Farmacología III Apuntes PDF

APUNTES FARMACOLOGÍA III BLOQUE I. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA ENDOCRINO  TEMA 1. INSULINAS Y FÁRMACOS HIPOGLUCEMIANTES. GLUCAGÓN o Ampliación tema (1). Tipo de insulinas y pautas hospital o Ampliación tema (2). Tipos de insulinas o Seminario. Insulina: tipos y pau...

APUNTES FARMACOLOGÍA III BLOQUE I. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA ENDOCRINO  TEMA 1. INSULINAS Y FÁRMACOS HIPOGLUCEMIANTES. GLUCAGÓN o Ampliación tema (1). Tipo de insulinas y pautas hospital o Ampliación tema (2). Tipos de insulinas o Seminario. Insulina: tipos y pautas de insulinoterapia  TEMA 2. FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS HIPOTALÁMICAS E HIPOFISARIAS o Ampliación tema (1). Ficha técnica análogo GnRH o Ampliación tema (2). Guía Somatropina o Ampliación tema (3). Reproducción asistida de alta complejidad  TEMA 3. FÁRMACOS TIROIDEOS Y ANTITIROIDEOS o Ampliación tema (1). Guía clínica Fisterra del hipotiroidismo o Ampliación tema (2). Guía clínica Fisterra del hipotiroidismo subclínico o Ampliación tema (3). Guía clínica Fisterra del hipertiroidismo  TEMA 4. ESTEROIDES CORTICOSUPRARRENALES (CORTICOSTEROIDES) o Ampliación tema (1). Manejo de los corticoides en la práctica clínica o Ampliación tema (2). Manejo de las reacciones adversas o Seminario. Corticoides  TEMA 5. FARMACOLOGÍA DE LA HOMEOSTASIS MINERAL- ÓSEA o Ampliación tema (1). Guía homeostasis mineral- ósea o Ampliación tema (2). Bifosfonatos en oncología o Ampliación tema (3). Vitaminas D y análogos BLOQUE II. FARMACOLOGÍA DEL METABOLISMO Y DE LA NUTRICIÓN  TEMA 6. FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES o Ampliación tema. Guía Fisterra dislipemias. Cálculo del RCV SCORE2 o Seminario 1. Casos clínicos relacionados con las dislipemias o Seminario 2. Fármacos hipolipemiantes  TEMA 7. FARMACOLOGÍA DE LA NUTRICIÓN BLOQUE III. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA REPRODUCTOR  TEMA 8. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA GENITAL MASCULINO o Ampliación tema (1). Guía clínica Fisterra disfunción eréctil o Ampliación tema (2). Hiperplasia benigna de próstata  TEMA 9: FARMACOLOGÍA DE LOS ESTRÓGENOS Y PROGESTÁGENOS o Ampliación tema (1). Estrógenos o Ampliación tema (2). Efectos cardiovasculares de los progestágenos o Ampliación tema (3). Guía Fisterra menopausia  TEMA 10: ANTICONCEPTIVOS HORMONALES o Ampliación tema (1). Guía clínica de anticoncepción hormonal o Ampliación tema (2). Guía práctica de anticoncepción de urgencia o Ampliación tema (3). Ulipristal 1   TEMA 11: FARMACOLOGÍA UTERINA o Ampliación tema (1). Fármacos oxitócicos o Ampliación tema (2). Fármacos tocolíticos o Ampliación tema (3). Fármacos tocolíticos uteroinhibidores o Seminario. Cuestionario farmacología uterina BLOQUE IV. FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS  TEMA 12: FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS o Seminario 1. Reacciones adversas de los fármacos antineoplásicos o Seminario 2. Manejo de las reacciones adversas o Seminario 3. Cuestionario BLOQUE V. FARMACOLOGÍA DERMATOLÓGICA Y OCULAR  TEMA 13: FARMACOLOGÍA OCULAR o Seminario. Farmacología ocular. Preparaciones oftálmicas y glaucoma  TEMA 14: FARMACOLOGÍA DERMATOLÓGICA BLOQUE VI. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA DIGESTIVO Y HEPATOBILIAR  TEMA 15: FÁRMACOS MODULADORES DE LA SECRECIÓN ÁCIDA GÁSTRICA  TEMA 16: ANTIEMÉTICOS, PROCINÉTICOS, ANTIFLATULENTOS Y ANTIESPASMÓDICOS. TERAPIA BILIAR o Ampliación tema (1). Úlcera péptica o Ampliación tema (2). Antiulcerosos o Ampliación tema (3). Antiácidos o Ampliación tema (4). Guía clínica Fisterra de AINES y gastroprotección o Seminario 1. Tratamiento de las náuseas y vómitos en el adulto en atención 1ª o Seminario 2. Tratamiento según el tipo de náusea o vómito BLOQUE VII. FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS POR VIRUS, PARÁSITOS Y HONGOS  TEMA 17: FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS  TEMA 18: FÁRMACOS ANTIVÍRICOS  TEMA 19: FÁRMACOS ANTIPROTOZOARIOS, ANTIHELMÍNTICOS Y ECTOPARASITICIDAS BLOQUE VIII. FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS  TEMA 20: GENERALIDADES DE LA TERAPIA ANTIINFECCIOSA  TEMA 21: ANTIMICROBIANOS QUE INTERFIEREN CON LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR BACTERIANA  TEMA 22: ANTIBIÓTICOS QUE ALTERAN LA PERMEABILIDAD DE LAS MEMBRANAS CELULARES BACTERIANAS  TEMA 23: ANTIMICROBIANOS QUE INTERFIEREN CON LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS BACTERIANAS 2  TEMA 24: QUIMIOTERÁPICOS QUE INTERFIEREN CON LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS BACTERIANOS  TEMA 25: ANTIBIÓTICOS QUE INTERFIEREN CON LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS BACTERIANOS. FARMACOLOGÍA DE LAS INFECCIONES MICOBACTERIANAS  TEMA 26: ANTISÉPTICOS Y DESINFECTANTES 3  BLOQUE I. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA ENDOCRINO TEMA 1. INSULINA Y FÁRMACOS HIPOGLUCEMIANTES. GLUCAGÓN 1. Consideraciones generales Diabetes Mellitus: diferenciamos dos tipos de diabetes: en DM1 hay un problema de inmunidad en el que se destruyen las células beta del páncreas y no se produce insulina (niveles insulinemia: descendidos o nulos). En DM2 el problema es la insulinoresistencia: el organismo produce insulina pero esta no es capaz de hacer su efecto (niveles insulinemia: variables, en muchos casos por encima de los valores normales) Diabetes tipo 2: problemas de base:  Trastornos en la liberación de insulina Se produce un pico de insulina, desciende un poco porque se empieza a sintetizar nueva insulina  Insulinorresistencia: muy relacionada con la obesidad y la falta de actividad física Intervención terapéutica en la diabetes ▪ Educación y motivación: porque el paciente al inicio no ve síntomas y no se toma en serio el tratamiento. Hay que motivarlo y decirle que a largo plazo puede tener complicaciones si no sigue el tratamiento adecuado ▪ Dieta: ingesta coordinada con los fármacos ▪ Ejercicio: mecanismo más importante para regular la insulino- resistencia ▪ Fármacos 4 2. Insulina. Hormona natural y fármaco En el organismo la síntesis de la insulina se efectúa en las células β del páncreas. Se almacena en las células en forma hexamérica (esta es la insulina natural) (2 átomos de zinc con 6 de insulina) y su secreción está regulada por muchos factores como son: nerviosos, hormonales, nutricionales… En el plasma, la insulina hexamérica tiende a disociarse en monómeros, que son la forma activa. Saber que la vida media de la insulina es de 5-6 mins (los péptidos se rompen fácilmente en la sangre, por eso su vida media es muy pequeña → inconveniente) La insulina humana y análogos, obtenidos por ingeniería genética, se utilizan como fármacos 3. Insulina. Mecanismo de acción Actúa un receptor de membrana con actividad enzimática (característica: regula la transcripción de genes). Al unirse la insulina al receptor, la parte interna que tiene actividad enzimática fosforile unas proteínas, que hacen que se fosforilen otras proteínas celulares: GLUT4 pasa de estar intracelularmente a insertarse en la membrana haciendo que la glucosa pueda entrar en la célula gracias al transportador GLUT4 de glucosa. La insulina regula todo el metabolismo: lipídico, proteico… cuando la insulina está alterada el metabolismo también. La insulina también favorece el crecimiento celular, la diferenciación, la supervivencia… 4. Insulina. Efectos farmacológicos y aplicaciones clínicas Reduce la glucemia y regula el metabolismo proteico y lipídico: ↑ insulina → ↓ glucemia (puede haber riesgo de hipoglucemia)  Promueve la captación de glucosa por