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BLOQUE IX. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA ENDOCRINO TEMA 31. FARMACOLOGÍA DE LAS INSULINAS 1. DIABET ES Las insulinas se administran por vía IV y por vía subcutánea, mientras que los antidiabéticos orales se administran por VO (algunos también por vía SC). La d...

BLOQUE IX. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA ENDOCRINO TEMA 31. FARMACOLOGÍA DE LAS INSULINAS 1. DIABET ES Las insulinas se administran por vía IV y por vía subcutánea, mientras que los antidiabéticos orales se administran por VO (algunos también por vía SC). La diabetes se caracteriza por una hiperglucemia secundaria a una alteración en la secreción o acción de la insulina. Hay un aumento crónico de glucosa en el organismo, el cual provoca consecuencias a nivel multiorgánico (renal, vascular, etc.). Podemos encontrar varios tipos de diabetes: - Diabetes tipo 1: insulinodependientes, en este tipo de diabetes hay una destrucción de las células β pancreáticas, las células donde se sintetiza y almacena la insulina. (Las células α son las encargadas de almacenar el glucagón). De esta forma, se considera una enfermedad autoinmune crónica donde el sistema inmune destruye las células β, por lo que no hay ni producción ni secreción de insulina. Los pacientes con diabetes tipo I son jóvenes, el inicio de la diabetes es temprano. - Diabetes tipo 2: las células β son funcionales, el problema radica en que la producción y secreción de insulina es deficitaria. Es decir, se precisan mayores requerimientos de insulina para tener unos niveles de glucemia aceptables. Es tan insuficiente que se dice que los pacientes tienen una resistencia elevada a las acciones de la insulina. Por lo tanto, hay una secreción de insulina suficiente que no puede vencer la resistencia que tienen las células a la propia insulina, es la insuficiencia de la insulina para entrar en suficiente cantidad en las células hepáticas y musculares (principales depósitos de glucosa en el organismo) para asegurar un control de glucemia adecuado. Está asociada a otros factores, como la obesidad, el sedentarismo. Hay una variable: cantidad de grasa visceral y la cantidad de grasa abdominal, y están relacionadas con la aparición de resistencia a la insulina. Estos factores se deben abordar para asegurar una buena normoglucemia, mediante dieta y ejercicio. Se da en pacientes mayores que tienen factores de riesgo cardiovasculares que debemos abordar. - Diabetes gestacional: intolerancias a la glucosa que se desarrollan en el embarazo; algunas desaparecen espontáneamente y otras se instauran y permanecen crónicas. - Diabetes del adulto de inicio juvenil (MODY): debida a alteraciones genéticas, defectos genéticos que afectan a las células β. - Diabetes por defectos genéticos que afectan a la función de la insulina (defectuosa): defectos moleculares (concentraciones genéticas) que afectan a los genes de insulina y provocan una síntesis de una insulina defectuosa. - Secundarias a enfermedades pancreáticas - Secundarias al uso de fármacos (ej: el uso de retrovirales en VIH; uso crónico corticoides). Tratamiento: el objetivo es mantener nivel de glucemia adecuado - Diabetes tipo I: como los pacientes no pueden producir ni secretar insulina, el TTO siempre será la administración de insulina. - Diabetes tipo II: el tratamiento se centra en aspectos no farmacológicos, los factores de riesgo deberán ser abordados mediante dieta y ejercicio, e inicialmente no van a requerir de la administración de fármacos/insulina. De esta forma se asegura un correcto gasto energético y disminuyen los niveles de glucosa en sangre, así como una adecuada ingesta de carbohidratos, todo ello para ayudar al mecanismos homeostático de regulación de la glucemia. En el momento en el que el TTO no farmacológico sea insuficiente (paciente no se adhiere bien y no cumple con dieta y ejercicio), se empezará la administración de fármacos antidiabéticos orales (NO INSULINAS), pues permiten maximizar las oportunidades que tiene le páncreas de seguir funcionando. Cuanto más fisiológico sea el TTO, mejor, y menores consecuencias habrá. Si esto sigue siendo insuficiente, ya habrá que combinar antidiabéticos orales e insulinas. 