Leerboek Neurologie H26 - Dementie (PDF)

26. Dementie Auteur : dr. Edo Richard Gepubliceerd in: Leerboek neurologie Uitgeverij: Bohn Stafleu van Loghum Samenvatting Dementie is een klinisch syndroom dat gekenmerkt wordt door cognitieve stoornissen in meerdere domeinen (waaronder geheugen), die hinder geven in het dagelijks functioneren....

26. Dementie Auteur : dr. Edo Richard Gepubliceerd in: Leerboek neurologie Uitgeverij: Bohn Stafleu van Loghum Samenvatting Dementie is een klinisch syndroom dat gekenmerkt wordt door cognitieve stoornissen in meerdere domeinen (waaronder geheugen), die hinder geven in het dagelijks functioneren. De belangrijkste ziekten die leiden tot dementie zijn van neurodegeneratieve aard: de ziekte van Alzheimer, dementie met Lewy-lichaampjes en frontotemporale dementie. Een andere veelvoorkomende oorzaak is vasculaire dementie, veroorzaakt door een opeenstapeling van vasculaire schade aan de hersenen, bestaande uit multipele (lacunaire) infarcten en/of uitgebreide wittestofafwijkingen. Het is van belang om reversibele oorzaken van een dementiesyndroom uit te sluiten, zoals een infectie, intoxicatie, intracraniële tumor en subduraal hematoom. 26.1 Inleiding Dementie is een klinisch syndroom dat door verschillende aandoeningen veroorzaakt kan worden. Het syndroom wordt gekenmerkt door cognitieve stoornissen in meerdere domeinen (zoals geheugen, uitvoerende functies en praxis), al dan niet in combinatie met stoornissen in gedrag of persoonlijkheid, bij een ongestoord niveau van bewustzijn. Pas als deze stoornissen tot beperkingen in het dagelijks leven leiden, wordt van dementie gesproken. De meest voorkomende oorzaak is de ziekte van Alzheimer, gevolgd door vasculaire dementie, dementie met Lewy- lichaampjes en frontotemporale dementie. De prevalentie van dementie neemt vanaf een jaar of 70 sterk toe met de leeftijd. Zeldzame, soms erfelijke aandoeningen die tot dementie leiden, kunnen ook al voor het 65e jaar optreden. De meeste aandoeningen die tot dementie leiden, hebben een geleidelijk begin, voorafgegaan door een periode van lichte cognitieve stoornissen die niet duidelijk interfereren met het dagelijks leven. De aandoeningen die tot dementie kunnen leiden, worden vaak onderverdeeld in neurodegeneratieve aandoeningen (zoals de ziekte van Alzheimer en frontotemporale dementie) en niet-neurodegeneratieve aandoeningen (zoals vasculaire dementie) (zie voor ‘neurodegeneratieve aandoeningen’ de inleiding van H. 23). Hoewel sommige patiënten duidelijk in een van deze twee categorieën vallen, is de oorzaak bij de meesten multifactorieel. Deze patiënten hebben een klinisch beeld dat het meest past bij de ziekte van Alzheimer, maar blijken bij postmortaal onderzoek naast Alzheimer-veranderingen ook cerebrovasculaire schade en Lewy- lichaampjes te hebben. Een ander, klinisch onderscheid dat vaak wordt gemaakt, is dat tussen corticale en subcorticale dementie. Corticale dementie wordt gekenmerkt door stoornissen van het geheugen, de taal, de praxis en visuoconstructie. Subcorticale dementie wordt gekenmerkt door mentale traagheid en apathie, vaak in combinatie met loopstoornissen en soms parkinsonisme (zie voor meer details par. 7.4). Dementiesyndroom  cognitieve stoornissen in meerdere domeinen  vaak gecombineerd met stoornissen in gedrag en persoonlijkheid  de symptomen leiden tot beperkingen in het dagelijks leven  het bewustzijn is normaal (voor het onderscheid met delier) 26.2 Ziekte van Alzheimer De ziekte van Alzheimer (ZvA) is de meest voorkomende vorm van dementie. Het is een neurodegeneratieve ziekte, waarvan het voorkomen sterk toeneemt met de leeftijd. Op 65-jarige leeftijd is ongeveer 1 % van de mensen aangedaan, op 85-jarige leeftijd meer dan 20 %. 26.2.1 Klinische verschijnselen De verschijnselen beginnen heel geleidelijk. Een betrouwbare heteroanamnese is essentieel, gezien het vaak beperkte ziekte-inzicht van de patiënt. De aandoening begint met geheugenstoornissen. Aanvankelijk is vooral het anterograde episodische geheugen gestoord (kan bijvoorbeeld niet meer vertellen wat hij gisteren gedaan heeft, omdat dat niet is opgeslagen). Later ontstaan er ook stoornissen in het retrograde episodische geheugen (kan bijvoorbeeld niet goed meer vertellen wanneer hij met pensioen is gegaan) en het semantische geheugen (verliest het begrip voor wat woorden betekenen). Alle andere hogere cerebrale functies, zoals taal, praxis en ruimtelijk inzicht, kunnen in het beloop van de ziekte aangedaan zijn. Woordvindstoornissen, stoornissen in het taalbegrip en een afgenomen woordproductie ontwikkelen zich tot een steeds duidelijkere afasie. Ook stoornissen in het ruimtelijk inzicht komen veel voor en uiten zich bijvoorbeeld in verdwalen of niet meer de tafel kunnen dekken. Soms kunnen patiënten vertrouwde gezichten niet meer herkennen (prosopagnosie). Apraxie ontstaat veelal later in het beloop, waardoor de patiënt allerlei vertrouwde handelingen niet meer kan verrichten. Bijkomende symptomen zijn onzekerheid, somberheid en apathie. De diagnostische criteria zijn samengevat in tab. 26.1.  