el músculo, el tejido adiposo y el hígado y su posterior metabolismo (se activa la glucólisis → E) o almacenamiento (se favorece la formación de glucógeno). Si no hay insulina, la glucosa se queda en sangre, no habrá almacén de glucógeno, tendremos poca E… o Déficit insulina → ↑↑ glucemia post- pandrial  Inhibe la gluconeogénesis: síntesis de glucosa por el hígado o Déficit insulina (diabetes) ▪ ↑ glucemia basal: porque el hígado sintetiza glucosa de donde sea, haciendo que por ejemplo nos quedemos sin músculo 5  ▪ ↑ síntesis y liberación de glucosa en el hígado ▪ Pérdida proteica + excreción de urea y amoniaco  Inhibe la glucogenólisis cuando inhibe la fosforilasa o Déficit insulina → ↑ glucemia  Posibilita la formación de grasas cuando induce la lipoprotein lipasa: coge las grasas que están en las lipoproteínas y las almacena → pasan al tejido graso → aumento de peso o Déficit de insulina → los lípidos quedan en las lipoproteínas y dan lugar a la hipertrigliceridemia + hipercolesterolemia  Inhibe la lipólisis cuando inhibe la lipasa intracelular o Déficit de insulina → las grasas se metabolizan → ↑ glucemia (porque el glicerol da lugar a la glucosa) + pérdida de peso + cetoacidosis Regula el desarrollo y el crecimiento Aplicaciones clínicas Diabetes mellitus tipo 1 Es obligado su uso como tto Diabetes Se usa cuando la dieta u otros continuado mellitus tipo 2 hipoglucemiantes no ofrecen Coma hiperosmolar + cetoacidosis suficiente control También en casos de embarazo, episodios quirúrgicos, fiebre/ infecciones Coma hiperosmolar no cetósico: xk Se utiliza insulina iv para corregir la Cetoacidosis Es una urgencia que requiere la glucosa pasa al glomérulo y hiperglucemia diabética insulina iv “secuestra” agua → produce También es necesario reemplazar También es necesario reemplazar deshidratación líquidos y potasio por vía iv líquidos y electrolitos por vía iv En DM2: coma hiperosmolar no En DM1: coma hiperosmolar + cetósico cetoacidosis Diabetes gestacional Diabetes causada por el embarazo 5. Insulina. Tipos de insulinas 6  Insulina humana que se administra por vía sc (insulina rápida, útil para combatir las hiperglucemias después de comer): tarda una media hora en hacer efecto, por eso se tendría que usar media hora antes de comer. La insulina está en forma hexamérica, pero la forma activa son los monómeros, que son los que se absorben a la sangre: efecto máximo (pico de insulina en plasma= pico de efecto) a las 1- 3h. Lo malo es que el pico no suele coincidir con el pico de hiperglucemia después de comer. Por eso se desarrollaron insulinas más rápidas: aspart, lispro, glulisina Insulinas lentas: forman un pico más suave, tipo una meseta. Para controlar por la noche y controlar la hiperglucemia basal. Insulina unida a protamina: la insulina no se va a poder absorber y se retrasa la absorción, que será más lenta, y el efecto es más duradero Ultralentas: mantiene unos niveles muy constantes de insulina durante todo el día. Una sola inyección cada 24h. se absorbe muy lentamente, formando un equilibrio entre la absorción y eliminación. Para controlar la hiperglucemia basal Bifásicas: en la misma jeringa: insulina lenta + rápida: para controlar la hiperglucemia de la comida y la hiperglucemia por la noche. No todas se pueden mezclar (ver tabla) DM1: necesitará los dos tipos de insulina (lenta + rápida) 6. Insulina. Pautas de insulinoterapia (A) Pauta más sencilla: insulina bifásica antes del desayuno + cena. Dos principales comidas (pautada las calorías que tiene que comer durante el día). No es muy adecuado para alguien con vida activa (C) Ultralenta: por la mañana + Rápidas (lispro, glargina, aspart) con cada comida. Si come mucho al mediodía, usará más dosis en esa comida que en la cena más liviana (D) Dos lentas + rápidas (como la anterior, pero tienes que administrar dos lentas en vez de una ultralenta) (E) Bomba que te administra insulina cada x tiempo y no tienes que andar con inyecciones 7 7. Principal reacción adversa de la insulina: HIPOGLUCEMIA Kit glucagón: hace el efecto contrario a la insulina. Es un péptido que hay que administrar por vía parenteral (sc, im) o nasal. Vale para un paciente inconsciente al que no se le puede administrar por vía oral Otras reacciones adversas: reacciones alérgicas (raramente) o reacciones lipodistróficas (depresiones en el tejido subcutáneo) 8. Otros antidiabéticos Clasificación y resumen Biguanidas Metformina Inhibidores absorción Acarbosa oral de glúcidos Miglitol Fármacos relacionados Alogliptina Meglitinidas Nateglinida con las incretinas Dulaglutida Repaglinida Exenatida Linagliptina Liraglutida Lixisenatida Saxagliptina Semaglutida Sitagliptina Vildagliptina Fármacos inhibidores del Canagliflozina Sulfonilureas (2ª Glibenclamida SGLT2 (glifozinas) Dapagliflozina generación) Gliclazida Empagliflozina Glimepirida Glipizida Glisentida Glitazonas Pioglitazona 8  Biguanidas: su efecto está, en parte, relacionado con la activación de la AMP- proteín- cinasa. Facilita muchos de los efectos de la insulina, pero no favorece como tal la liberación de insulina Efectos: - Reduce la glucemia - Efectos favorables sobre los lípidos. Reduce: TG, LDL, colesterol total - No producen aumento de peso (pueden producir incluso pérdida de peso) - No produce ni hiperinsulinemia ni hipoglucemia Indicados para:  En la mayoría de las DM2 (F de elección). Reduce las complicaciones micro y macrovasculares y la mortalidad asociada a la DM  En monoterapia o en asociación con: sulfonilureas, glinidas, gliptinas, gliflozinas, glitazonas o insulina Metformina Vía oral Eliminación por vía renal sin metabolizar Reacciones adversas: - Acidosis láctica: infrecuente pero grave - Alteraciones GI: diarreas, náuseas, vómitos - Alteraciones gustativas - Efecto anorexígeno Contraindicación: en insuficiencia renal Fármacos relacionados con las incretinas: las incretinas son liberadas en el intestino de forma continuada a lo largo del día, incrementándose sus niveles en respuesta a la presencia de comida. El GLP-1 (péptido similar al glucagón) y el GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa) son incretinas. Tras cumplir su función, son degradadas por la dipeptidil peptidasa- 4 (dpp- 4) Efectos: - Incrementan la síntesis + liberación de insulina dependiente de glucosa - El GLP1 reduce la secreción de glucagón → reduce la liberación hepática de glucosa - El GLP1 enlentece el vaciado gástrico → reduce la velocidad de absorción de la glucosa de los alimentos F análogos de la GLP-1: son péptido miméticos de las incretinas, concretamente del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) Efectos: los causados por el GLP-1 Indicados para:  Tratamiento de pacientes con DM2 en combinación con hipoglucemiantes orales y/o insulina basal. Bajo riesgo de hipoglucemia, pero reducciones de peso de 2-3 kg  En doble o triple terapia  En monoterapia cuando la metformina no es adecuada  En tratamiento de la obesidad → liraglutida 9  Dulaglutida Exenatida Liraglutida Lixisenatida Semaglutida Se administran por vía subcutánea: - Diariamente: exenatida, liraglutida y lixisenatida - Semanalmente: dulaglutida, exenatida semanal y semaglutida También existen plumas precargadas y la semaglutida puede administrarse también por vía oral Reacciones adversas: son muy frecuentes (>10%) las náuseas, vómitos y diarreas F inhibidores de la dipeptidil peptidasa (dpp- 4). Gliptinas: Efectos: incrementar la [] + duración de la actividad de las incretinas Indicados para:  Tratamiento de pacientes con DM2 en combinación con gliglozinas, glitazonas, insulina, metformina o sulfonilureas  En monoterapia cuando la metformina no