2. INSULINA FISIOLÓG ICA La insulina es una molécula que nosotros sintetizamos de manera fisiológica, la cual tiene una serie de propiedades estructurales que dan pie a la aparición de propiedades químicas-farmacocinéticas, etc. La insulina es una proteína, constituida por aminoácidos; es un polipéptido constituido por 2 cadenas, de 21 y 30 aminoácidos, unidas entre sí por dos puentes disulfuros. A estas cadenas se las llama A y B. Tiene todas las propiedades químicas de las proteínas. La insulina se sintetiza a partir de un gen que está en las células β del páncreas, el gen INS. Este gen es transcrito a través de los ribosomas, y produce una sustancia llama preproinsulina, que es transformada en proinsulina en el retículo endoplasmático rugoso (RER), y se almacena en las vesículas de este. Del RER pasa al aparato de Golgi, donde es encapsulada en una serie de vacuolas o vesículas donde actúan enzimas catalíticas que separan componentes proteicos de la insulina, quedando dos estructuras: péptido C y la insulina. La insulina queda almacenada en estas vesículas en el interior de la célula (en citoplasma). La síntesis de insulina que se ha hecho a partir de la insulina humana ha permitido alterar las propiedades farmacocinéticas de la insulina. Esto es importante para el funcionamiento del páncreas. Funcionamiento del páncreas: el páncreas libera continuamente niveles basales de insulina, no hay nivel 0, hay un nivel constante de liberación debido a que la glucosa siempre está presente en la sangre, por ello siempre hay que tener una homeostasis y regulación. Cuando tenemos picos de glucosa en sangre después de las comidas, la síntesis de insulina por parte del páncreas aumenta. Gracias a la estructura química de la insulina se han llevado a cabo modificaciones que han permitido modificar la solubilidad. Al cambiar esta, la insulina se absorbe más rápidamente o más lentamente, permitiendo adaptar las propiedades de la insulina como fármaco a las necesidades fisiológicas que tenemos como personas. Es decir, la estructura química de la insulina se modifica para tener unas sustancias parecidas a la insulina humana que se absorbe lentamente en el organismo haciendo un efecto basal, y otras insulinas que son más rápidas e emulan esos efectos de liberación rápida de la insulina en los momentos post-comida. ¿CÓMO FUNCIONA LA INSULINA? Regulación de glucemia en sangre: las células β actúan como una especia de sensor que miden los niveles de glucosa en sangre, y esto lo consiguen gracias a que en la membrana plasmática tienen unos canales de glucosa (receptores GLUT2), los cuales permiten la entrada de glucosa en el interior de la célula. Al entrar la glucosa, se produce el ciclo de Krebs, cuyo fin en formar ATP. Este incremento de ATP En el interior de la célula pone en marcha un mecanismo que inactiva los canales de K dependientes de ATP, se bloquean. Al producirse el bloqueo, se produce una despolarización de la membrana plasmática, la cual activa los canales de calcio voltaje dependientes que se van a abrir y van a permitir la entrada de calcio en el interior de la célula. Esta entrada provoca la exocitosis de las vesículas que contienen insulina en su interior, y va a ser liberado al torrente sanguíneo. Actuación de la insulina en el resto de células. Efectos fisiológicos: una vez que la insulina es liberada al torrente circulatorio, esta se une a un receptor específico de 3 tipos de células, células lipídicas, hepáticas y musculares, pues los mayores almacenes de glucosa en el organismo son las células hepáticas y el músculo (almacén de glucógeno), y algunos antidiabéticos tienen efecto sobre los niveles del colesterol. - Células hepáticas y musculares: cuando la insulina se une a su propio receptor, que tiene varias subunidades, dos de ellas (SNR1 y SNR2) provocan la activación de una cascada de enzimas que tienen actividad molecular de señalización, las cuales van a activar a otros mediadores que acaban actuando sobre genes implicados en la síntesis de glucosa o enzimas implicadas en la síntesis de glucógeno, o bien genes implicados en la síntesis de lipidos o lisis de lipidos almacenados. Por tanto: la insulina se une al receptor y se activa la cascada. Dos mediadores moleculares (fosfoquinasa B y la fosfoquinasa C) activan unos receptores sintetizados y almacenados en el interior de la célula los cuales son receptores de glucosa, los cuales se van a desplazar (translocar) a la membrana plasmática. De esta forma se permite la entrada de glucosa en las células para almacenarse.  