Tabel 26.1 Kernsymptomen en verschijnselen van de ziekte van Alzheimer, dementie met Lewy-lichaampjes en frontotemporale dementie ziekte van Alzheimer dementie met Lewy-lichaampjes frontotemporale dementie kernsymptomen – langzaam progressief – langzaam progressief – langzaam progressief – geheugenstoornis – fluctuaties – gedragsstoornissen – minimaal één ander domein – visuele hallucinaties – vroege achteruitgang sociaal gestoord – parkinsonisme functioneren – initieel geen andere afwijkingen bij – vroeg verlies ziekte-inzicht neurologisch onderzoek – emotionele vervlakking ondersteunende – bijkomende afasie, apraxie en – remslaapstoornis – specifieke symptomen agnosie – neurolepticaovergevoeligheid gedragsstoornissen: – stoornis in uitvoeren dagelijkse – herhaaldelijk vallen – hyperoraliteit activiteiten – autonome disfunctie – mentale rigiditeit – stereotiep – utilisatie – taalstoornissen – primitieve reflexen symptomen die niet – acuut begin – acuut begin – acuut begin passen bij de diagnose – focale afwijkingen – focale afwijkingen – vroeg op de voorgrond – insulten of loopstoornis vroeg in staande geheugenstoornis de ziekte Bij het vorderen van de ziekte ontstaan vaak gedragsproblemen. Paranoïde wanen komen vaak voor. Een veelvoorkomende waan is dat bekenden of familie iets van de patiënt gestolen zouden hebben. Door toenemende afasie wordt communicatie steeds moeilijker. Bij 10 tot 20 % van de patiënten komen in het latere beloop myoklonieën en epilepsie voor. In de late stadia van de ziekte ontstaan vaak hypokinetisch-rigide verschijnselen en vind je een positieve grijp- en zuigreflex. Het langzaam progressieve beloop leidt tot ernstige regressie met volledige afhankelijkheid voor de dagelijkse verzorging. In het eindstadium ligt de patiënt bewegingloos, mutistisch en incontinent in bed met de benen reflexmatig opgetrokken. Uiteindelijk overlijdt de patiënt door de complicaties van immobiliteit en bedlegerigheid. Overigens zijn de meeste patiënten al in een eerder stadium overleden aan intercurrente ziekten. De gemiddelde ziekteduur is acht jaar, mede afhankelijk van leeftijd bij het debuut van de ziekte. Naarmate de ziekte op jongere leeftijd begint is de ziekteduur korter. Tijdens het gehele ziektebeloop kunnen acute verslechteringen optreden door een delier bij infecties, intoxicaties (medicijnen) en ziekenhuisopnamen. 26.2.2 Aanvullend onderzoek De ziekte van Alzheimer is een klinische diagnose. De diagnose kan betrouwbaar gesteld worden op basis van anamnese, heteroanamnese, kort cognitief onderzoek in de spreekkamer en neurologisch onderzoek, waarbij focale afwijkingen niet bij de ziekte van Alzheimer passen. Voor het kort cognitief onderzoek kan bijvoorbeeld de MMSE gebruikt worden (zie fig. 18.8). Een kloktekening kost weinig tijd, is vaak in een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer al gestoord en heeft een hoge specificiteit voor het bestaan van cognitieve stoornissen, maar niet voor het type dementie (fig. 26.1). Figuur 26.1 Gestoorde kloktekening bij verschillende patiënten met de ziekte van Alzheimer. De vraag was om de wijzerplaat van een klok te tekenen, de cijfers erin te zetten en de wijzers op vijf voor twee te zetten. Links uitgevoerd door een patiënt in een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer. De cijfers gaan nog goed, maar het lukt niet om de wijzers op de gevraagde tijd te plaatsen. Rechts uitgevoerd door een patiënt in een wat verder gevorderd stadium van de ZvA. Het lukt niet meer om de cijfers op de juiste plaats op de wijzerplaat te zetten. Ook bij patiënten met dementie met Lewy-lichaampjes is dit in een vroeg stadium gestoord Bij alle patiënten is er een indicatie voor beperkt laboratoriumonderzoek (zie hierna). In het beginstadium van de ziekte is het vaak moeilijk om de ernst van de cognitieve stoornissen goed te beoordelen. Bij twijfel over de aard en ernst ervan kan een neuropsychologisch onderzoek worden verricht, waarbij stoornissen in het geheugen en minimaal één andere hogere cerebrale functie aanwezig moeten zijn voordat de diagnose gesteld kan worden. Een CT of MRI van de hersenen is niet noodzakelijk bij een duidelijk klinisch beeld. Omdat de differentiële diagnose bij patiënten onder de 65 jaar anders is, wordt geadviseerd om bij hen altijd beeldvorming te verrichten. Het belangrijkste doel van een CT of MRI is om andere aandoeningen met therapeutische consequenties uit te sluiten (par. 26.7). Daarnaast kunnen met name op MRI afwijkingen worden gevonden die de diagnose ondersteunen, zoals uitgesproken atrofie van de cortex en de