwiększa nerkowe wydalanie jonów litu, osłabiając w ten sposób ich działanie. 5. SOLE LITU • Zatrucie litem. • (stężenie litu w osoczu > 1,4 mmol/1) objawia się wymiotami, utrzymującymi się biegunkami, zawrotami głowy, osłabieniem, dyskinezami i grubofalistym drżeniem mięśniowym. • W ciężkich przypadkach może dojść do wystąpienia śpiączki oraz drgawek. • Terapia polega na zastosowaniu wymuszonej diurezy przy jednoczesnej podaży soli kuchennej lub na hemodializie. SULPIRYD ( AT Y P OW Y L E K P R Z E C I W P S YC H O T YC Z N Y ) • wysoce selektywny antagonista receptorów D2 • działanie neuroleptyczne + właściwości przeciwdepresyjne • brak działania uspokajającego, ale wzmaga napęd i poprawia nastrój • Po przyjęciu doustnym sulpiryd jest wchłaniany jedynie częściowo i długo (biodostępność wynosi około 30%) i lek w zasadzie nie ulega procesowi transformacji. • Okres półtrwania we krwi wynosi 6-8 godzin. Jest wydalany w formie niezmienionej - głównie przez nerki. SULPIRYD ( AT Y P OW Y L E K P R Z E C I W P S YC H O T YC Z N Y ) • Przy dawkowaniu 150-300 mg jest stosowany w przypadku chorób psychosomatycznych, zaburzeń napędu i afektu, zaburzeń depresyjnych, a także zawrotów głowy. • W dużych dawkach (600-1200 mg/dzień) sulpiryd zaleca się w przypadkach ostrych i przewlekłych schizofrenii. • Różnorodne działanie ujawniające się przy stosowaniu różnych dawek można wyjaśnić tym, że sulpiryd w małych dawkach blokuje przede wszystkim dopaminergiczne receptory presynaptyczne, zwiększając w ten sposób wyrzut dopaminy, natomiast w większych dawkach hamuje działanie receptorów dopaminergicznych zarówno presynaptycznych, jak i postsynaptycznych. Działania niepożądane: • nadmierne uspokojenie, • zatrzymanie miesiączki i mlekotok, • zaburzenia oddawania moczu i zaburzenia widzenia, • reakcje alergiczne • bezsenność Różnorodne działanie ujawniające się przy stosowaniu• różnych dawek można wyjaśnić tym, dawek że sulpiryd w małych dawkach Przy przyjmowaniu dużych - podobnie jak w blokuje przede wszystkim dopami- nergiczne receptory presynaptyczne, zwiększając w ten sposób wyrzut dopaminy, natomiast w wypadku innych neuroleptyków, choć rzadziej - mogą większych dawkach hamuje działanie receptorów dopaminergicznych zarówno presynaptycznych, jak i postsynaptycznych. występować dyskinezy i zaburzenia pozapiramidowe. Jako działania niepożądane mogą wystąpić: nadmierne uspokojenie, zatrzymanie miesiączki i mleko- tok, zaburzenia oddawania SULPIRYD ( AT Y P OW Y L E K moczu i zaburzenia widzenia, reakcje alergiczne oraz bezsenność. Przy przyjmowaniu dużych dawek - podobnie jak w wypadku PRZ E C I W P S YC choć H O Trzadziej YC Z N-Ymogą ) innych neuroleptyków, występować dyskinezy i zaburzenia pozapiramidowe. • Przeciwwskazane jest podawanie sulpirydu pacjentom z pobudzeniem, padaczką i epizodami maniakalnymi. • Zawierające glin preparaty przeciw nadkwaśności żołądka oraz sukralfat zmniejszają wchłanianie sulpirydu. Właściwości i działanie: RISPERIDON ( AT Y P OW Y L E K P R Z E C I W P S YC H O T YC Z N Y ) • blokowanie receptorów serotoninowych 5-HT2 (!!!) • blokowanie receptorów dopaminowych D2 • blokowanie receptorów adrenergicznych α1 • blokowanie receptorów histaminowych H1 Wskazania: • psychozy ostre i przewlekłe • silne objawy wytwórcze i negatywne Działania niepożądane: • objawy pozapiramidowe (im wyższa dawka, tym większe prawdopodobieństwo) • zwiększenie masy ciała • bezsenność ZYPRAZYDON ( AT Y P OW Y L E K P R Z E C I W P S YC H O T YC Z N Y ) • poza blokowaniem receptorów zyprazydon powoduje zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny ze szczeliny synaptycznej - dzięki czemu ma także działanie przeciwdepresyjne. • działania niepożądane tak jak risperidon • podobnie jak kwetiapina wykazuje słabe działanie sedatywne, nie wpływa również na masę ciała chorego. • wydłuża odcinek QT–ostrożnie stosować z lekami również wydłużającymi ten odcinek ARIPIPRAZOL ( AT Y P OW Y L E K P R Z E C I W P S YC H O T YC Z N Y ) • działa zarówno jako częściowy agonista, jak i antagonista receptora D2 oraz 5-HT1A. • Ponadto jest silnym antagonistą receptorów 5HT2A. • Dodatkowo nie wykazuje działania przeciwcholinergicznego, a jedynie słabe działanie antagonistyczne w obrębie receptorów H1 i ALFA1. ARIPIPRAZOL ( AT Y P OW Y L E K P R Z E C I W P S YC H O T YC Z N Y ) • jest dobrze i szybko wchłaniany (biodostępność rzędu 85%), • wiązanie z białkami osocza osiąga wartości powyżej 99% • okres półtrwania we krwi wynosi 75 godz. KWETIAPINA ( AT Y P OW Y L E K P R Z E C I W P S YC H O T YC Z N Y ) • blokada receptorów dopaminergicznych i serotoninergicznych 5HT2 • największą zdolność wiązania ma w stosunku do receptorów histaminowych H1, receptorów oraz a1-adrenergicznych, 5-HT2, a2-adrenergicznych, dopaminergicznych D2 oraz - w mniejszym stopniu - D1 i 5-HT1A. • w niewielkim stopniu wiąże się też do receptorów benzodiazepinowych i cholinergicznych M1. • wykazuje niewielki wpływ na stężenie prolaktyny oraz na układ pozapiramidowy • pozbawiona praktycznie wszystkich działań niepożądanych, charakterystycznych dla leków p/psychotycznych. • rzadko wywołuje: sedację (wyjątek stanowi początek leczenia – należy wówczas powstrzymać się od prowadzenia pojazdów), zaburzenia seksualne, wzrost masy ciała czy hiperprolaktynemię. • leczenie schizofrenii, zaburzeń afektywnych dwubiegunowych i ciężkich depresji • w trakcie jej stosowanie mogą mieć miejsce zaburzenia przemian cukrowych w organizmie. Neuroleptyki o przedłużonym działaniu - Czas działania od 1-4 tygodni, i.m, p.o. - dekanonian flupentiksolu, dekanonian flufenazyny, dekanonian haloperydolu, dekanonian zuklopentiksolu - Skuteczność terapeutyczna: - Typowe leki są skuteczne u 70% chorych na schizofrenię - Skutecznie łagodzą objawy pozytywne (halucynacje, omamy), ale nie są skuteczne wobec objawów negatywnych (zerwanie kontaktów towarzyskich, spłycenie reakcji emocjonalnych) - W większości przypadków konieczne jest zwiększenia dawki lub dodanie innego leku do wzmocnienia terapii i utrzymania dotychczasowego schematu leczenia w pełnych dawkach terapeutycznych. Skuteczność terapeutyczna: - Neuroleptyki o słabej mocy działania wskazane są przy pobudzeniu psychoruchowym i agitacji lękowej. Średnio mocno działające neuroleptyki stosowane są m.in. w schizofreniach,, ostrych fazach maniakalnych. Związki o działaniu silnym i bardzo silnym zalecane są w ostrych zespołach psychotycznych, np. zaburzeniach paranoidalnych i urojeniowo-omamowych, a ponadto w schizofrenii o przewlekłym przebiegu. W terapii stanów ostrych może być też wskazane zastosowanie neuroleptyku o dużej mocy działania łącznie z preparatem o silnym działaniu uspokajającym. Z powodu małego ryzyka wystąpienia niepożądanych objawów pozapiramidowych oraz lepszego wpływu na objawy ubytkowe przy wprowadzaniu leczenia w pierwszym epizodzie