es adecuada  Bajo riesgo de hipoglucemia y no tiene efecto sobre el peso Alogliptina Linagliptina Saxagliptina Sitagliptina Vildagliptina Se administran por vía oral cada 12- 24h. Se absorben bien Reacciones adversas: en general leves y poco frecuentes Fármacos inhibidores del SGLT2 (GLIFOZINAS): son inhibidores selectivos + reversibles muy potentes del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) Efectos: - Favorece la excreción de glucosa en la orina (efecto glucosúrico) → mejora los niveles de glucosa plasmática (glucemia) - Hay excreción de sodio + diuresis osmótica, menos P capilar glomerular, menos glucotoxicidad en el túbulo proximal, menos consumo de O2 en los túbulos, pérdida calórica (se reduce el peso) Indicado para:  Tratamiento de pacientes con DM2 en monoterapia (algunas situaciones) o en combinación con hipoglucemiantes orales y/o insulina (en doble o triple terapia)  Tratamiento de la insuficiencia cardiaca  Tratamiento de la enfermedad renal crónica 10   En tratamiento de pacientes con DM1, como complemento a insulina, si DM no está bien controlada Canaglifozina Dapaglifozina Empaglifozina Se administran por vía oral 1 toma/día en cualquier momento Reacciones adversas: las más frecuentes son la hipoglucemia (cuando se usa en combinación con insulina o una sulfonilurea), candidiasis vulvovaginal, infección del tracto urinario y poliuria o poliaquiuria → pueden dar lugar a deshidratación *Se han notificado casos graves de cetoacidosis diabética Glitazonas (TIAZOLIDINDIONAS): son agonistas del R gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR- γ). Regulan la transcripción de ciertos genes que también son regulados por la insulina → disminuyen la resistencia a la insulina Efectos: - Disminuye la glucemia - Reduce los triglicéridos → aumenta ligeramente el c-LDL Indicados para:  En asociación con metformina, sulfonilureas (si metformina no se tolera) o insulina  Tratamiento de la DM2 en monoterapia (cuando la metformina está contraindicada o existe intolerancia) Pioglitazona Rosiglitazona: se ha suspendido su comercialización Reacciones adversas: mayor riesgo de retención de líquidos + edema, anemia, fracturas óseas, cáncer de vejiga… Inhibidores absorción oral de glúcidos: Acarbosa Miglitol Meglitinidas (GLINIDAS): su mecanismo de acción es similar al de las sulfonilureas Indicados para:  Tratamiento de pacientes con DM2. Especial interés cuando se quieren corregir las glucemias post- pandriales. Muy útiles asociados a metformina Nateglinida Repaglinida Se absorben rápidamente (su tiempo de vida media es de 1h) y su efecto es breve (4h) Reacciones adversas: la principal es la hipoglucemia Sulfonilureas (2ª generación): favorecen la liberación de la insulina preformada. Efectos: disminuyen la glucemia 11  Indicados para:  Tratamiento de pacientes con DM2 en combinación con metformina  Gliclazida y glimepirida: son buena opción en muchos casos:  Glipizida: en ancianos es de interés (xk es de vida media corta). También es de interés en pacientes con enfermedad hepática (usar la glipizida cuando es una enfermedad hepática leve) Fármaco Metabolización/ Duración de Dosis diaria eliminación acción (h) (mg/día) Glibenclamida Hepática y renal 12- 16 2,5- 20 (1-2 veces/ día) Gliclazida H+R 12- 18 40- 320 (1 vez/ día) Glimepirida H+ R 24 1- 4 (1 vez/ día) Glipizida R (68%) 6- 10 2,5- 30 (1-2 veces/ día) Glisentida H+R 6- 12 2- 20 (1-2 veces/ día) Se unen mucho a proteínas plasmáticas Reacciones adversas: los más frecuentes son: aumento de peso + hipoglucemias Interacciones: son susceptibles de interaccionar con muchos F 9. Intervención terapéutica en la DM2 12 AMPLIACIÓN TEMA (1). Tipo de insulinas y pauta hospital 1. Insulina rápida Acción: ▪ Inicio: 0,5h ▪ Máximo: 2-3h ▪ Final: 6- 8h Son: la insulina humana, regular, soluble, cristalina Nombres comerciales: Actrapid, humulina regular 2. Análogos de acción rápida Acción: ▪ Inicio: 0,25h ▪ Máximo: 1- 3h ▪ Final: 3- 5h Son: análogos ultra- rápidos de insulina: aspart, lispro y glulisina Nombres comerciales: Apidra, Humalog, Novorapid 3. Insulina NPH Acción: ▪ Inicio: 1h ▪ Máximo: 4- 6h ▪ Final: 12h Son: insulina NPH o intermedia Nombres comerciales: Humulina NPH, insulatard 13 4. Análogos basales Acción: ▪ Inicio: 1h ▪ Máximo: -- ▪ Final: 24h Son: análogos basales de la insulina: determir, glargina Nombres comerciales: lantus y levemir 5. Mezclas de insulinas prefijadas Rápida + NPH: nombres comerciales: mixtard 30, innolet, humulina 30:70 Análogo rápido + NP: nombres comerciales: novomix 30, 50 y 70, flexpen, humalog Mix25 y Mix50 14 6. Pautas de tratamiento habituales Esquema de tratamiento en diabetes mellitus tipo 1 A. Terapia bolo basal  Insulina basal: lantus o levemir en 1 o 2 inyecciones. Momento del día variables, dosis cte. Debería mantenerse salvo que se tenga al paciente en ayunas. En caso de no administrarse, se corre el riesgo de que aparezca cetosis  Insulina rápida: apidra, humalog o novorapid antes de las comidas principales. La dosis debe estar ajustada a la cantidad de HC de la ingesta. Se puede modificar la dosis para corregir desviaciones de la glucemia. Se puede omitir sin riesgo (si lleva insulina basal), pero se va a producir hiperglucemia Esquema de tratamiento con insulina en diabetes mellitus tipo 2 A. Insulina basal + antidiabéticos orales  Insulina basal: su objetivo es controlar la glucemia en ayunas  Hipoglucemiantes orales (= antidiabéticos): tratan de controlar la glucemia postprandial y/o disminuir la resistencia a la insulina B. Dos dosis de NPH o mezclas de insulina  NPH: es la parte intermedia y actúa como insulina basal  Parte rápida: controla la glucemia postprandial en desayuno y cena. La de la comida no se controla *Existe un riesgo máximo de hipoglucemia a las 12 del mediodía + 4 de la mañana **El almuerzo y la recena son obligatorios C. Terapia bolo basal en DM2 15 AMPLIACIÓN TEMA (2). Tipos de insulinas 1. Introducción La insulina se usa para el tratamiento de la diabetes desde hace más de 70 años. Al comienzo se usaban insulinas porcina + bovina (xk son parecidas a la insulina humana), pero hoy en día se usan insulinas humanas biosintéticas obtenidas por tecnología de ADN- recombinante a partir de cultivos de bacterias (E. coli) y levaduras (su estructura molecular es = a la insulina humana). Actualmente también se utilizan análogos de insulina, que son insulinas con la estructura molecular modificada 2. Tipos de insulinas Insulinas humanas biosintéticas: diferenciamos 2:  Insulina soluble, regular o rápida: es la molécula de insulina humana no modificada. Cadena de aa de la insulina soluble, regular o rápida = cadena de aa de insulina producida por el páncreas No se le añade ningún retardante o producto que modifique su farmacocinética Aspecto: transparente Administración: vía s.c, i.v, i.m e intraperitoneal  Insulina isofánica: es la insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn). Se obtiene añadiendo a la insulina soluble un retardante proteico (la protamina) → el inicio, su pico máximo y la duración de acción se retardan en el tiempo Presentación: en suspensión Aspecto: turbio → como el de todas las insulinas que llevan asociado un retardante Acción máxima de la NPH: parece que tiene un efecto dosis dependiente → una dosis baja tiene un pico máximo más precoz y desaparece antes que una dosis alta Análogos de insulina: son moléculas de insulina en las que se ha cambiado alguno de los aa por otro o se han añadido aa. Diferenciamos 3:  Tres análogos de acción ultrarrápida: insulinas lispro, aspart y glulisina: son más ventajosos que las insulinas rápida/regular ya que su absorción