Leks wpływajacy na układ hormonalny PDF

# 16. LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD HORMONALNY ## Hormony uwalniane z podwzgórza - Hormony uwalniane z podwzgórza blokują w sposób autokrynny własne wydzielanie w tzw. ultra krótkiej pętli sprzężenia zwrotnego ujemnego. - Podobną funkcję, hamującą wydzielanie hormonów nadrzędnych, tj. z podwzgórza i pr...

# 16. LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD HORMONALNY ## Hormony uwalniane z podwzgórza - Hormony uwalniane z podwzgórza blokują w sposób autokrynny własne wydzielanie w tzw. ultra krótkiej pętli sprzężenia zwrotnego ujemnego. - Podobną funkcję, hamującą wydzielanie hormonów nadrzędnych, tj. z podwzgórza i przysadki, spełniają hormony pochodzące z narządów obwodowych. - Efekt ten uzyskują poprzez tzw. długą pętlę sprzężenia zwrotnego ujemnego. - W warunkach fizjologicznych taka autoregulacja prowadzi do zmniejszenia stymulacji podwzgórzowej i przysadkowej. - Dochodzi do tego, gdy ilość hormonów obwodowych wzrasta powyżej zapotrzebowania. - Jeżeli stężenie hormonów obwodowych jest zbyt niskie w stosunku do potrzeb organizmu, pętle sprzężenia zwrotnego ujemnego nie są aktywne. - Wówczas produkcja hormonów podwzgórza i przysadki nie jest hamowana - pobudzają one produkcję hormonów obwodowych oraz przywracają homeostazę. - W warunkach patologicznych, np. w przypadku obecności gruczolaka przysadki, komórki mogą utracić wrażliwość na pętle sprzężenia zwrotnego ujemnego. - Dochodzi wówczas do patologicznego zwiększenia stężenia hormonów obwodowych i związanych z tym objawów klinicznych różnych chorób. ## 16.1. Hormony podwzgórza i przysadki ### W podwzgórzu są produkowane i uwalniane do krążenia wrotnego, zaopatrującego część gruczołową przysadki, następujące hormony: - hormon uwalniający hormon wzrostu (growth hormone-releasing hormone, GHRH) - hormon hamujący uwalnianie hormonu wzrostu (growth hormone inhibitory hormone, GHIH), czyli somatostatyna - hormon uwalniający prolaktynę (prolactin-releasing hormone, PRH) - hormon hamujący uwalnianie prolaktyny (prolactin inhibitory hormone, PIH) - hormon uwalniający tyreotropinę (thyrotropin-releasing hormone, TRH) - hormon uwalniający kortykotropinę (corticotropin-releasing hormone, CRH) - hormon uwalniający gonadotropinę (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) ## Ponadto produkowane są także niemające obecnie znaczenia medycznego hormony uwalniające i hamujące uwalnianie z przysadki hormonu stymulującego melanocyty. - Warto dodać, że PIH oraz GnRH powstają pod wpływem proteaz z tego samego, 92-aminokwasowego peptydu prekursorowego. ## Wymienione hormony nie są absolutnie swoiste wobec osi hormonalnej, którą głównie regulują. - np. GHIH hamuje uwalnianie hormonu wzrostu (GH), ale także tyreotropiny (thyroid-stimulating hormone, TSH) i prolaktyny (prolactin, PRL). - Z kolei TRH zwiększa produkcję TSH, ale też PRL. ## Przysadka gruczołowa jest miejscem produkcji: - hormonu wzrostu (GH) - tyreotropiny (TSH) - prolaktyny (PRL) - kortykotropiny (ACTH) - gonadotropin: - hormonu stymulującego rozwój pęcherzyków jajnikowych (follicle-stimulating hormone, FSH) - hormonu luteinizującego (luteinizing hormone, LH) - Ponadto w tej części przysadki wydzielane są hormony stymulujące funkcję melanocytów. ## 16.1.2. Oś podwzgórze-przysadka-hormon wzrostu - GHRH w postaci syntetycznego analogu, czyli SERMORELINY, jest używany w diagnostyce niedoboru GH w celu odróżnienia, czy niedobór ten ma przyczynę w uszkodzeniu przysadki czy podwzgórza. - Zwiększenie produkcji GH po podaniu SERMORELINY oznacza, że przyczyna niedoboru tkwi w podwzgórzu; brak zmian wskazuje na schorzenie przysadki. - SERMORELINA jest stosowana także terapeutycznie w niedoborze GH z przyczyn podwzgórzowych, w kacheksji towarzyszącej zespołowi nabytego niedoboru odporności (AIDS). ### Kolejny analog GHRH, TESAMORELINA, znalazł zastosowanie w zapobieganiu lipodystrofii w czasie podawania leków przeciwretrowirusowych (inhibitorów proteazy) w leczeniu AIDS (zob. podrozdz. 