Una vez la glucosa ha entrado, debe ser almacenada. La insulina, a través de estas moléculas, activa la glucogenosintetasa, implicada en la síntesis de glucógeno a partir de las subunidades de glucosa. Además, la insulina evita que se sintetice glucosa para ser liberada hacia el torrente sanguíneo, a lo que se denomina gluconeogénesis. Para ello, lo que hace es actuar sobre factores que median en la transcripción de genes implicados en esa función. La insulina, al unirse a su receptor, lo que hace es reducir la actividad de genes implicados en la síntesis de nueva glucosa. En definitiva: impide la génesis de nueva glucosa, permite la entrada de glucosa en hígado y músculo, favorece la actividad de la glucogenosintetasa para que se transforme en glucógeno. - Células lipídicas: inhibe la actividad de genes implicados en la lisis de lípidos (lipasas transforman lípidos en ácidos grasos que se liberan al torrente sanguíneo y se utilicen como fuente de energía, por lo que la insulina produce el efecto contrario), activa la expresión de genes que participa en la lipogénesis. Por lo tanto, el objetivo de la insulina es el almacenamiento, tanto de lípidos como de glucosa en forma de glucógeno. Hay una entrada de glucosa, favorece su transformación a glucógeno y su almacenamiento, inhibe la producción de nueva glucosa, inhibe la producción de ácidos grasos libres y favorece el almacenamiento de estos ácidos en lípidos. 3. T IPOS DE INSULINA La insulina fisiológica humana y las insulinas sintetizadas a partir de esta se administran por vía intravenosa o subcutánea. No puede administrarse por vía oral porque se destruye por las proteasas (al tratarse de una hormona de naturaleza proteica, y al entrar en contacto con las proteasas de los jugos gástricos son catalizadas transformándose en aminoácidos simples y pierden sus propiedades estructurales y farmacológicas, se absorbería de manera inactiva). Se han hecho cambios en la secuencia de aminoácidos de la insulina fisiológica (añadiendo nuevos aminoácidos, cambiando unos por otros, etc.), lo que nos ha permitido modificar la estructura y, por ejemplo, la solubilidad de estas haciéndolas más solubles y rápidamente absorbibles o menos solubles y más lentamente absorbibles. De esta manera se ha conseguido sintetizar insulinas que se absorben muy rápidamente y que en 10-20 minutos empiezan a producir efectos hipoglucemiantes, como son las insulinas ultrarrápidas, por ejemplo. Se almacenan en frío, de 4 a 8º. - Insulinas de acción ultrarrápida, que se absorben muy rápidamente, producen una hipoglucemia muy rápida, producen picos de insulina muy rápidos y muy estrechos, pero esta hipoglucemia es corta en el tiempo. Son adecuadas en pacientes que tienen hiperglucemia muy exagerada en las comidas, pues en muy poco tiempo hay mucha cantidad de insulina en el organismo que actúa produciendo una hipoglucemia muy severa. - Insulinas de acción rápida, también llamadas cristalinas y solubles. Se pueden administrar por vía SBC e IV. Tienen muy buena solubilidad, por lo que se absorbe rápido. Cada 8 horas solemos comer, por lo que este tipo de insulina es muy útil pues asegura un efecto entre comidas. - Insulinas de acción intermedia: son insulinas de acción rápida a las que se les ha añadido la misma cantidad de protamina, retardando tanto la absorción como el pico máximo y la duración de estas. Imita la secreción basal de liberación de insulina en el páncreas. - Insulinas de acción lenta: estas a través de cambios en la secuencia de aminoácidos han cambiado la estructura y solubilidad de la insulina en pH fisiológico. Al inyectarse son poco solubles, y forman microprecipitados, los cuales se van degradando poco a poco a monómeros que se van liberando de forma sostenida, permitiendo una absorción mucho más retardada y por tanto un efecto más lento. Se unen mucho a proteínas plasmáticas (albúmina), por lo que queda poca porción libre del fármaco. De esta forma nos permite tener efectos basales. - Insulinas bifásicas: mezclas de insulinas de acción rápida e intermedia. Tienen un inicio rápido (15-30 min), efecto máximo en 1-8 horas y larga duración, hasta 24 horas. Administrar 