hippocampus (fig. 26.2a en b). Het onderscheidend vermogen van MRI is, met name bij patiënten boven de 75 jaar, echter beperkt. Mensen zonder cognitieve stoornissen kunnen forse cerebrale atrofie hebben, en andersom kunnen mensen met de ziekte van Alzheimer betrekkelijk weinig atrofie hebben. Voor EEG, nucleaire scans en liquoronderzoek is geen plaats bij de routinediagnostiek. Figuur 26.2 a en b T1-gewogen MRI-opname van een patiënt met de ziekte van Alzheimer met gegeneraliseerde corticale atrofie en hippocampusatrofie (witte pijltjes). c en d T1- gewogen MRI-opname van een patiënt met frontotemporale dementie met uitgesproken frontale en temporale atrofie, rechts meer dan links Aanvullend onderzoek bij een dementiesyndroom Het aanvullend onderzoek bij dementie hangt sterk af van de differentiële diagnose en zekerheid van de klinische diagnose. Over het algemeen wordt meer aanvullend onderzoek gedaan bij patiënten onder de 65 jaar, omdat de differentiële diagnose bij deze patiënten anders is. Bij patiënten op hogere leeftijd is het onderscheid tussen normale en abnormale bevindingen vaak moeilijker, zeker bij beeldvorming. Dit onderzoek dient dan ook vaak meer ter uitsluiting van een behandelbare oorzaak dan ter bevestiging van de diagnose.   Bloedonderzoek. Bij alle patiënten met cognitieve klachten wordt Hb, Ht, MCV, BSE, glucose, TSH en creatinine bepaald om behandelbare oorzaken uit te sluiten. Alleen bij patiënten uit een risicogroep is er een indicatie voor syfilisserologie.  Neuropsychologisch onderzoek (zie par. 18.3.10). Neuropsychologisch onderzoek kan ondersteuning bieden bij het vaststellen van cognitieve stoornissen en kan soms door het vinden van een bepaald profiel van stoornissen een bijdrage leveren aan het versmallen van de differentiële diagnose.  MRI of CT. De belangrijkste reden om structurele beeldvorming van de hersenen te doen is het uitsluiten van behandelbare oorzaken, zoals een tumor of een hydrocefalus. Met MRI kan ook de ernst van de corticale atrofie en van eventuele vasculaire afwijkingen worden beoordeeld. De klinisch-radiologische correlatie is echter beperkt: er zijn cognitief goed functionerende mensen met forse atrofie of wittestofafwijkingen, en er zijn mensen met de ziekte van Alzheimer of dementie met Lewy-lichaampjes en een betrekkelijk normale MRI.  Nucleair onderzoek. Met SPECT en PET kunnen gebieden met focaal hypometabolisme worden gezien, bijvoorbeeld frontotemporaal hypometabolisme bij FTD. De diagnostische waarde van deze onderzoeken om de differentiële diagnose te versmallen, is onzeker.  Liquor. Bij klinische verdenking op een infectie, een paraneoplastisch syndroom of steroïdresponsieve encefalopathie met auto-immuunthyreoïditis (SREAT) worden in eerste instantie cellen, eiwit en glucose bepaald. Afhankelijk van de differentiële diagnose kunnen specifieke bepalingen worden gedaan, zoals het 14-3-3-eiwit bij verdenking op de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD). Bepaling van de eiwitten amyloïd en tau in de liquor is ook mogelijk. Hiervoor is echter geen plaats in de routinediagnostiek, omdat onvoldoende bekend is wat de diagnostische waarde hiervan is.  EEG. Hoewel er in het beloop van de verschillende neurodegeneratieve vormen van dementie verandering kan optreden in het EEG, is de diagnostische waarde om onderscheid te maken tussen de verschillende vormen van dementie gering. Bij klinische verdenking op CJD, metabole encefalopathie en epilepsie kan het EEG wel behulpzaam zijn. 26.2.3 Pathogenese en etiologie De ziekte van Alzheimer wordt neuropathologisch gekenmerkt door corticale atrofie en het optreden van extracellulaire deposities van het eiwit amyloïd-β (‘plaques’) en intracellulaire ophopingen van kluwen afwijkend tau-eiwit (‘tangles’; fig. 26.3). Alleen met deze afwijkingen bij postmortaal onderzoek kan een zekere diagnose worden gesteld. De afwijkingen hebben een typische distributie, waarbij in de vroegste stadia alleen afwijkingen in de mediotemporale kwab worden gezien, die zich langzaamaan uitbreiden over de gehele cortex (fig. 26.4). De laatste jaren is echter steeds duidelijker geworden dat de meeste mensen met de ziekte van Alzheimer op hogere leeftijd naast de plaques en tangles ook veel andere neuropathologische veranderingen hebben, waaronder prominente cerebrovasculaire afwijkingen en corticale Lewy-lichaampjes. Figuur 26.3 Originele tekeningen van Aloys Alzheimer van neurofibrillaire tangles, bestaande uit intracellulaire deposities van het abnormale tau-eiwit Figuur 26.4 Distributie van pathologische afwijkingen bij de ziekte van Alzheimer (gestippeld) en bij frontotemporale dementie (grijs) Er zijn enkele zeldzame familiaire vormen, waarbij de ziekte op relatief jonge leeftijd begint en het amyloïd-β een sleutelrol lijkt te spelen. Een voorbeeld daarvan zijn mutaties