psychozy szczególnie wskazane są neuroleptyki atypowe. W trakcie leczenia nimi należy zwrócić szczególną uwagę na przyrost masy ciała. Leczenie chorób afektywnych DEPRESJA MANIA • Objawy emocjonalne: • Nadmierny entuzjazm, wiara w siebie, niska samoocena, poczucie winy, optymizm, impulsywne działanie pesymizm, niezdecydowanie, brak motywacji, lęk • Objawy biologiczne: spowolnienie myślenia i działania, brak libido, zaburzenia snu i apetytu, • Jednobiegunowa: zmiana nastroju zawsze w tym samym kierunku • Dwubiegunowa: depresja naprzemiennie z manią Teoria monoaminowa - Sugeruje, że depresja związana jest z niedoborami ilościowymi i funkcjonalnymi serotoniny (5-HT), noradrenaliny (NE) i dopaminy (DA) w obszarze korowym i limbicznym. - W związku z tym wszystkie klasy leków przeciwdepresyjnych poprawiają synaptyczną dostępność tych białek. Czynniki neuroendokrynne: -Zaburzone funkcjonowanie osi podwzgórzeprzysadka-nadnercze: wzrost poziomu kortyzolu -Osłabienie odpowiedzi tyreotropiny na uwalniający ją hormon i zwiększenia ilości krążącej tyroksyny Klinicznym objawom niedoczynności tarczycy często towarzyszą objawy depresyjne, które ustępują wraz z uzupełnieniem niedoborów hormonów tarczycy. - U kobiet w okresach niedoboru estrogenu (po porodzie, w okresie pomenopauzalnym), u mężczyzn niedobór testosteronu. Wskazania do stosowania leków przeciwdepresyjnych - Zespoły depresyjne przebiegające z zahamowaniem jak i z pobudzeniem, niepokojem, lękiem, - Zaburzenia lękowe (TLP, SSRI) - Fobie (paroksetyna) Podział leków przeciwdepresyjnych: 1. INHIBITORY WYCHWYTU MONOAMIN: - selektywne inhibitor y wychwytu zwrotneg o serotoniny - SSRIf lukosetyna, paroksetyna, ser tralina, citalopram, escitalopram - TLPD- imipramina, amitr yptylina - Mieszane inhibitor y wychwytu zwrotneg o serotoniny i noradrenaliny- SNRI- wenlafaksyna - Inhibitor y wychwytu zwrotneg o noradrenaliny - bupropion, reboksetyna, atomoksetyna - Ziołowe preparaty z dziurawca Podział leków przeciwdepresyjnych: 2. ANTAGONIŚCI RECEPTORA MONOAMIN: - mir tazapina, trazodon, mianser yna- nieselektywne, hamują receptor y dla amin (Alfa2- adrenoreceptor y i 5-HT2), słabe działanie na zwrotny wychwyt monoamin 3. INHIBITORY MONOAMINOKSYDAZY - nieodwracalne niekompetytywne inhibitor y- fenelzyna, tranylcypromina - odwracalne MAO-A selektywne inhibitor y - moklobemid TLP- Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne • • • • • • • • imipramina, trimipramina, klomipramina, opipramol, amitryptylina, amitryptylinoksyd (tlenek amitryptyliny), nortryptylina, doksepina. TLP- farmakokinetyka: • Bardzo dobrze wchłanialne po podaniu per os • Długi okres półtrwania (można je przyjmować 1x dziennie), uwaga na kumulację leku • Silnie wiążą się z białkami osocza • Duża dystrybucja pozanaczyniowa powoduje, że w przypadku ostrych zatruć dializy są nieskuteczne • Metabolizm wątrobowy: demetylacja i hydroksylacja pierścienia (metabolity zachowują aktywność biologiczną!) • Inaktywacja metabolitów przez sprzęganie z glukuronidami i wydalanie z moczem TLP- mechanizm działania: • • • Blokowanie wychwytu zwrotnego amin przez zakończenia nerwowe na skutek kompetycji o miejsce wiązania na białku transportującym. Głównie hamowany jest wychwyt 5-HT(poprawa stanu emocjonalnego) i NA(złagodzenie objawów biologicznych), słabiej dopaminy Większość TLP wpływa na receptory- w tym muskarynowe cholinergiczne (działania niepożądane!), histaminowe, receptory 