2 veces al día, aunque no encajen en las comidas. El efecto hipoglucemiante es más tardío y suave cuanto más lentas son las insulinas. Hay siempre unos niveles basales y por otro lado una administración que siempre suele ser para evitar que haya subidas de glucemia (hiperglucemias). Hay que asegurar un control de glucemia optimo en el paciente, pues las hiperglucemias terminan provocando las consecuencias cardiovasculares, nefrológicas, etc., en los pacientes. Hay dos tipos de abordajes: - Infusión subcutánea continua: se emplea para imitar la actividad fisiológica del páncreas. Se lleva a cabo mediante unas bombas y unos sistemas. Hay un sistema donde el medidor de glucosa manda información al glucómetro, de modo que podemos tener información continuada de los niveles de glucosa sin necesidad de realizar pinchazos. Esto se conecta con unas bombas que tienen unas tubuladuras, las cuales se conectan a una aguja subcutánea que, en función de los resultados que manda el sistema receptor, va produciendo liberaciones sostenidas de insulina. Hay veces que se utilizan combinaciones de insulina basal e insulina lenta a niveles continuos. Además, el sistema detecta subidas y puede aumentar la dosis de insulina que se libera. También puede ser combinación de insulina basal + insulina rápida cuando se detectan picos muy altos y rápidos. Este mecanismo se utiliza sobre todo en pacientes con diabetes tipo I, que durante toda su vida tienen que estar tomando azúcar y administrándose insulina, donde suele haber problemas de cumplimiento terapéutico. - Inyección múltiple de insulina: una o dos veces al día se administra una insulina lenta o una insulina intermedia (por su acción 24 horas), y justo antes de cada comida, 3 veces al día, se administra una inyección de insulina rápida o ultrarrápida. De esta forma hay un efecto insulínico antes de cada comida para bajar esos niveles pico que se producen tras las comidas, y además tenemos una insulina más lenta que emula la secreción basal del páncreas. 4. OT ROS Reacciones adversas: - Hipoglucemia: se considera a partir de niveles inferiores a 70 mg/dl de glucemia en sangre, y puede llevar a shock. Si hay70 mg/dl, habrá que administrar al paciente de forma oral formas de glucosa directas que sean de absorción oral rápida (azúcar, zumo, etc.). En el caso de que sea inferior (40-50- 60 mg/dl, por ejemplo), se administrará glucosa de forma aún más directa, por ejemplo glucagón intramuscular, que permite que el glucógeno se transforme en glucosa y se libere al torrente sanguíneo. Si fuese aún más inferior, habría que administrar suero glucosado (glucosa pura) IV y a los 5-10 minutos los niveles de glucosa habrán aumentado. Habrá que hacer mediciones continuamente. - Reacciones alérgicas locales o sistémicas: en zona de punción o en todo el cuerpo. - Resistencia a la insulina: algunos pacientes pueden producir anticuerpos antiinsulina, aunque actualmente es raro. Ocurría sobre todo con la insulina porcina. - Edemas insulínicos en las zonas de punción (se reviertes de manera espontánea) - Lipodistrofias: uno de los efectos adversos más importantes. Se ven como surcos que aparecen en las zonas de punción, sobre todo en el abdomen, ya que las insulinas se suelen administrar por vía SC a nivel del deltoides o del abdomen. Estos se deben a que producen alteraciones en la distribución de la grasa abdominal, puesto que la insulina actúa sobre la actividad de genes implicados en la lipolisis y la lipogénesis. Estos surcos pueden producir un descenso en la absorción de la insulina. Para evitar que aparezcan las lipodistrofias se deben rotar las zonas de punción, haciendo como un reloj y cambiando de lado de abdomen, etc. Interacciones: hay determinados fármacos que favorecen la hipoglucemia, disminuyen por tanto los requerimientos de insulina: - Antagonistas β adrenérgicos: SNS promueve la lisis de glucógeno a glucosa para tenerla disponible en el organismo, por lo que si se administran antagonistas del SNS habrá almacenes, no liberación. - Salicilatos - Inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (IMAO) - Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) - Antagonistas de los receptores angiotensina II (ARA-II) Otros hiperglucemia: glucocorticoides  diabetes esteroideas (cronicismo); hormonas tiroideas, etc.