in het amyloïd- precursor-proteïne-gen (APP, chromosoom 21) en enkele andere genen, die rechtstreeks leiden tot een afwijkende verwerking van APP en uiteindelijk het neerslaan van amyloïd-β. 26.2.4 Behandeling van de ziekte van Alzheimer en andere dementiesyndromen Voor enkele zeldzame vormen van dementie is een specifieke behandeling van de onderliggende ziekte mogelijk (par. 26.7). De overgrote meerderheid van de patiënten lijdt echter aan een neurodegeneratieve ziekte waarvoor geen behandeling is die het ziekteproces beïnvloedt. Medicamenteuze behandeling Voor de symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige ziekte van Alzheimer zijn verschillende middelen beschikbaar. Acetylcholinesteraseremmers (waaronder rivastigmine en galantamine; vaak cholinesteraseremmers genoemd) hebben een beperkt symptomatisch effect. Patiënten die met deze middelen worden behandeld, hebben als groep iets betere gemiddelde scores op neuropsychologische tests dan patiënten die een placebo hebben gekregen. De effecten zijn gering en de klinische relevantie hiervan is beperkt. Bijwerkingen komen relatief vaak voor, en bestaan meestal uit gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid en diarree, vaak van voorbijgaande aard. Sommige patiënten met dementie met Lewy-lichaampjes en met parkinsondementie kunnen wel aanzienlijk verbeteren. Met name stoornissen in de aandacht, apathie en hallucinaties kunnen goed reageren op behandeling met een acetylcholinesteraseremmer. De NMDA-receptorantagonist memantine wordt ook gebruikt bij patiënten met een matig ernstige ziekte van Alzheimer, met eenzelfde geringe effectiviteit als die van de acetylcholinesteraseremmers. Bij gedragsproblemen of bij hallucinaties, ongeacht de onderliggende neurodegeneratieve ziekte, kunnen antipsychotica worden voorgeschreven. Bij patiënten met dementie met Lewy-lichaampjes moet een atypisch antipsychoticum (zoals clozapine) in een zeer lage dosering gebruikt worden, omdat 30 tot 50 % van deze patiënten door klassieke antipsychotica (zoals haloperidol) sterk kan verslechteren, met toename van parkinsonisme, een ernstig delier en bewustzijnsdaling. Niet-medicamenteuze behandeling Niet-medicamenteuze behandelingen zijn effectief als ze in combinatie worden toegepast. Hierbij kan worden gedacht aan het zorgen voor goede regelmaat en dagstructuur en een speciale benaderingswijze van de patiënt. Daarnaast verdient de mantelzorger aandacht. Het geven van uitleg over de ziekte (psycho-educatie), lotgenotencontact en speciale dagopvang voor de patiënt kunnen de belasting voor de mantelzorger verminderen. Het actief betrekken van de mantelzorger bij besluiten omtrent de zorg voor de patiënt kan voor uitstel van opname in een verpleeghuis zorgen. Sommige paramedische behandelingen, zoals ergotherapie, kunnen positieve invloed hebben op het functioneren van de patiënt en de belasting voor de mantelzorger. Preventie Patiënten en familieleden willen vaak weten wat ze kunnen doen om cognitieve achteruitgang en dementie te voorkomen. Er zijn op dit moment geen bewezen interventies die dementie voorkomen. Wel blijkt uit observationeel onderzoek dat cardiovasculaire risicofactoren en een beperkt actief sociaal leven de kans op dementie vergroten. Tot op heden is in gerandomiseerd onderzoek, onder andere van Nederlandse bodem, nog niet aangetoond dat interventies gericht op deze factoren daadwerkelijk cognitieve achteruitgang en dementie kunnen voorkomen. 26.3 Vasculaire dementie Vasculaire hersenschade is de belangrijkste niet-neurodegeneratieve oorzaak van een dementiesyndroom. 26.3.1 Indeling De term vasculaire dementie is een overkoepelende term voor cognitieve stoornissen die ten gevolge van cerebrovasculaire schade ontstaan. De laatste jaren is de terminologie onderwerp van debat geweest. De lichtste vorm is ‘vasculaire cognitieve beperkingen’. Deze categorie verwijst naar patiënten met lichte cognitieve stoornissen, waarvan wordt aangenomen dat ze het gevolg zijn van vaak uitgebreide wittestofschade of multipele kleine of grotere herseninfarcten. De symptomen leiden niet tot hinder in het dagelijks leven. Bij patiënten die na het optreden van meerdere herseninfarcten of bloedingen langzaamaan steeds meer cognitieve stoornissen krijgen die tot hinder in het dagelijks leven leiden, wordt gesproken van vasculaire dementie. Er zijn ook patiënten die na één beroerte dusdanig uitgebreide cognitieve stoornissen hebben dat er direct sprake is van dementie. Dit hangt samen met de locatie van de beroerte – bijvoorbeeld in de thalamus of het gehele a. cerebri posterior stroomgebied (de mediale temporaalkwab valt hieronder) – van de dominante hemisfeer. 