es más acelerada, por lo tanto: su efecto hipoglucemiante es más precoz y coincide con el pico glucémico provocado por la ingesta controlando de forma más eficaz la glucemia postprandial; su duración de acción es menor por lo que se reduce la incidencia de hipoglucemias postprandiales; se administra inmediatamente antes de comer, aunque también puede inyectarse durante la comida o inmediatamente después de terminar la ingesta, por lo que su administración es más cómoda para el paciente Perfil de seguridad y efectos adversos: similares a los de la insulina rápida/ regular Comparación eficacia: análogos ultrarrápidos administrados inmediatamente antes de las comidas producen mejor control glucémico postprandial que la insulina rápida/ regular administrada 30 mins antes de las comidas y en pacientes con DM1. En pacientes con DM2 la eficacia es similar Comparación eficacia: análogos ultrarrápidos producen un control similar o algo mejor de la hemoglobina glicosilada en pacientes con DM1 respecto a la insulina rápida/ regular, pero tienen una eficacia similar en pacientes con DM2 Administración: preferentemente de 5-10 mins antes de la ingesta. Nunca mezclarse en la misma jeringa con insulina glargina o detemir Precauciones: en casos de lactancia + embarazo → existe experiencia limitada  Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro) e insulina Aspart retardada: no se consideran moléculas distintas, ya que se tratan de insulina lispro o aspart retardadas con 16  protamina que ofrecen las mismas características farmacocinéticas que la insulina NPH → esta insulina se ha fabricado para poder realizar mezclas de insulina en un mismo bolígrafo, ya que no se deben mezclar insulina lispro con insulina NPH. Las mezclas de análogos ultrarrápidos + análogos retardados (lispro + NPL) (aspart + aspart retardada) → tienen menor riesgo de hipoglucemias que las clásicas mezclas de insulina NPH + insulina rápida. ¿Por qué? Porque apenas se solapan la acción de la insulina ultrarrápida con la insulina retardada → se evita el exceso de insulina a las 3- 4h tras la ingesta  Dos análogos de acción prolongada: insulina glargina e insulina detemir: o Insulina glargina: es un análogo sintético de la insulina que se obtiene cambiando el aa (ácido aspártico) de la posición 25 por la glicina. Además, se añaden 2 argininas al extremo c- terminal de la cadena beta Es soluble a pH= 4 (es la forma en la que se presenta en el vial, pluma precargada o cartucho). Pero en el tejido subcutáneo (pH neutro), precipita → forma microcristales a partir de los cuales se libera la insulina lentamente y sin picos Tiene menos variabilidad en su absorción intra e interindividual con respecto a la insulina NPH Inicio de acción: 1-2h Actividad máxima: 4-5h y su acción se mantiene cte por 20-24h Administración: vía s.c pero nunca vía endovenosa (al igual que en insulina NPH, NPL, lispro retardada o detemir) Precauciones: disminuir dosis en caso de insuficiencia renal o hepática. No mezclar en la misma jeringa insulina glargina con ningún otro tipo de insulinas Comparación de eficacia con respecto a NPH: en cuanto al control de la glucemia y de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) su acción es similar a la NPH en pacientes con DM1 y DM2 aunque se observa un menor número de hipoglucemias nocturnas con la glargina (ventaja) y en algunos estudios se ve que existe mejor control de la glucemia basal *Saber que aunque exista esa ventaja, en pacientes tratados con insulina NPH con o sin insulina rápida que tienen buen control metabólico y no sufren hipoglucemias, no se elegirá la insulina glargina como primera opción ya que su coste es mayor que la de la NPH **En cambio, pacientes en tratamiento con insulina NPH con mal control metabólico y presencia de hipoglucemias, se pueden beneficiar del cambio a insulina glargina o Insulina detemir: análogo soluble de insulina que se obtiene uniendo a la molécula de insulina el ácido mirístico. Cuando se administra insulina detemir el complejo ácido mirístico- insulina se une de forma reversible a la albúmina sérica y del tejido subcutáneo → su absorción se hace más lenta + se prolonga su duración de acción. La insulina detemir circula unida a la albúmina en más de un 98% y solo la parte no unida a la albúmina es capaz de unirse a los R de insulina Tiene menos variabilidad de absorción intra e interindividual comparada con NPH Inicio de acción: 1-2h Duración de acción: 16-20h Observaciones y precauciones: en este caso no hay que disminuir la dosis en caso de insuficiencia renal o hepática. No se tiene experiencia en embarazo y lactancia por lo que precaución si es necesario su uso 17  Comparación de eficacia con respecto a NPH: consigue un control glucémico similar con respecto a NPH aunque con menos hipoglucemias nocturnas y menor ganancia ponderal 3. Tabla comparativa Tipo Comienzo Pico máximo Duración Ultrarrápidas: 10-15 mins 1-2h 4h Lispro, aspart, glulisina Rápidas 30 mins 2-4h 5-6h NPH, NPL 1-2h 4-8h 14-20h Acción prolongada: 1-2h 4-10h 16-24h Detemir* Acción prolongada: 1-2h No 20-24h Glargina *Comparada con NPH tiene una liberación menos variable y un menor pico de acción 18 SEMINARIO. Insulina: tipos y pautas de insulinoterapia 1. Tipos de insulinas Tipo Marcas Efecto (horas; s.c) Inicio Máximo Duración Rápidas/ prandiales Insulina aspart FIASP (ultrarrápida) 0,1 1-2 3-4 NOVORAPID 0,2 1-2 3-5 Insulina lispro HUMALOG 0,2 1-2 3-5 Insulina glulisina APIDRA 0,2 1-2 4-6 Humana (normal o regular) Humulina regular, 0,5 1-3 5-8 ACTRAPID Lentas (intermedias, Insulina protamina (NPH; Humulina NPH, 1- 1,5 2-12 18-24 ultralentas)/ basales isofánica) INSULATARD Insulina lispro protamina Humalog NPL 1-2 4-8 18-24 (NPL) Insulina detemir LEVEMIR 1-2 No existe pico 12-24 pronunciado Insulina glargina LANTUS 1-6 No existe pico 18-24 pronunciado Insulina degludec TRESIBA 1-2 No existe pico >42 pronunciado Bifásicas Insulina normal + insulina HUMULINA 0,5 1-8 14-24 protamina MIXTARD Insulina lispro + insulina HUMALOG MIX 0,2 Según proporción 14-24 lispro protamina Insulina aspart + insulina NOVOMIX 0,2 Según proporción 14-24 aspart protamina 2. Pautas de insulinoterapia (vía subcutánea) 3. Pautas de insulinoterapia en DM1 PAUTA SENCILLA: dos inyecciones de insulina bifásica → es la pauta más sencilla usada en pacientes con DM1 sin reserva pancreática. Más útil si se conserva la producción endógena de insulina 19 PAUTAS INTENSIVAS - 3 inyecciones de insulina bifásica: uso frecuente en pacientes pediátricos - Múltiples inyecciones de insulina (bolo- basal): insulina rápida antes de las comidas + 1 dosis de insulina basal ultralenta o 2 dosis de insulina lenta/ intermedia (antes de la cena/ desayuno). Indicada en diabéticas + embarazadas y en pacientes jóvenes con DM1 en los que el objetivo sea conseguir el más estricto control metabólico - Bombas de infusión continua de insulina: indicaciones similares al régimen de múltiples inyecciones **Los ajustes del tratamiento se realizan en función de los perfiles glucémicos. Se debe medir la glucemia varias veces al día y se realiza mediante punción capilar o mediante medidores continuos de glucosa 4. Pautas de insulinoterapia en DM2 PAUTA INICIAL: una inyección de insulina basal → se usa la insulina glargina/ degludec asociada a antidiabéticos orales. Si el control glucémico no es adecuado se puede añadir una insulina rápida con la comida principal (basal plus) PAUTAS INTENSIVAS - 2 inyecciones de insulina bifásica: en pacientes sin reserva pancreática - 3 inyecciones de insulina bifásica: en pacientes sin reserva pancreática - Múltiples inyecciones de insulina + insulina