9.3). ### Substancją stymulującą uwalnianie GH, działającą niezależnie od układu GHRH/GHIH, za pośrednictwem własnego receptora (zlokalizowanego m.in. w przysadce), jest GRELINA - peptyd produkowany w przewodzie pokarmowym. # Analogiem GRELINY, który znalazł zastosowanie w diagnostyce niedoboru hormonu wzrostu, jest MACYMORELINA. - Jest wygodna w użyciu, na co ma wpływ doustna droga podania i konieczność zastosowania tylko jednej dawki, a także pozwala na uniknięcie hipoglikemii, która może wystąpić po alternatywnie stosowanym w celu wywołania wyrzutu GH teście ekspozycji na insulinę. ## SOMATOSTATYNA jest 14- aminokwasowym peptydem endogennym, hamującym produkcję GH przez przysadkę, a także wydzielanie hormonów jelitowych i trzustkowych. - Aktywuje pięć podtypów receptorów somatostatynowych (oznaczanych od SSTR1 do SSTR5). - Receptory te są również obecne na komórkach wielu rodzajów guzów litych, dlatego uzasadnione są nadzieje, że ich stymulacja zablokuje wzrost tego typu nowotworów. - Ze względu na krótki okres półtrwania SOMATOSTATYNY (jedynie kilka minut) w leczeniu stosowane są jej analogi: OKTREOTYD, LANREOTYD I PAZYREOTYD. ## Użycie analogów SOMATOSTATYNY w terapii guzów litych wymaga jeszcze wielu badań, lecz najbardziej oczywistym zastosowaniem dla tych substancji są gruczolaki przysadki gruczołowej, nie tylko wydzielające GH (akromegalia), lecz także inne hormony przysadkowe. - W tego typu przypadkach leczeniem z wyboru jest operacja neurochirurgiczna, jednak u części pacjentów (np. w razie niepowodzenia takiego zabiegu, odmowy zgody na jego wykonanie, przeciwwskazań czy wznowy gruczolaków po operacji) możliwa jest farmakoterapia. - Oprócz analogów SOMATOSTATYNY obejmuje ona omówionych dalej agonistów receptorów dopaminowych i antagonistów receptora GH. ## Na komórkach gruczołowych zdrowej przysadki oraz gruczolaków przysadki obecne są receptory somatostatynowe SSTR1, SSTR2, SSTR3 oraz SSTR5. - W przypadku nowotworu złośliwego przysadki dominują receptory SSTR2 i SSTR5. ## OKTREOTYD i LANREOTYD są analogami SOMATOSTATYNY stymulującymi przede wszystkim receptor typu 2. - OKTREOTYD standardowo podaje się co 8 godzin w iniekcjach podskórnych. - Nowsza jego formuła (OKTREOTYD LAR - long-acting release, czyli o sposobie uwalniania powodującym długie działanie preparatu), w której lek jest zamknięty w polimerowych mikrosferach, jest wstrzykiwana domięśniowo raz w miesiącu. - LANREOTYD W początkowej formule długo działającej był podawany raz w tygodniu. - Obecnie w formie tzw. autożelu, czyli wodnego roztworu octanu LANREOTYDU, może być stosowany raz w miesiącu. ## Z PAZYREOTYDEM wiązane są duże nadzieje, gdyż w odróżnieniu od omówionych leków jest on tzw. wieloreceptorowym analogiem SOMATOSTATYNY, tzn. działa na receptory SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR5. - Być może będzie więc skuteczny także w przypadkach akromegalii opornej na dotychczas stosowane leczenie farmakologiczne oraz niektórych guzów litych. ## Analogi SOMATOSTATYNY są