26.3.2 Klinische verschijnselen In tegenstelling tot de ziekte van Alzheimer kunnen de symptomen bij vasculaire dementie acuut en stapsgewijs ontstaan. De symptomen zijn dan in de tijd gerelateerd aan het optreden van een beroerte. In de praktijk is deze stapsgewijze achteruitgang vaak echter niet zo duidelijk en lijkt het beeld eerder langzaam progressief, met soms een min of meer acute verslechtering. Over het algemeen staan geheugenstoornissen minder op de voorgrond. De aandoening wordt gekenmerkt door subcorticale verschijnselen, zoals traagheid, uitvoerende functiestoornissen en apathie. Afhankelijk van de locatie van de doorgemaakte beroertes kunnen natuurlijk ook corticale stoornissen optreden. Bij neurologisch onderzoek worden meestal focale afwijkingen gevonden passend bij doorgemaakte beroertes. Daarnaast kan er sprake zijn van een hypokinetisch-rigide syndroom, ook wel vasculair parkinsonisme genoemd (zie par. 23.3.4). 26.3.3 Aanvullend onderzoek Naast het neurologisch onderzoek, inclusief beknopt cognitief onderzoek, is beeldvormend onderzoek vereist om de diagnose vasculaire dementie te kunnen stellen. MRI heeft de voorkeur vanwege de hogere resolutie, met name voor het beoordelen van wittestofafwijkingen (fig. 26.5). Bij twijfel over de aard en ernst van de cognitieve stoornissen kan een neuropsychologisch onderzoek zinvol zijn. Er is geen plaats voor EEG, nucleair onderzoek of liquoronderzoek bij de diagnostiek. Figuur 26.5 FLAIR-MRI met uitgebreide wittestofafwijkingen, die sterk geassocieerd zijn met chronische hypertensie 26.3.4 Pathogenese Hypertensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie en roken verhogen de kans op het krijgen van een beroerte, en dus ook op het ontwikkelen van vasculaire dementie. Een jaar na een beroerte kan bij 10 tot 20 % van de mensen de diagnose dementie worden gesteld. Bij deze patiënten wordt de dementie rechtstreeks toegeschreven aan de beroerte. Bij een deel van patiënten met vasculaire cognitieve stoornissen is er niet zo’n duidelijke relatie met een doorgemaakte beroerte. Bij deze patiënten zijn de stoornissen geleidelijker ontstaan en is er vaak sprake van multipele lacunaire infarcten of uitgebreide wittestofafwijkingen. Hierbij zijn niet zozeer trombo-embolische beroertes de oorzaak, maar is er sprake van zogenoemde ‘small vessel disease’ (zie par. 20.1.4). Deze microvasculaire schade is sterk geassocieerd met lang bestaande hypertensie. 26.3.5 Behandeling Er is geen directe behandeling voor vasculaire dementie. Het optimaliseren van de behandeling van risicofactoren voor een beroerte lijkt aangewezen, hoewel er weinig wetenschappelijk bewijs bestaat dat dit ook effect heeft op de cognitieve achteruitgang. Er zijn enige aanwijzingen dat acetylcholinesteraseremmers ook bij vasculaire dementie een gering symptomatisch effect hebben. De niet-medicamenteuze en meer ondersteunende behandelingen zijn hetzelfde als bij de ziekte van Alzheimer. Er is geen bewijs dat het starten van een trombocytenaggregatieremmer progressie van de dementie afremt of voorkomt. Vasculaire dementie klinische kenmerken  subcorticaal dementiesyndroom (traagheid en apathie)  stapsgewijze of langzaam progressieve achteruitgang  bij onderzoek focale verschijnselen en/of hypokinetisch-rigide syndroom aanvullend onderzoek  MRI: een of meer infarcten, vaak met wittestofafwijkingen 26.4 Dementie met Lewy-lichaampjes Een minder vaak voorkomende oorzaak van corticale dementie is dementie met Lewy- lichaampjes (DLB is de gebruikelijke Engelstalige afkorting), ook wel ‘Lewy-body-dementie’ genoemd. Deze ziekte vertoont veel overeenkomsten met de ziekte van Parkinson, zowel klinisch als neuropathologisch. 26.4.1 Klinische verschijnselen Net als bij de ziekte van Alzheimer beginnen de symptomen geleidelijk. Stoornissen in uitvoerende functies en stoornissen in het ruimtelijk inzicht staan op de voorgrond. Kenmerkend zijn de fluctuaties in de cognitieve stoornissen die binnen een dag, maar ook per dag of dagen kunnen optreden. Familieleden spreken vaak van ‘heel goede dagen, afgewisseld met dagen dat hij in de war is’. Vroeg in het ziektebeloop treden met name visuele hallucinaties en delirante episoden op. Onrustig slapen ten gevolge van een REM-slaapstoornis komt veel voor (zie par. 33. 6). Parkinsonisme is een kernsymptoom van de ziekte. De diagnostische criteria staan in tab. 26.1. Per definitie treden de cognitieve stoornissen binnen één jaar na start van het hypokinetisch-rigide syndroom op, of de cognitieve klachten zijn het debuutsymptoom. Andersom komen bij de ziekte van Parkinson ook vaak cognitieve stoornissen voor in het beloop van de ziekte. Deze symptomen lijken erg op de symptomen bij dementie met Lewy-lichaampjes. Waarschijnlijk zijn de twee aandoeningen onderdeel van één ziektespectrum. 