rápida antes de las comidas + 1 dosis de insulina basal ultralenta o 2 dosis de insulina lenta/ intermedia: antes de la cena y/o desayuno → en pacientes sin reserva pancreática y en diabéticas embarazadas 5. Intervención farmacoterapéutica en DM2 Otros antidiabéticos A. BIGUANIDAS: metformina B. FÁRMACOS INHIBIDORES DEL SGLT2 (GLIFOZINAS): canaglifozina, dapaglifozina, empaglifozina C. FÁRMACOS RELACIONADOS CON LAS INCRETINAS: alogiptina, dulaglutida, exenatida, linagliptina, liraglutida, lixisenatida, saxagliptina, semaglutida, sitagliptina, vildagliptina D. GLITAZONAS: pioglitazona E. INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN ORAL DE GLÚCIDOS: acarbosa, miglitol F. MEGLITINIDAS: nateglinida, repaglinida G. SULFONILUREAS (2ª GENERACIÓN): glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, glisentida 20 Tipo Fármaco Observaciones/ Uso clínico Ventajas Inconvenientes Efectos Biguanidas Metformina Reduce las F de elección en Amplia experiencia Intolerancia GI complicaciones micro y pacientes con Económico Riesgo de acidosis En monoterapia macrovasculares DM2 (mientras no No hipoglucemias láctica En asociación con Reduce la mortalidad haya Reduce el peso Contraindicado en otros antidiabéticos asociada a DM complicaciones) corporal insuficiencia renal Disminuye la HbA1c Mejora el perfil avanzada (1,5- 2%) lipídico Disminuye la morbi- mortalidad CV Eficacia alta F inhibidores del Canaflifozina Beneficio adicional en Producen pérdida El paciente tiene SGLT2 (glifozinas) Dapaglifozina caso de que el paciente calórica que tener una Empaglifozina padezca IC, Reducen el peso buena función enfermedad renal renal diabética o enfermedad Posible retención aterosclerótica hidrosalina Infecciones del tracto urinario F relacionados con Dulaglutida* Beneficio adicional en Seguros Precio alto las incretinas Exenatida caso de que el paciente Fáciles de manejar Inyectables (análogos GLP1) Liraglutida padezca enfermedad en cuanto a Lixisenatida CDV aterosclerótica posología/ Semaglutida* dispositivos existentes No hipoglucemias postprandiales Reducen el peso Eficacia hipoglucemiante alta* F relacionados con Alogliptina No hipoglucemias Precio alto las incretinas Linagliptina Reducen Riesgo de: (gliptinas) Saxagliptina hiperglucemia pancreatitis aguda Sitagliptina postprandial + problemas Vildagliptina Bien toleradas hepáticos No modifican peso R de hiperS Eficacia discreta No mejoran tanto la supervivencia como los análogos GLP1 y glifozinas Glitazonas= Pioglitazona Efecto prolongado Eficacia bastante Aumento de peso Tiazolidindionas alta → por la retención No hipoglucemias hidrosalina Mejoran el perfil Riesgo de fracturas lipídico (↑c- HDL y Riesgo de cáncer ↓TG) de vejiga Coste moderado Inhibidores de la Acarbosa absorción oral de Miglitol glúcidos Meglitinidas= Nateglinida ↓hiperglucemia Mayor frecuencia Glinidas Repaglinida postprandial posológica → Útiles en pacientes coste ↑ con IR Riesgo de hipoglucemias Sulfonilureas Glibenclamida Amplia experiencia ↑ riesgo de Glicazida Eficacia bastante hipoglucemias Glimepirida alta ↑ ponderal Glipizida Bajo coste ↑ riesgo asociado Glisentida ↓ aparición de a enfermedad CDV complicaciones aterosclerótica ya vasculares por existente diabetes Interacciones F Pacientes dejan de responder al tto 21 CUESTIONARIO SEMINARIO CLASIFICACIÓN/ TIPOS DE INSULINAS ¿Qué otros nombres recibe la insulina humana como fármaco? A la insulina humana como fármaco se le denomina insulina soluble, regular, normal o rápida y es la molécula de insulina humana no modificada ¿Qué tipos de insulinas se puede administrar por vía subcutánea e intravenosa? ¿Por qué vía se deben administrar los otros tipos de insulinas? La insulina normal, soluble, regular o rápida se administra tanto por vía subcutánea como intravenosa. Es decir, las insulinas rápidas son las que se administran por vía s.c e i.v. El resto de los tipos de insulinas se deben administrar por vía subcutánea preferiblemente. Bombas de insulina → son las insulinas rápidas también, por lo tanto por vía s.c o i.v ¿Por qué es muy útil recurrir a la vía subcutánea para administrar las insulinas en tratamientos crónicos? Se debe a que es una vía sencilla, de absorción lenta y con una duración de acción mayor ¿Qué criterio se utiliza para clasificar las insulinas? ¿Qué tipos de insulina existen? Citar un ejemplo de cada tipo de insulina. El principal criterio de clasificación de las insulinas es la velocidad de absorción. Tipos de insulinas según ese criterio: - De acción ultrarrápida: lispro, aspart, glulisina - De acción retardada: NPL, aspart retardada - De acción prolongada: glargina, detemir - Bifásicas ¿Qué estrategia general se siguió para hacer la insulina humana más rápida? ¿Cuáles son las ventajas de los análogos rápidos de la insulina humana? Se cambia algún aa por otro o se añaden más aa para que no se formen hexámeros → se modifica la cadena y se forman más monómeros que hexámeros, que son los que se absorben y no se acumulan Ventajas - Su efecto hipoglucemiante es más precoz y coincide con el pico glucémico provocado por la ingesta controlando de forma más eficaz la glucemia postprandial - Su duración de acción es menor por lo que se reduce la incidencia de hipoglucemias postprandiales - Su administración es más cómoda para el paciente: se administra inmediatamente antes de comer, aunque también puede inyectarse durante la comida o inmediatamente después de terminar 22 ¿Forman hexámeros la insulina lispro, aspart y glulisina? ¿Qué consecuencias tiene si se administran por vía subcutánea? No forman hexámeros sino monómeros, y es por eso que su absorción es más rápida por vía s.c. ¿Qué inconvenientes habría si sólo se dispusiera de insulina rápidas para tratar a un paciente con DM1? El efecto hipoglucemiante de las insulinas rápidas es más precoz y coincide con el pico glucémico provocado por la ingesta controlando de forma más eficaz la glucemia postprandial → es decir, lo que controla es la glucemia tras las comidas, no en cambio la glucemia basal, porque su duración de acción es menor. Por eso en la terapia de la DM1 lo que se utiliza es insulina de acción rápida + lenta. De esa forma se consigue evitar las fluctuaciones de glucemia ¿Qué estrategias generales se siguieron para hacer la insulina humana más lenta? ¿Cuáles son las ventajas de los análogos lentos de la insulina humana? Las estrategias que se siguen para hacer la insulina humana más lenta son: - Cambio de estructura: esto hace que el punto isoeléctrico cambie por lo que a pH del tejido subcutáneo no es soluble y precipita, almacenándose - Aumentar la lipofilia: de ese modo se va acumulando en forma de hexámeros haciendo que su absorción se haga más lenta - Protamina: se une a la insulina y de esa forma no se puede absorber Las principales ventajas de las insulinas humanas lentas es que la duración de su acción es mayor, la acción se mantiene porque se absorbe más lentamente → así se combate la glucemia basal. Si miramos el perfil, vemos que estas insulinas dan una curva en meseta sin picos de insulina ¿Qué estrategias se siguieron para conseguir controlar la glucemia en un paciente con DM1 y utilizar un número bajo de inyecciones cada día? Se utilizan combinaciones de insulina rápida + lenta en una misma inyección para controlar tanto los picos producidos por las comidas como la glucemia basal *En las insulinas bifásicas no se pueden combinar todo tipo de insulinas, solo las que llevan protamina PAUTAS INSULINOTERAPIA Describir una pauta de insulinoterapia de dos inyecciones al día que pudiera ser útil para un paciente con DM1. Dos inyecciones de insulina