efektywne również w leczeniu nieoperacyjnych guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego. - Ze względu na obecność receptorów somatostatynowych na komórkach nowotworowych potrafią zahamować produkcję przez te komórki hormonów, np. wazoaktywnego peptydu jelitowego (vasoactive intestine peptide, VIP) i związane m.in. z nim objawy zespołu rakowiaka. - Analogi SOMATOSTATYNY stosuje się także w razie krwawienia z żylaków przełyku. - Są wówczas równie skuteczne jak wazopresyna czy chirurgiczna skleroterapia ze wskazań nagłych. - Mechanizm działania tych substancji polega w tego typu przypadkach na zahamowaniu produkcji czynników naczyniorozszerzających oraz na obkurczeniu tętnic doprowadzających krew do okolic żylaków. ## Lekiem specjalnie zaprojektowanym do leczenia krwawiących żylaków jest WAPREOTYD. - Podaje się go dożylnie w bolusie, a następnie w powolnym wlewie dożylnym. - W odróżnieniu od stosowanego również w tej sytuacji OKTREOTYDU jest analogiem pobudzającym receptory somatostatynowe SSTR2 i SSTR5, a w mniejszym stopniu także SSTR4. ## Analogi SOMATOSTATYNY są na ogół dobrze tolerowane. - Do działań niepożądanych tych leków należą: - zaburzenia żołądkowo-jelitowe - nasilenie powstawania kamieni żółciowych - zahamowanie wydzielania insuliny z komórek β wysp trzustkowych Langerhansa - Ten ostatni objaw może prowadzić do groźnych zaburzeń stężeń glukozy we krwi, a przy długoterminowym stosowaniu - sprzyjać rozwojowi cukrzycy. ## Kolejną opcją w leczeniu akromegalii są agoniści receptorów dopaminowych. - Spośród pięciu podtypów receptorów dopaminowych w przysadce stwierdzana jest ekspresja podtypu D2. - W terapii akromegalii możliwe jest zastosowanie niewybiórczego agonisty, jakim jest BROMOKRYPTYNA, lub leku stosunkowo wybiórczego względem receptorów D2 - KABERGOLINY. - Mniej skuteczne i przez to rzadziej podawane są inne preparaty zwiększające sygnalizację szlakiem dopaminergicznym, takie jak: LIZURYD, PERGOLID, CHINAGOLID oraz TERGURYD. - KABERGOLINA jest szczególnie skuteczna w przypadku guzów przysadki, które wydzielają PRL lub TSH (oprócz GH albo wyłącznie te hormony). - Działania niepożądane leku są zazwyczaj niewielkie i ograniczone do zaburzeń żołądkowo-jelitowych oraz zawrotów głowy. - Jednak po podaniu wysokich dawek obserwowano także zaburzenia funkcjonowania zastawek sercowych. ## Mechanizm działania agonistów dopaminowych jest w pewnym stopniu paradoksalny. - Opisywano bowiem zarówno stymulujący, jak i hamujący wpływ dopaminy na wytwarzanie GH, w zależności od warunków eksperymentalnych. - Dane wskazują, że agoniści dopaminowi stymulują produkcję GH fizjologicznie, lecz hamują ją w warunkach nadmiernego wydzielania hormonu, np. w akromegalii. ## Korzystny w wypadku podawania agonistów dopaminowych jest fakt, że leki te mogą być przyjmowane wygodniejszą drogą doustną, a w związku z tym są też tańsze. ## Do powstania nowej klasy leków może się przyczynić informacja, że funkcjonalnie receptory somatostatynowe są dimerami, które mogą tworzyć heterodimery z receptorami dopaminowymi. - Zaprojektowano substancje chimeryczne, mające równocześnie własności zarówno agonistów receptorów dopaminowych, jak i somatostatynowych. - Wstępne badania wykazały, że są one skuteczniejsze w hamowaniu produkcji GH niż kombinacja agonisty somatostatynowego oraz dopaminowego, lecz ich wdrożenie do leczenia wymaga przeprowadzenia pełnych prób klinicznych. ## Kolejną opcją farmakologiczną jest użycie PEGWISOMANT, uzyskanego metodami inżynierii genetycznej