26.4.2 Aanvullend onderzoek Dementie met Lewy-lichaampjes is een klinische diagnose. Er is geen aanvullend onderzoek waarmee de diagnose bevestigd kan worden, maar er kunnen wel ondersteunende bevindingen zijn. Bij neuropsychologisch onderzoek worden vaak vroeg in het beloop stoornissen in het ruimtelijk inzicht en stoornissen in de uitvoerende functies gevonden. Dit kan helpen bij het onderscheid met de ziekte van Alzheimer, wat op klinische gronden in een vroeg stadium van de ziekte soms moeilijk is. Met behulp van ‘single photon emission computed tomography’ (SPECT) kan de integriteit van het dopaminerge systeem worden vastgesteld. Hiertoe wordt een radioactief gelabelde stof geïnjecteerd die aan de ‘dopaminetransporter’ bindt. De binding aan deze transporter is sterk afgenomen bij patiënten met dementie met Lewy-lichaampjes. Dit onderzoek wordt niet als routine gedaan, maar bij twijfel over de diagnose kan het soms behulpzaam zijn. Er is geen plaats voor routinematig EEG- of liquoronderzoek bij deze patiënten. 26.4.3 Pathogenese Bij postmortaal pathologisch onderzoek vindt men eosinofiele neuronale insluitlichaampjes die het eiwit α-synucleïne bevatten (Lewy-lichaampjes). Deze insluitlichaampjes worden zowel in de substantia nigra (zoals bij de ziekte van Parkinson) als diffuus in de cerebrale cortex gevonden. Het bijbehorende klinische beeld hangt sterk af van de distributie van de Lewy-lichaampjes: bij een corticaal begin staan de cognitieve stoornissen op de voorgrond en ontstaat het klinische beeld van dementie met Lewy-lichaampjes, en bij een begin in de hersenstam met latere spreiding naar de cortex ontstaat het klinische beeld van de ziekte van Parkinson. De afwijkingen zijn, zeker bij debuut op hogere leeftijd, vaak gecombineerd met neurofibrillaire degeneratie en seniele plaques zoals die bij de ziekte van Alzheimer worden gezien. 26.4.4 Behandeling De behandeling is vaak lastig, omdat de cognitieve stoornissen en het hypokinetisch-rigide syndroom een verschillende aanpak kennen. Voor de cognitieve stoornissen, en met name de hallucinaties en de delirante episoden, kan een acetylcholinesteraseremmer effectief zijn. In tegenstelling tot bij de ziekte van Parkinson reageert het hypokinetisch-rigide syndroom matig op behandeling met levodopa en kunnen sommige symptomen, zoals de hallucinaties, beduidend toenemen. Het betreft bij deze patiënten vaak een wankel evenwicht tussen effectiviteit en bijwerkingen. ‘Klassieke’ antipsychotica als haloperidol kunnen leiden tot ernstige extrapiramidale verschijnselen en een ernstig delier (‘neuropleptica-overgevoeligheid’). Na staken ervan treedt langzaam en meestal slechts gedeeltelijk herstel op. Het is dus van groot belang deze middelen te vermijden en zo nodig een zogeheten atypisch antipsychoticum in een lage dosering voor te schrijven, zoals clozapine.  variant belangrijkste symptomen gedragsvariant – gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen (apathie of juist ontremd) – emotionele labiliteit – utilisatiegedrag – dwangmatigheid – weinig ziekte-inzicht primair progressieve afasie – niet-vloeiende afasie – begrip blijft lang intact – goed ziekte-inzicht semantische dementie – vloeiend, grammaticaal correct taalgebruik – taalgebruik inhoudelijk leeg – betekenis van woorden verdwijnt, met name conceptuele categorieën (bijv. dieren) – in het begin goed ziekte-inzicht Tabel 26.2 Varianten van frontotemporale dementie 26.5 Frontotemporale dementie Frontotemporale dementie (FTD) is een relatief zeldzame vorm van dementie, die meestal debuteert op wat jongere leeftijd, met een piek tussen de 50 en 70 jaar. Er worden drie subtypen onderscheiden: de gedragsvariant, primair progressieve afasie en semantische dementie (tab. 26.2). De gedragsvariant komt het meest voor. Tabel 26.2 Varianten van frontotemporale dementie 26.5.1 Klinische verschijnselen De gedragsvariant kenmerkt zich door vroege en prominente gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen. Er is weinig tot geen ziekte-inzicht en in een vroeg stadium is er vaak al sprake van zelfverwaarlozing. Er wordt vaak een onderscheid gemaakt tussen patiënten die vooral ontremd zijn en sociaal ongepast gedrag vertonen, en patiënten die meer teruggetrokken apathisch gedrag vertonen. In het beloop ontstaat vaak antisociaal gedrag en emotionele labiliteit, waarbij het affect op onvoorspelbare momenten kan veranderen van opgewekt naar agressief. Er is vaak sprake van utilisatiegedrag. Tafelmanieren verslechteren en patiënten krijgen vaak een voorkeur voor één type voedsel dat ze ongeremd eten. Dwangmatigheid en het herhalen van anderen (echolalie) komen veel voor. Incontinentie en loopstoornissen komen relatief veel voor, met onvermogen te staan en te lopen (astasie en abasie). Uiteindelijk ontstaat er ernstige apathie met soms zelfs totaal ontbreken van spontane spraak en beweging (abulie). Het beloop is relatief snel progressief, waarbij een aanzienlijk deel van de patiënten binnen vijf jaar overlijdt. Een klein deel van de patiënten