bifásica → es la pauta más sencilla usada en pacientes con DM1 sin reserva pancreática →para gente con vida poco activa. No controla muy bien la glucemia. Aunque resulta más útil si se conserva la producción endógena de insulina. Esas 2 inyecciones deben ir coordinadas con la ingesta de alimentos, por lo que se realizan en las 2 principales comidas del día (deben estar separadas por 12h). El punto donde se juntan la meseta con la bajada del pico, conviene comer algo para evitar la hipoglucemia Describir una pauta de insulinoterapia adecuada para un paciente joven con DM1 sin reserva pancreática 4 inyecciones: 3 inyecciones de insulina rápida antes de las comidas (regular, lispro, aspart) (unidades de insulina dependiendo de la ingesta de comida)+ 1 dosis de insulina basal ultralenta (glargina) → para pacientes con vida más activa y que controla bien la glucemia 23 4 inyecciones: 3 inyecciones rápidas en las comidas (regular, lispro, aspart) + 2 basales de insulina lenta (NPH). La primera inyección es bifásica Bombas de infusión continua de insulina: se trata de una bomba con insulina rápida que aumenta antes de las comidas (bolo) y que mantiene niveles constantes de insulina basal En relación con un paciente con DM2 que no consigue un control adecuado con los antidiabéticos orales, describir una pauta de insulinoterapia sencilla que complete el tratamiento. 1 inyección de insulina ultralenta (glargina) para combatir la glucemia basal junto con antidiabéticos orales. Si esa insulinoterapia no fuese suficiente entonces recurriríamos a Basal plus: insulina rápida antes de las comidas (regular, lispro o aspart) + 1 dosis de insulina basal ultralenta (glargina) o 2 dosis de insulina lenta/ intermedia → antes de la cena y/o desayuno Describir una pauta de insulinoterapia adecuada para un paciente con DM2 que no tiene reserva pancreática. Se le debe tratar como a un paciente con DM1 y sin reserva pancreática, aunque en este caso se recurrirán a más inyecciones de insulina. La pauta puede ser: 2 inyecciones bifásicas o 3 inyecciones bifásicas. Hay que cubrir la basal + los pico provocados por las comidas OTROS ANTIDIABÉTICOS: VENTAJAS E INCONVENIENTES Enumerar las razones que justifican que la metformina se considere el tratamiento de elección en la DM2. ▪ Reduce las complicaciones micro y macrovasculares, la mortalidad asociada a DM y la morbi- mortalidad CV ▪ Es altamente eficaz ya que disminuye la HbA1c (1,5- 2%) más que otros antidiabéticos orales ▪ Es económico y tiene amplia experiencia de uso ▪ No produce hipoglucemias ▪ Reduce el peso corporal y mejora el perfil lipídico, lo que es favorable para personas obesas ¿En qué casos la metformina no se debiera considerar el tratamiento de elección de la DM2? Cuando existan complicaciones, como por ejemplo en pacientes con insuficiencia renal donde el tratamiento con metformina está contraindicado. Pacientes con acidosis metabólica. En casos de enfermedades renales, o IC (glifozinas) y en casos de aterosclerosis (análogos de GLP-1) ¿Por qué las sulfonilureas tienen menos interés en pacientes obesos y que padecen dislipemias? ¿Cuáles serían otros dos problemas importantes de las sulfonilureas? Las sulfonilureas tienen poco interés en pacientes obesos y que padecen dislipemias porque pueden producir un aumento de peso lo que es perjudicial para este tipo de pacientes. Además de ello, otros problemas importantes que causan las sulfonilureas son: ↑ riesgo de hipoglucemias, ↑ ponderal, ↑ riesgo asociado a enfermedad CDV aterosclerótica ya existente e interacciones con otros F. No interesa usar F que aumenten los riesgos (por ejemplo que aumenten el peso a pacientes con DM2) ¿Cuáles son las principales aportaciones terapéuticas de los análogos GLP-1, gliptinas y gliflozinas? - Análogos de GLP1: beneficio adicional en caso de que el paciente padezca enfermedad CDV aterosclerótica (protegen de posibles infartos, coronariopatías… ventaja adicional sobre la metformina), son seguros y fáciles de manejar en cuanto a posología/ dispositivos existentes (administración oral cómoda), no producen hipoglucemias postprandiales, reducen el peso corporal (útil en pacientes obesos) y tienen una eficacia hipoglucemiante alta - Gliptinas: tienen eficacia intermedia, no producen hipoglucemias, reducen la hiperglucemia postprandial, se toleran bien y no modifican el peso corporal (no reducen el riesgo CDV, no reduce el peso… son bastante estándar, aunque son buenos como alternativa a la metformina) - Glifozinas: beneficio adicional en caso de que el paciente padezca IC, enfermedad renal diabética o enfermedad aterosclerótica, producen pérdida calórica y reducen el peso corporal 24 RESUMEN INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA DM2 Para tratar a un paciente que padece DM2 y en caso de que sea necesario asociar otro antidiabético oral a la metformina, en qué tipo de pacientes sería adecuado: a) añadir insulina: paciente sintomático con catabolismo lipídico y Hba1c > 8,5% b) añadir un análogo GLP-1: pacientes con enfermedad CDV aterosclerótica, inyectable, vía parenteral (menos inyecciones que la insulina), pacientes obesos c) añadir un i_dpp4 (gliptina): en CDV aterosclerótica no se utilizaría. Cuando se administra por vía oral es adecuado para la mayoría de los pacientes. Para pacientes que necesiten un mayor control de glucemia postprandial por ejemplo d) añadir una gliflozina: en pacientes con insuficiencia cardiaca, enfermedad renal diabética o enfermedad aterosclerótica e) añadir sulfonilureas: en pacientes propensos a efectos secundarios, obesidad o dislipemias… si hay riesgo de hipoglucemia no utilizar. Da lugar a interacciones con otros medicamentos, por lo que precaución. Es un tto muy barato pero solo se debería usar en pacientes con DM2 “perfecto”: que no tenga hipoglucemias, que no sean obesos… ¿Qué grupo de los antidiabéticos orales seleccionaría para tratar a un paciente que padece DM2 y que tiene como principal problema hiperglucemias postprandiales? Justificar la respuesta. Utilizaría como tratamiento los fármacos relacionados con las incretinas, concretamente las gliptinas, ya que presentan como ventaja la reducción de la hiperglucemia postprandial. Ejemplos de este tipo de fármacos son: Alogliptina, Linagliptina, Saxagliptina, Sitagliptina, Vildagliptina En los últimos niveles del tratamiento de un paciente que padece DM2, ¿por qué puede ser útil asociar insulina a los antidiabéticos orales en vez de usar una pauta intensiva de insulina sola? Es útil asociar insulina a los antidiabéticos orales debido a los efectos beneficiosos de la metformina y otros antidiabéticos que complementan y mejoran la eficacia de la insulina, haciendo que sea necesaria menos cantidad de la misma. Además, utilizando una pauta intensiva de insulina sola, se corre el riesgo de padecer hipoglucemias. Menos insulina → menos riesgos de hipoglucemias 25 TEMA 2. FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS HIPOTALÁMICAS E HIPOFISARIAS 1. Introducción Hormonas Hormonas Hormonas hipotalámicas hipofisarias neurohipofisarias Síntesis En neuronas que En las células En neuronas que tienen sus cuerpos en endocrinas de la tienen sus cuerpos en el hipotálamo adenohipófisis el hipotálamo Liberación En la eminencia En la adenohipófisis En la neuro- hipófisis media 2. Farmacología de las hormonas hipotalámicas Secreción H hipotalámicas: en pulsos Actúan en R acoplados a proteínas G que están en la m de las células endocrinas de la adenohipófisis → favorecen/ inhiben → síntesis de H + liberación de H ya sintetizadas 26 Hormonas secretadas por el Fármacos Mecanismo de Utilidad hipotálamo acción