analogu GH, który współzawodniczy z naturalnym hormonem o miejsce wiązania na jego receptorze. - Ten syntetyczny peptyd jest podawany w codziennych zastrzykach podskórnych. - Został on w procesie produkcyjnym poddany pegylacji, czyli przyłączeniu cząsteczek glikolu polietylenowego. - Wydłuża to okres półtrwania preparatu i zmniejsza szanse wytworzenia przeciwciał przeciw niemu. - PEGWISOMANT cechuje się bardzo wysoką skutecznością, lecz jest lekiem drogim. - Dlatego terapia nim pozostaje raczej zarezerwowana dla pacjentów, u których inne środki są nieskuteczne. ## PEGWISOMANT jest zazwyczaj dobrze tolerowany. - U części chorych występują zaburzenia funkcji wątroby i podrażnienia skórne w miejscu podania leku. ## Niedobór GH spowodowany niewydolnością przysadki lub podwzgórza prowadzi do niskorosłości (karłowatości). - Leczenie w tych przypadkach polega na podawaniu SOMATROPINY - syntetycznego GH uzyskanego metodami inżynierii genetycznej, identycznego z hormonem naturalnym, lub SOMATREMU - wydłużonego o dodatkową, N-końcową metioninę. - SOMATROPINA musi być podawana we wstrzyknięciach codziennych. - Dlatego opracowana została długo działająca formuła proleku LONAPEGSOMATROPIΝΑ którą wystarczy podawać raz w tygodniu, uzyskując lepszą współpracę z pacjentem i wygodę aplikacji. - Obserwowane roczne wzrosty były porównywalne do starszego leku. - Długi czas półtrwania uzyskano dzięki pegylacji leku, czyli połączenia go z motoksy glikolem polietylenowym w celu powiększenia cząsteczki i utrudnienia jej filtracji z moczem. ## Hormon wzrostu jest potrzebny także w życiu dorosłym, po zakończeniu wzrastania. - Przyczynia się do utrzymania odpowiedniej masy mięśniowej i kostnej, rozkładu tkanki tłuszczowej oraz profilu lipidów. - Niedomoga produkcji GH może się rozwinąć także w życiu dorosłym, np. w następstwie ekspansji komórek guza produkującego inny hormon przysadkowy. - Nawet po uzyskaniu poprawy w chorobie podstawowej konieczna może się okazać suplementacja hormonu wzrostu. - Do realizacji tego celu u dorosłych został opracowany SOMAPACITAN. - To długo działający analog ludzkiego hormonu wzrostu, w którym dokonano zmiany tylko jednego aminokwasu w miejscu, gdzie w efekcie przyłączony zostaje łańcuch boczny wraz z albuminą. - Dzięki temu lek może być podawany raz w tygodniu, a wahania dobowe jego stężenia są dużo mniejsze niż w przypadku SOMATROPINY. ## Wydłużenie czasu półtrwania leku można uzyskać na dwa sposoby. - Jeden, jak w przypadku LONAPEGSOMATROPINY, występuje, gdy cząsteczka hormonu wzrostu w chwili oddziaływania z receptorem pozostaje identyczna z hormonem naturalnym, a jedynie na czas podawania do organizmu jest „obudowana" w celu uzyskania długiego czasu półtrwania - glikolem polietylenowym i połączona z nim specjalnym molekularnym łącznikiem („linker"), który w warunkach fizjologicznych ulega rozpięciu, uwalniając niezmieniony GH. - Druga opcja polega na sztucznym, stałym (czyli w chwili wprowadzania do organizmu, ale także w chwili, gdy lek ma pobudzać receptor dla GH) powiększeniu białka GH. - Ten sposób realizuje SOMAPACITAN (zarejestrowany jedynie u pacjentów dorosłych) na stałe połączony z albuminą oraz obecnie rejestrowany SOMATROGON, powiększony przez dodanie metodami inżynierii genetycznej dwóch fragmentów gonadotropiny kosmówkowej (po jednym, zarówno po stronie N-, jak i C-końca GH, hormon rekombinowany). - Trudno wyrokować, która molekuła zwycięży w tym wyścigu o najlepszą, długo działającą wersję GH, jednak badania pokazują, że druga opcja częściej