heeft naast dementie ook amyotrofische lateraalsclerose (zie par. 30.2.2). De prognose van deze groep is nog slechter. De andere twee varianten, primair progressieve afasie en semantische dementie, worden gekenmerkt door taalstoornissen. Bij primair progressieve afasie is er sprake van een niet- vloeiende afasie met een in eerste instantie intact begrip. Patiënten zijn zich goed bewust van de taalstoornis en ervaren die als uiterst frustrerend, juist doordat het ziekte-inzicht goed is. Ze doen erg hun best, maar moeten continu naar woorden zoeken. In een later stadium kunnen er ook begripsstoornissen en gedragsproblemen optreden. Semantische dementie wordt vaak pas laat herkend. Subtiele woordvindstoornissen zijn vaak het eerste symptoom. Het taalgebruik is vloeiend, grammaticaal correct, maar inhoudelijk leeg. Er is sprake van circumlocutie (om het woord heen praten). Het begrijpen van de betekenis van woorden verdwijnt, met name voor bepaalde conceptuele categorieën, zoals dieren. De patiënt is zich, zeker in het begin, goed bewust van zijn stoornis. Het ziektebeloop bij primair progressieve afasie en semantische dementie is trager dan bij de gedragsvariant. 26.5.2 Aanvullend onderzoek Met neuropsychologisch onderzoek kunnen duidelijke frontale functiestoornissen worden aangetoond, waarbij andere corticale functies, zoals het geheugen, relatief intact zijn. CT of MRI kan uitgesproken frontotemporale atrofie laten zien (zie fig. 26.2c en d). Met behulp van SPECT of PET kan soms frontotemporaal hypometabolisme worden gezien, maar er is geen indicatie voor routinematige toepassing hiervan. Zoals bij de meeste dementiesyndromen is de heteroanamnese het belangrijkste instrument. Bij een aanzienlijk percentage (ongeveer 40 %) is de aandoening familiair. DNA-onderzoek kan worden gedaan als hiertoe bij patiënt en familie de wens bestaat. 26.5.3 Pathogenese FTD is neuropathologisch heterogeen. Er zijn twee hoofdvormen, gekarakteriseerd door respectievelijk abnormale deposities van het eiwit tau en inclusielichaampjes die het eiwit ubiquitine bevatten. Er zijn diverse genetische mutaties bekend die FTD veroorzaken. Ongeveer de helft van de erfelijk bepaalde gevallen wordt veroorzaakt door een mutatie in het microtubulusgeassocieerde-proteïne-tau (MAPT)-gen en het progranuline-gen. Van slechts 5 % van de overige 50 % is een mutatie bekend in een van de andere bekende genen. Van de resterende familiaire gevallen is het veroorzakende gendefect nog niet bekend. Een mutatie in het C9ORF-gen kan leiden tot de combinatie FTD-ALS. 26.5.4 Behandeling Er is geen medicamenteuze behandeling voor frontotemporale dementie. Gedragsproblemen zijn meestal moeilijk te behandelen. Niet-medicamenteuze behandelingen hebben de voorkeur (par. 26.2.4). Symptomatische behandeling met antipsychotica en benzodiazepinen is soms noodzakelijk. 26.6 Ziekte van Creutzfeldt-Jakob De ziekte van Creutzfeldt-Jakob is een uiterst zeldzame aandoening (0,1 per 100.000 per jaar), die tot snel progressieve dementie leidt. Naast de sporadische vorm is er de variant-CJD (vCJD), ook wel bekend als ‘gekkekoeienziekte’ of BSE (boviene spongiforme encefalopathie). Daarnaast is er nog een iatrogene vorm die kan ontstaan na een neurochirurgische ingreep met besmet instrumentarium, transplantatie van besmette dura mater of cornea, of toediening van uit menselijke hypofyse verkregen groeihormoon. Er zijn enkele erfelijke prionziekten, waaronder familiaire CJD. Hoewel CJD uitermate zeldzaam is, bespreken we de ziekte hier toch vanwege het bijzondere ziektemechanisme. 26.6.1 Klinische verschijnselen Het klinische beeld van de sporadische vorm wordt gekenmerkt door een snel progressieve corticale dementie die vaak een focaal begin lijkt te hebben (bijvoorbeeld met visuele stoornissen of afasie). Vroeg in het beloop ontstaan myoklonieën. Er ontstaan al snel ook motorische stoornissen (piramidebaansyndroom, cerebellair syndroom, soms hypokinetisch-rigide syndroom). Bij 10 % van de patiënten begint de ziekte met ataxie. Uiteindelijk resteert vrijwel altijd akinetisch mutisme. De meeste patiënten zijn binnen zes maanden overleden. Ongeveer 10 % heeft een trager beloop tot twee jaar en uitzonderingen tot twaalf jaar zijn beschreven. De ziekte begint meestal tussen de 45 en 75 jaar, met een piek in de zevende decade. Variant-CJD (‘gekkekoeienziekte’) is voor het eerst beschreven in 1996 en is geassocieerd met het eten van besmet vlees. De klinische presentatie van deze patiënten is anders. De debuutleeftijd ligt aanzienlijk lager met een gemiddelde van rond de 30, maar ook bij tieners en mensen boven de 70 is de ziekte beschreven. De ziekte debuteert meestal met psychiatrische symptomen, waaronder depressie, angst, sociale terugtrekking, emotionele labiliteit, wanen en hallucinaties. Pas na maanden ontstaan neurologische