5-HT, TLP-działanie: Przez pierwsze dni: uspokojenie, dezorientacja, zaburzenia równowagi, objawy te ustępują po 1-2 tygodni i następuje właściwe działanie przeciwdepresyjne Działania niepożądane: oddziałują na układ autonomiczny: - Suchość w jamie ustnej, zaburzenia widzenia, zaparcia, zatrzymanie moczu, - Podciśnienie ortostatyczne (blokowanie receptorów αadrenergicznych) różnica między ciśnieniem tętniczym pojawiająca się w momencie zmiany pozycji ciała - Sedacja, senność, trudności w koncentracji - Wzrost masy ciała (wpływ na receptory histaminowe) - Silny zespół odstawienia- odbicie cholinergiczne- objawy grypopodobne TLP- interakcje: • • • • Silnie wiążą się z białkami osocza, więc ich działanie może być nasilone przez inne leki, które wypierają je z wiązania z białkami (np. aspiryna) Leki hamujące aktywność mikrosomalną w wątrobie- leki przeciwpsychotyczne, steroidy Silnie wzmagają działanie alkoholu i leków anestetycznych Leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego Bezwzględne przeciwwskazania do stosowania TLPD: - Jaskra z zamkniętym kątem przesączania - Tachyarytmia, migotanie przedsionków - Ostra niewydolność naczyń wieńcowych - Znaczne nadciśnienie tętnicze - Choroba Addisona - Ciężkie uszkodzenie wątroby i nerek - Zespoły depresyjne przebiegające z zaburzeniami świadomości Zatrucia TLPD: OUN+ serce • zaburzenia sercowo-naczyniowe (duże spadki ciśnienia krwi, tachykardia, zaburzenia rytmu serca) • hipertermia, stany majaczeniowe i drgawki • może dojść do zatrzymania akcji serca lub oddechu • obraz zatrucia odpowiada w znacznym stopniu zatruciu atropiną- jako antidotum podaje się dożylnie inhibitor cholinoesterazy - salicylan fizostygminy SSRI- farmakokinetyka: - Fluoksetyna obecnie najczęściej stosowana - Selektywnie hamują wychwyt 5-HT, ale jest mniejsze ryzyko działania przeciwcholinergicznego i działań niepożądanych - Skuteczne w średnio nasilonej depresji - Dobrze wchłaniają się po podaniu p.o. - Pełne działanie terapeutyczne po 2-4 tygodniach - Nie stosuje się TLP łącznie z fluoksetyną, gdyż hamują metabolizm TLP w wątrobie SSRI- zastosowanie: - Depresja Lęk Napady paniki Manie prześladowcze SSRI- działania niepożądane - Nudności, jadłowstręt, zaburzenia żołądkowojelitowe, bezsenność, brak popędu płciowego, przybieranie na wadze, nadmierne pocenie się - SSRI+ IMAO- „zespół serotoninowy”- drżenia, podwyższona ciepłota ciała, zapaść naczyniowokrążeniowa- śmierć-NIE ŁĄCZYMY - Zwiększona agresja? - Ostra toksyczność mniejsza niż w przypadku TLP i IMAO Zespół serotoninowy • Warunkiem koniecznym do rozpoznania zespołu serotoninowego jest stwierdzenie zależności między wystąpieniem charakterystycznych objawów i stosowaniem jednego lub kilku leków o działaniu serotoninergicznym. • Nadmierna aktywność układu serotoninergicznego może zostać wywołana w wyniku: o Zwiększenia podaży prekursora serotoniny – tryptofanu o Zwiększenia uwalniania serotoniny do przestrzeni synaptycznej: – amfetamina, o Zahamowania wychwytu zwrotnego serotoniny: (SSRI), – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, o Inne leki przeciwdepresyjne: wenlafaksyna, trazodon, o Opiaty (np. tramadol); o Nieselektywne IMAO oraz selektywne IMAO-A (moklobemid) i MAO-B (selegilina), o Antybiotyki: – linezolid (nieselektywny inhibitor monoaminooksydazy Zespół serotoninowy Obecność co najmniej 3 objawów spośród: – zmiany stanu psychicznego (zaburzenia