Hormona liberadora de prolactina Agonistas dopaminérgicos: Inhibición de Hiperprolactilemia (PRH) - Bromocriptina la secreción de Cuando se quiera Hormona inhibidora de prolactina - Carbegolina prolactina suprimir la lactación (PRIH; Dopamina) Inhibición de Acromegalia la liberación de GH x acción continua de la DA Hormona liberadora de GH (GHRH= Lanreotido Lanreótido (i.m) + somatocrinina) Octreótido Octreótido (s.c): Hormona inhibidora de GH (GHRIH= Pasireótido Tumores endocrinos + somatostatina) Somatostatina diarreas Lanreótido (s.c) + Octreótido (s.c): Acromegalia Octreótido (i.v + s.c) + somatostatina (infusión i.v): Hemorragias digestivas Octreótido (s.c): fístula + cirugía pancreática Pasireótido (s.c): Síndrome de Cushing Hormona liberadora de Análogos/ agonistas de la Parenteral: -Tto de tumores/cánceres gonadotropinas (GnRH, LHRH) GnRH de vida media larga: - S.c: diaria, H- dependientes: c de - Buserelina mensual, próstata, de mama, fibromas y miomas uterinos - Goserelina trimestral, -Infertilidad femenina: - Leuprorelina semestral prevención de la ovulación - Nafarelina - I.m: mensual prematura en pacientes - Triptorelina Nasal: sometidas a estimulación - Nafarelina: ovárica controlada de 2 a varias -Endometriosis/ veces/ día endometriomas -Pubertad precoz Antagonistas de la GnRH: Vía s.c -Cáncer de próstata - Cetrorelix avanzado H- dependiente: - Degarelix degarelix a dosis ↑↑. No provoca flare- up - Ganirelix -Infertilidad femenina: prevención de la ovulación prematura en pacientes sometidas a estimulación ovárica controlada (cetro- y ganirelix) → menos días de tto, más cómodo Hormona liberadora de la corticotropina (CRH= corticoliberina) Hormona liberadora de tirotropina (TRH) 27  1) DOPAMINA (H inhibidora de la prolactina, PRIH) La H hipotalámica dopamina (DA) inhibe la secreción de prolactina. F de interés: los agonistas dopaminérgicos como la bromocriptina y la cabergolina (usos, ver tabla). La dopamina se libera mediante pulsos fisiológicamente y esto da lugar a la liberación de GH. Pero cuando los pulsos son permanentes y continuos, entonces la liberación de GH se ve inhibida (uso, ver tabla) La DA también tiene interés en el tto del Parkinson → los agonistas dopaminérgicos se usan en fases iniciales del Parkinson para paliar la fluctuación + esfumación de la respuesta levo- dopa La DA también tiene interés por sus efectos CV → se usa en el tto de la insuficiencia cardiaca severa, el shock cardiogénico + séptico y en cirugía 2) SOMATOSTATINA (H inhibidora de la GH) La H hipotalámica somatostatina inhibe la secreción de GH. Aunque también puede actuar como H periférica disminuyendo la secreción hormonal del sistema digestivo + la motilidad del músculo liso 3) F RELACIONADOS CON LA H LIBERADORA DE GONADOTROPINA (GnRH) La H hipotalámica liberadoraAde (H gonadotropina inhibidora de la(GnRH) GH) se libera en pulsos fisiológicamente favoreciendo la síntesis + liberación de FSH y LH. Aunque al igual que pasaba con la DA, un efecto permanente y continuo de la GnRH conduciría a la inhibición de la secreción de FSH y LH 28 Diferenciamos 2 grupos de F: - Análogos/ agonistas de la GnRH de vida media larga: consiguen un efecto continuo de la GnRH por lo que se inhibe la liberación de gonadotropinas (FSH y LH). En último término suprimirán también la producción de H sexuales (esto se da cuando el efecto es intenso). Existe periodo de latencia y flare- up - Antagonistas de la GnRH: inhiben la secreción de FSH y LH. Tienen efecto inmediato y son + caros que los anteriores Hormonas Fármacos Otros Utilidad secretadas por la hipófisis Prolactina H de crecimiento Somatropina Actúa en R con actividad -Tto de restitución en niños (GH) = Antagonistas de la enzimática → puede dar -Niños con retraso en el crecimiento lugar a la modificación de por insuficiencia renal crónica somatotropina somatotropina -Niños normosecretores si estatura 60 mg/día de yodo) en forma de solución saturada de yoduro potásico (SSIK) o solución de Lugol Reacciones adversas: reacciones alérgicas Precauciones: la sobrecarga de yodo puede estimular la síntesis hormonal. Por eso se debe iniciar la yodo- terapia 2h después de administrar el derivado de la tiourea Beta- bloqueantes: revierten rápidamente muchos síntomas y riesgos y producen gran sensación de bienestar en el paciente. Son útiles en asociación a antitiroideos en el tratamiento inicial de casos severos 3. Cirugía A la técnica utilizada se le denomina tiroidectomía subtotal. Es una técnica utilizada para el tratamiento definitivo del hipertiroidismo en casos de: - Bocios grandes compresivos - Niños y adolescentes - Cuando se requiera una resolución rápida del cuadro - Mujeres en edad fértil que deseen tener descendencia en los próximos meses 47 AMPLIACIÓN TEMA (1). Guía clínica Fisterra del hipotiroidismo 1. Introducción Hipotiroidismo: es el síndrome que resulta de la disminución de producción + secreción de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) → las alteraciones ocurren a cualquier nivel del eje hipotálamo- hipófisis- tiroides. Según dónde se dé la alteración distinguimos: Hipotiroidismo primario Hipotiroidismo central Forma + frecuente de Forma – frecuente de hipotiroidismo (5% de los casos) hipotiroidismo (95% de los casos) Alteración de la glándula Alteración de la glándula hipofisaria → ↓ secreción de tiroidea → ↓ producción + tirotropina (TSH) (hipotiroidismo 2º) secreción de T3 y T4 Alteración de la glándula hipotalámica → ↓ secreción de la ↑ compensatorio en la hormona liberadora de tirotropina (TRH) (hipotiroidismo 3º) secreción de tirotropina La mayoría de los pacientes tendrán una TSH normal/ baja, (TSH) pero un nivel de T3 y T4 bajos. En muy pocos pacientes se dará (hipotiroidismo 1º) un aumento discreto de TSH (aunque será una TSH con menos actividad biológica al tener alteraciones en la glicosilación) 1-3% de la población afectada → más en M que en H Hipotiroidismo franco < hipotiroidismo subclínico 2. Causas que producen el hipotiroidismo Tipos Causas Hipotiroidismo Tiroiditis crónica autoI de Hashimoto: causa + frecuente en áreas donde no hay 1º déficit de yodo en niños. + frecuente en M de edad media (40- 60 años). AutoI: infiltración + destrucción del tejido tiroideo mediada por células + Ac (el 90% tienen Ac antiglobulina + antiperoxidasa). Puede cursar con/ sin bocio (bocio: mayor infiltración linfocítica tisular que conduce a fibrosis + atrofia de la glándula). Hipotiroidismo iatrogénico: 1) Post tiroidectomía: que aparezca o no depende de la extensión de la cirugía, de si el paciente tiene o no patología en el resto tiroideo no extirpado. En general aparece durante el 1er año tras la cirugía. Incidencia anual: 0,5- 1% 2)Tras tto con yodo 131 (I- 131): se desarrolla durante el 1er año post- tto. Incidencia anual: 0,5- 2%. 3) Tras radiación externa del cuello: el efecto es dosis dependiente y su desarrollo es gradual Hipotiroidismo yodo inducido: 1) Por defecto de yodo: es la causa + frecuente de hipotiroidismo + de bocio. 2) Por exceso de yodo: inhibe la organificación + síntesis de T3 y T4 (efecto Wolff- Chaikoff). El efecto se pierde en pacientes normales, pero en pacientes con patologías tiroideas no → exceso de yodo → hipotiroidismo Fármacos: 1) Interfieren en la síntesis de las H tiroideas: yodo, litio, F con alto contenido en yodo (amiodarona), contrastes yodados, antitiroideos y etionamida. 2) Aumentan su metabolismo: carbamazepina, fenobarbital, rifampicina. 3) Interfieren con su absorción cuando el paciente está con tto sustitutivo: colestiramina, sales de hierro, sucralfato. 