skutkuje substancją o zmienionej skuteczności lub bezpieczeństwie działania. ## Ponadto, aby prawidłowo leczyć niedomogę osi hormonalnej związanej z GH, konieczne jest wykazanie prawidłowej produkcji białek z rodziny insulinopodobnych czynników wzrostowych (insulin-like growth factors, IGF) w odpowiedzi na podanie GHRH lub GH. - Insulinopodobne czynniki wzrostowe, zwane również somatomedynami, są syntetyzowane w wątrobie w odpowiedzi na pobudzenie przez GH swojego receptora na hepatocytach. ## W przypadku gdy dojdzie do mutacji unieczynniającej sygnalizację wewnątrzkomórkową przez receptor dla GH, mówi się o niewrażliwości na GH, zwanej zespołem Larona. - Stężenie endogennego GH jest w tym typie niskorosłości normalne lub zwiększone, lecz ani endogenny, ani egzogennie podany hormon nie wywołuje wzrostu stężenia IGF. ## W tej sytuacji jedynym możliwym postępowaniem w celu zwiększenia ostatecznego wzrostu u chorych osób jest podawanie syntetycznego IGF. - W leczeniu stosowana jest MEKAZERMINA, czyli IGF-1 uzyskane metodami inżynierii genetycznej, o sekwencji identycznej z hormonem naturalnym. - Ponadto wyprodukowana została MEKAZERMINA w stosunku równomolarnym zmieszana z uzyskanym także metodami inżynierii genetycznej IGFBP-3 - białkiem wiążącym 3 (binding protein 3) połączonym z IGF-1. - Takie połączenie IGF-1 z IGFBP-3 w jednym leku okazało się szczególnie korzystne u pacjentów, u których powstały przeciwciała przeciwko GH w trakcie terapii niedoboru tego hormonu preparatami egzogennymi GH, lub u osób, u których podanie samego IGF-1 wywoływało hipoglikemię. ## Niestety, w związku z rozstrzygnięciami patentowymi, połączenie IGF-1 z IGFBP-3 nie może być obecnie sprzedawane jako lek na zwiększenie wzrostu pacjentów z niedoborami GH lub IGF-1. - Połączenie MEKAZERMINY z IGFBP-3 bywa więc stosowane w kacheksji nowotworowej oraz związanej z AIDS, a także eksperymentalnie w stwardnieniu zanikowym bocznym, ale nie w zespole Larona. ## Leczenie niskorosłości towarzyszącej achondroplazji - To choroba charakteryzująca się m.in. niskorosłością, jednak przyczyną jej jest najczęściej mutacja aktywująca w genie receptora typu 3 dla czynnika wzrostu fibroblastów (fibroblast growth factor receptor 3, FGFR3). - Badania molekularne wykazały, że konstytutywnie włączoną w achondroplazji aktywność FGFR3 można wyłączyć, pobudzając receptor typu B dla peptydów natriuretycznych (natriuretic peptide receptor type B, NPR-B). - Naturalnym ligandem receptora NPR-B jest peptyd natriuretyczny C, którego analog wosORYTYD jest stosowany do wyłączenia aktywności FGFR3 u pacjentów z achondroplazją, co pozwala uzyskać dodatkowe 1,5 cm wzrostu rocznie w stosunku do grupy nieleczonej. ## 16.1.3. Oś podwzgórze-przysadka-prolaktyna - Prolaktyna (PRL) jest hormonem stymulującym rozwój gruczołu sutkowego oraz laktację. - Hormony podwzgórzowe, pobudzające i hamujące wydzielanie PRL (PRH oraz PIH), nie są wykorzystywane w terapii. - PRL stanowi wyjątek wśród hormonów przysadkowych, gdyż w podlegającym jej działaniu narządzie obwodowym (gruczole sutkowym) nie stymuluje powstania hormonów obwodowych. - Oznacza to, że w jej przypadku nie funkcjonuje długa pętla sprzężenia zwrotnego ujemnego. - W razie przerwania komunikacji między podwzgórzem a przysadką (np. w następstwie urazu) dochodzi więc do zmniejszenia produkcji wszystkich hormonów przysadkowych (brak stymulacji z podwzgórza w połączeniu ze sprzężeniem zwrotnym ujemnym ze strony hormonów obwodowych) z wyjątkiem PRL, której stężenie się zwiększa.