świadomości, hipomania), – pobudzenie psychoruchowe, – mioklonie, – wygórowanie odruchów, – zlewne poty, – dreszcze, – drżenie mięśniowe, – biegunka, – zaburzenia koordynacji ruchów, – podwyższona temperatura ciała. Dodatkowe, często występujące objawy zespołu serotoninowego, których obecność nie jest konieczna do postawienia rozpoznania to: szczękościsk, parestezje. Zespół serotoninowy • W przypadku łagodnego nasilenia: występowanie potliwości, wzmożonej perystaltyki jelit, tachykardii, dreszczy, poszerzenia źrenic oraz okresowe drżenie, dystonie, mioklonie i wygórowanie odruchów ścięgnistych, zwłaszcza w kończynach dolnych. Może wystąpić wzmożone napięcie mięśniowe. • Zespół serotoninowy o umiarkowanym nasileniu charakteryzuje się większym nasileniem powyższych objawów oraz podwyższoną ciepłotą ciała (do 40 stopni), pobudzeniem oraz przyśpieszeniem toku myślenia. • W ciężkich postaciach obraz kliniczny podobny jest do majaczenia z towarzyszącym wzrostem ciśnienia tętniczego, wysoką temperaturą ciała (41 stopni) oraz zwiększeniem napięcia mięśni. Zespół serotoninowy • • - Badania laboratoryjne są mało przydatne do postawienia rozpoznania. Jedynie w ciężkiej postaci stwierdza się: kwasicę metaboliczną, zwiększenie aktywności aminotransferaz, podwyższony poziom kreatyniny, hemoglobinurię. Zespół serotoninowy • Postępowanie w zespole serotoninowym należy rozpocząć się od wyeliminowania wszystkich leków o działaniu serotoninergicznym oraz wprowadzenia terapii objawowej. Ocenia się, że odstawienie leków o działaniu serotoninergicznym powoduje u 70% pacjentów ustąpienie objawów w ciągu 24 godzin. SNRI- Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny • wenlafaksyna oraz duloksetyna • podobnie jak leki trójcykliczne, hamują wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny, jednak nie posiadają żadnego istotnego powinowactwa do receptorów adrenergicznych, cholinergicznych czy histaminowych. SNRI Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny • reboksetyna, podawana przede wszystkim pacjentom cierpiącym na depresję z zahamowaniem psychoruchowym • Podana doustnie wchłania się szybko i w ponad 90 % • działaniami niepożądanymi są: bezsenność, zawroty głowy, suchość w ustach, nadmierne pocenie się, tachykardia, problemy z oddawaniem moczu i zaburzenia potencji. • przeciwwskazane jest podawanie reboksetyny jednocześnie z lekami o wąskim zakresie działania terapeutycznego, które metabolizowane są za pomocąmów CYP3A4 lub CYP2D6 (np. z lekami przeciwarytmicznymi, trójcyklicznymi lekami przedwdepresyjnymi), lub z inhibitorami monoaminooksydazy. Dziurawiec • hiperforyna - w stężeniu możliwym do osiągnięcia również w warunkach in vivo - wykazuje efekt nieselektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny, noradrenaliny, dopaminy i GABA, a także - chociaż w mniejszym stopniu - kwasu glutaminowego. • Pacjenci na ogół dobrze tolerują preparaty z wyciągiem z dziurawca. • W wyniku działania niepożądanego może dojść do uczulenia na światło (zwłaszcza u pacjentów o jasnej karnacji); ponadto mogą się ujawnić alergiczne reakcje skórne oraz dolegliwości żołądkowojelitowe. • Klinicznie znaczące interakcje, częściowo mogące zagrażać życiu, polegają na tym, że przy jednoczesnym przyjmowaniu wyciągu z dziurawca z lekami krzepowymi (np. fenprokumonem), innymi lekami przeciwdepresyjnymi (amitryptyliną, nefazodonem, nortryptyliną, paroksetyną, sertraliną), cyklosporyną, digoksyną, indinawirem