symptomen, waaronder ataxie, myoklonieën, chorea, cognitieve stoornissen en uiteindelijk akinetisch mutisme. Het beloop is minder snel progressief dan bij CJD, met een mediane overleving van veertien maanden. In Nederland is vCJD slechts bij enkele patiënten beschreven. De iatrogene variant ontstaat na inoculatie met besmet weefsel via een neurochirurgische ingreep of corneatransplantatie. De incubatietijd bedraagt enkele jaren tot wel vijftien jaar. Het klinische beeld is vergelijkbaar met de sporadische vorm. 26.6.2 Aanvullend onderzoek Op een MRI kan een afwijkend signaal gezien worden in met name de basale kernen, de thalamus en de cortex (fig. 26.6). In het beginstadium van de ziekte kunnen de afwijkingen heel subtiel of nog niet zichtbaar zijn, maar naarmate de ziekte vordert nemen ook de MRI-afwijkingen toe. Figuur 26.6 Diffusiegewogen MRI van een patiënt met de sporadische vorm van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Er zijn opvallende afwijkingen in de basale kernen (met name in de nucleus caudatus en het putamen links) en er is een verhoogd signaal in de cerebrale cortex links temporopariëtaal Het EEG vertoont een patroon met zogenoemde trifasische golven, zoals die ook gezien kunnen worden bij een metabole encefalopathie. Liquoronderzoek laat een normaal celgetal, eiwit en glucose zien. Een neuronaal afbraakeiwit (14-3-3-eiwit) in de liquor is verhoogd. Dit is niet specifiek voor CJD; het kan ook verhoogd zijn bij andere hersenziekten die tot snel neuronenverlies leiden. Bij een grote klinische verdenking zijn de sensitiviteit en de specificiteit van deze bepaling echter hoog. 26.6.3 Pathogenese De ziekte wordt veroorzaakt door een abnormaal eiwit (prionproteïne, PrP). Bij de erfelijke variant ontstaat het door een genetisch defect, bij de iatrogene variant is de patiënt besmet met dit eiwit. Bij vCJD wordt aangenomen dat inname van vlees van koeien die lijden aan BSE de oorzaak is, en bij de sporadische vorm is de herkomst onbekend. De verklaring van de overdraagbaarheid van de ziekte betekende een belangrijke breuk met de tot dan toe heersende opvattingen over de overdraagbaarheid van ziekten. De micro-organismen die voor overdraagbare ziekten verantwoordelijk zijn, beschikken over DNA of RNA, met behulp waarvan ze zich in de gastheer kunnen vermenigvuldigen. Het agens dat CJD overdraagt bleek echter geen nucleïnezuur te zijn, maar een eiwit. PrP is een variant van een normaal in het lichaam voorkomend eiwit waarvan de functie onbekend is. In de normale conformatie (de wijze waarop het eiwit gevouwen is) is het niet pathogeen. CJD ontstaat als het prioneiwit een conformatieverandering ondergaat, een vouwfout. Het verkeerd gevouwen eiwit werkt als een mal en ‘dwingt’ andere prioneiwitten om ook van conformatie te veranderen (fig. 26.7). Ten slotte klonteren deze eiwitten samen, wat leidt tot celafbraak en vorming van vacuolen in de grijze stof (spongiforme encefalopathie). Omdat prionziekten deels overdraagbaar zijn, worden ze soms ingedeeld bij de infectieziekten. Figuur 26.7 Ziektemechanisme bij prionziekten 26.6.4 Behandeling Er is geen specifieke behandeling voor CJD. 26.6.5 Erfelijke prionziekten Er zijn enkele families beschreven met een autosomaal dominant overervende variant van CJD. Het ziektebeloop bij deze patiënten is veel geprotraheerder en kan vele jaren bestrijken. De ziekte van Gerstmann-Sträussler-Scheinker wordt gekenmerkt door een langzaam progressieve cerebellaire ataxie met of zonder dementie, maar kan zich ook als langzaam progressieve dementie presenteren. ‘Fatal familial insomnia’ wordt, zoals de naam al doet vermoeden, gekenmerkt door moeilijk behandelbare slapeloosheid en autonome stoornissen. Al deze aandoeningen worden veroorzaakt door mutaties in het prioneiwit-gen (PRNP-gen). 26.7 Reversibele dementie De overgrote meerderheid van de ziekten die dementie veroorzaken, is progressief en vrijwel onbehandelbaar. Een aantal aandoeningen die kunnen leiden tot cognitieve stoornissen en dementie, is echter wel behandelbaar. Deze zijn allemaal zeldzaam, maar herkenning is van groot belang vanwege de behandelmogelijkheden. De belangrijkste van deze aandoeningen worden op andere plaatsen in dit boek besproken (zie tab. 26.3 voor een overzicht en de verwijzingen). Zie tab. 7.4 voor oorzaken van een toxische of metabole encefalopathie met een subcorticaal dementie syndroom als mogelijke uiting. Tabel 26.3 Behandelbare oorzaken van een dementiesyndroom en cognitieve stoornissen – neuroborreliose – schildklieraandoeningen – ruimte-innemend proces – paraneoplastische syndromen – normal pressure hydrocephalus – chronisch subduraal hematoom – vitamine-B1-deficiëntie – metabole encefalopathie – syfilis (dementia paralytica) – epileptische amnesie – stemmingsstoornis – functionele stoornis – obstructief slaapapneusyndroom