i innymi inhibitorami proteaz oraz doustnymi środkami antykoncepcyjnymi - dochodzi do osłabienia działania tych preparatów! Efekt ten wynika przede wszystkim z indukcji izoenzymu CYP3A4 oraz glikoproteiny. Antagoniści receptora monoamin mirtazapina, mianseryna • Mianseryna działa przede wszystkim przez hamowanie presynaptycznych receptorów a2-adrenergicznych i wynikające z tego nasilenie wyrzutu noradrenaliny i serotoniny. Ponadto w słabym stopniu hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i działa jako bloker receptorów 5-HT2, 5-HT3 i H1. • Mirtazapina - pirydylowa pochodna mianseryny - odróżnia się od niej jeszcze silniejszym blokowaniem presynaptycznym receptorów a2 i 5-HT3, brakiem hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny i wyraźnie słabszym działaniem antagonistycznym w obrębie receptora H1 • Biodostępność mianseryny mimo szybkiego wchłaniania wynosi jedynie 20-30%, a mirtazapiny 50%. • W związku z ujawniającym się na początku leczenia efektem tłumiącym - czterocykliczne leki przeciwdepresyjne mogą być stosowane w depresjach z lękiem i pobudzeniem. Ich pozostałe właściwości odpowiadają w szerokim zakresie lekom trójcyklicznym, choć ich działanie anty- cholinergiczne jest wyraźnie mniej nasilone. • Podczas podawania mianseryny, lecz nie mirtazapiny, częściej niż przy innych lekach przeciwdepresyjnych opisywano ryzyko wystąpienia agranulocytozy i anemii aplastycznej. Antagoniści receptora monoamin Trazodon • Oprócz hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny (blokowania jej transportu z przestrzeni międzykomórkowej z powrotem do komórki nerwowej) blokuje receptory serotoninowe 5-HT2 • zmniejsza zahamowanie psychoruchowe, korzystnie wpływa na nastrój, działa przeciwlękowo i przywraca fizjologiczny rytm snu. Nie wywiera działania pozapiramidowego Inhibitory monoaminoksydazy - Działanie polega na ograniczeniu aktywności monoaminooksydazy i zwiększeniu zawartości monoamin w neuronach (głównie w cytoplazmie zakończeń neuronów).Istnieją dwie izoformy monoaminooksydazy. - MAO-A obecna jest w neuronach dopaminergicznych, jak i noradrenergicznych. Głównym miejscem ich występowania jest mózg, jelito, łożysko i wątroba, natomiast podstawowym substratem dla enzymu jest noradrenalina, adrenalina i serotonina. - MAO-B znajduje się głównie w neuronach serotoninergicznych i histaminowych rozmieszczonych w mózgu, wątrobie i płytkach krwi. MAO-B działa przede wszystkim na tyraminę, fenylefrynę. - Obie izoformy MAO-A i MAO-B, metabolizują tryptofan i dopaminę - IMAO w związku z tym dzielimy na dwie grupy: ze względu na specyficzność związków w stosunku do MAO-A i MAO-B oraz podział na związki działające odwracalnie i nieodwracalnie. Inhibitory monoaminoksydazy • Inhibitory MAO typu A- moklobemid– odwracalny preferencyjny IMAO typu A, hamuje rozpad dopaminy, serotoniny, i norepinerfryny, przez co zwiększa ich stężenie w szczelinie synaptycznej. Poprawia aktywność psychomotoryczną, nastrój, jakość snu, zmniejsza dystrofię, brak napędu, trudności w koncentracji, wyczerpanie. • Inhibitory typu B hamują wychwyt zwrotny amin katecholowych w zakończeniach nerwowych, zwiększają stężenie dopaminy w OUN: - selegilina – wybiórczy i nieodwracalny IMAO typu B — stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z lewodopą i karbidopą w Chorobie Parkinsona, - rasagilina – silny, wybiórczy i nieodwracalny IMAO B (stosowana w monoterapii lub w terapii skojarzonej z lewodopą w chorobie Parkinsona). • Wskazaniem do ich stosowania są depresje z zahamowaniem i fobie społeczne, a ponadto oporność na leczenie trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi IMAO- działania niepożądane: - Podciśnienie tętnicze w związku z tym, że dopamina może kumulować się w zakończeniach obwodowych nerwów współczulnych i wypierać noradrenalinę z pęcherzyków synaptycznych- zmniejszanie uwalniania NA i aktywności układu współczulnego - Pobudzenie ośrodkowe: drżenie, pobudzenie, bezsenność, drgawki przy przedawkowaniu - Przyrost ciężaru ciała: wraz ze wzrostem apetytu, - Działania atropinopodobne: suchość w jamie ustnej itp. są częste, aczkolwiek mniej nasilone niż przy TLP. - Fenelzyna, iproniazyd mogą działać hepatotoksycznie IMAO- przeciwwskazania: - przy zagrożeniu próbą samobójczą, w ostrych stanach splątaniowych u pacjentów z guzem chromochłonnym tyreotoksykoza nie powinny być podawane z petydyną lub klomipraminą. IMAO- interakcje: - Silne interakcje, w związku z tym ogranicza się ich użycie. Moklobemid w mniejszym stopniu- do degradacji tyraminy wystarczająca jest jeszcze niezablokowana monoaminooksydaza B, a ponadto moklobemid może być wyparty z wiązania z monoaminooksydazą A pod wpływem wysokich stężeń tyraminy - „Reakcje na żółty ser”- jest to wynik hamowania MAO i występuje przy spożywaniu np. tyraminy. Jest ona metabolizowana przez MAO w ścianie jelita i wątrobie. Zahamowanie MAO doprowadza do większej absorpcji tyraminy, więc uwidacznia się jej działanie sympatykomimetyczne- > - Nadciśnienie tętnicze, pulsujące bóle głowy, nawet krwawienia wewnątrzczaszkowe. - Nie powinno się spożywać: dojrzałych serów, zagęszczonych produktów drożdżowych - Stosowane z petydyną – wysoka gorączka, niepokój, pobudzenie, śpiączka, Obecnie SSRI są najczęściej przepisywanymi lekami pierwszego rzutu w leczeniu zarówno MDD, jak i zaburzeń lękowych. Zyskały one dużą popularność ze względu na łatwość w użyciu, tolerancję oraz bezpieczeństwo przy przedawkowaniu. Dla większości pacjentów dawka początkowa SSRI jest taka sama jak dawka terapeutyczna, przez co nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki. Ponadto obecnie większość leków z grupy SSRI jest ogólnie dostępna oraz charakteryzuje się niską ceną . Następna grupą leków pierwszego wyboru najczęściej stosowanych w leczeniu depresji są selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny– SNRI Aktualnie TLP i IMAO są lekami drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu MDD. • W depresji z towarzyszącymi zaburzeniami lękowymi: SSRI, wenlafaksyna, duloksetyna i trazodon • Depresja z bezsennością: trazodon, mirtazapina, mianseryna. • Depresja z tendencjami samobójczymi: dodanie do leków przeciwdepresyjnych benzodiazepin • U chorych na depresję, którzy osiągnęli remisję, zalecana jest kontynuacja leczenia lekiem przeciwdepresyjnym przez co najmniej 6 miesięcy w stałej, wcześniej skutecznej dawce w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu. Omów zagadnienia: 1. Opisz najczęstsze działania niepożądane leków przeciwpsychotycznych oraz sposoby ich zwalczania- Management of common adverse effects of antipsychotic medications - T. Scott Stroup, Neil Gray 2. Opisz teorię zapalną powstawania depresji- Teoria zapalna depresji – najważniejsze fakty Piotr Gałecki, Monika Talarowska, Psychiatr. Pol. 2018 Dziękuję za uwagę