4) Inhibidores de la tirosina quinasa: imatinib, sorafenib, sunitinib → F antitumorales y antiangiogénicos. Destrucción de la glándula → hipotiroidismo 48  Enfermedades infiltrativas: algunas enfermedades infiltrativas/ por depósito → hipotiroidismo 1º → hemocromatosis + amiloidosis Hipotiroidismo -Por agenesia/ disgenesia de tiroides en niños -Por defecto hereditario de la síntesis de hormonas tiroideas o por madres que toman F antitiroideos para el tto del hipertiroidismo en el embarazo -Por tiroiditis crónica auto Hipotiroidismo neonatal: ictericia, llanto ronco, distensión del abdomen hipotermia, letargia, problemas de alimentación… Sin tto → cretinismo: talla corta, rasgos toscos, macroglosia, escasez de vello, retraso irreversible físico y mental Hipotiroidismo infantil: retraso del crecimiento lineal (talla corta) + retraso de la maduración sexual Hipotiroidismo Por déficit de TSH. Causas + frecuentes: adenoma hipofisario (++), necrosis 2º hipofisaria posparto (síndrome de Sheehan), traumatismos, hipofisitis Hipotiroidismo Por déficit de TRH por una alteración hipotalámica, o en las estructuras vecinas, o 3º por una alteración en el sistema porta hipotálamo hipófisis Hipotiroidismo Por tiroiditis transitorio Hipotiroidismo Rara. Por degradación excesiva de hormonas tiroideas por producción ectópica de por consumo T3 desionadasa → se da en tumores fibróticos y hemangiomas 3. Clínica Tipos de hipotiroidismo: subclínico o clínico. Las manifestaciones clínicas son independientes de la causa que lo provoca. Ninguno de los síntomas de la tabla son lo suficientemente específicos como para diagnosticar el hipotiroidismo. La coexistencia de varios de los síntomas descritos en la tabla nos hace sospechar de un hipotiroidismo El cuadro es más severo cuanto mayor es el grado de alteración hormonal, la v de desarrollo, la edad del paciente y la coexistencia o no de otros trastornos Los pacientes que desarrollan rápidamente el hipotiroidismo tienden a ser más sintomáticos. Los pacientes de edad avanzada tienden a presentar menos síntomas y son más inespecíficos Las manifestaciones clínicas se dan por cambios producidos por el déficit de H tiroideas: - Enlentecimiento general de los procesos metabólicos - Acumulación de glicosaminoglicanos en los espacios intersticiales de tejidos 49 4. Diagnóstico Determinación de la [] sérica de TSH Hipotiroidismo 1º: [TSH] ↑ (prueba más sensible + específica) Hipotiroidismo hipofisario- hipotalámico: [TSH] normal o indetectable Nivel de T4 libre En todas las causas de hipotiroidismo: Nivel de T4 libre ↓ Nivel de T3 libre (determinación menos En pacientes eutiroideos con enfermedades específica → no útil para el diagnóstico) sistémicas graves/ debilitantes: nivel de T3 libre ↓ Déficits hormonales Hipotiroidismo central: ↓ GH, FSH, LH y ACTH Técnicas de imagen: RMN cerebral Para distinguir el hipotiroidismo 2º del 3º Otros Anemia Hipercolesterolemia ↑ LDH, CPK, AST Alteraciones en ECG Resumen: - Hipotiroidismo 1º: ↑ TSH y T4 libre ↓ - Hipotiroidismo 2º y 3º: la TSH no sirve para el control. Se deben controlar los niveles de T4 libre - Hipotiroidismo subclínico: ↑ TSH y T4 libre normal - Hipotiroidismo central: TSH ↓ o normal y T4 libre ↓ + otros déficits hormonales - La TSH no es útil para detectar: Hipotiroidismo central, pacientes hospitalizados, pacientes con tto que afecta a la secreción de TSH: o F que ↓ los niveles de TSH: análogos de somatostatina, dopamina, fenitoína, glucocorticoides o F que ↑ los niveles de TSH: amiodarona, antagonistas dopaminérgicos, contrastes yodados orales Si se detecta que la TSH está elevada, entonces después se realiza la determinación de la T4 libre 5. Tratamiento Objetivo: restaurar el estado eutiroideo normalizando los niveles de TSH, revertir las manifestaciones clínicas y bq del hipotiroidismo, evitar el sobretratamiento en ancianos Tto de elección: levotiroxina → vía oral, vida media: 6-7 días, administración en monodosis (mantiene ctes los niveles de T3 y T4 libres). Para mejorar la absorción → administración en ayunas (30- 60 mins antes del desayuno). En la mayoría de los pacientes el hipotiroidismo necesita de un tto de por vida Tto sustitutivo en niños + adultos: revierte las manifestaciones clínicas. Aunque si un neonato no recibe el tto adecuado en las primeras semanas de vida → alteraciones irreversibles en el desarrollo físico + mental Dosis: debe mantener la TSH en niveles normales (aunque evitar sobredosificación → supresión mantenida de TSH → repercusiones negativas en hueso + corazón). En situaciones como el cáncer de tiroides si hay que mantener suprimida la TSH para frenar el crecimiento tumoral. Dosis recomendadas: ▪ Hipotiroidismo congénito: 10- 15 μg/kg/día ▪ En niños: 2-4 μg/kg/día 50  ▪ En adultos: 1,6 μg/kg/día (100- 150 μg/día, 50- 57 μg/día en ancianos). En ancianos empezar con dosis bajas (12,5- 25 μg/día) e ir subiendo hasta alcanzar la dosis sustitutiva adecuada *Antes de modificar la dosis se debe tener en cuenta que se necesitan alrededor de 4- 6 semanas para que una dosis alcance su efecto pleno. Una vez alcanzada la dosis adecuada, el control se puede espaciar, midiendo la TSH anualmente **Si se administran F que interaccionan con la absorción (colestiramina, hidróxido de aluminio, sucralfato, sulfato ferroso) o con el metabolismo de la H tiroidea (anticonvulsivantes, rifampicina), se recomienda que pasen 4-5h entre la administración de la H y la de los F 6. Consideraciones especiales ▪ Hipotiroidismo 2ºy 3º: antes de iniciarse el tto con T4 libre y si se sospecha de un hipotiroidismo central → hay que descartar una alteración del eje adrenal xk sino se puede desencadenar una insuficiencia suprarrenal aguda ▪ Hipotiroidismo subclínico: cuando los niveles de TSH son altos pero los de la T4 libre son normales. Antes de hacer el diagnóstico → repetir la determinación de los niveles de TSH y T4 libre para confirmarlos xk a veces se dan elevaciones transitorias que nada tienen que ver con una disfunción tiroidea. Más frecuente en: personas con síndrome de Down, DM1, y enfermedades auto. Cualquier proceso que provoque hipotiroidismo franco puede provocar hipotiroidismo subclínico. Tto recomendado en los siguientes casos: o Niveles de TSH > 10 mU/L o Pacientes 70 años con niveles de TSH entre 4,5- 8 mU/L no se recomienda tto o En mujeres en edad fértil con deseo de gestación El tto es igual al del hipotiroidismo franco y el objetivo es mantener los niveles de TSH normales ▪ Hipotiroidismo en el embarazo: manifestaciones clínicas del hipotiroidismo (embarazadas) = manifestaciones clínicas del hipotiroidismo (no embarazadas) → 51 intolerancia al frío, cansancio, ganancia ponderal (síntomas inespecíficos). Durante el embarazo: ↑ proteína transportadora de H tiroideas → [T3]total y [T4]total aumentadas. En las primeras semanas de embarazo: [HCG]↑ → [TSH]↓. Para interpretar a ver si están fuera de lo normal los valores de las H, hay que tener niveles normales de referencia específicos para cada trimestre. En ausencia de esos valores, se establece un límite superior de normalidad para la TSH en 4. Para los niveles de T4 libre hay que tener en cuenta que según qué tipo de método analítico utilice cada laboratorio, sus valores de referencia serán distintos, por lo que los valores de referencia los proporcionará cada laboratorio Efectos adversos del hipotiroidismo durante el embarazo: alteraciones neuropsicológicas y de aprendizaje, parto prematuro, peso bajo al nacer, preeclampsia Objetivo del tto: mantener los niveles de TSH normales. Se indica tto en los siguientes casos: o Cuando TSH> 10 o Cuando TSH entre 4-10 y Ac TPO + Considerar tto en los siguientes: o Cuando TSH entre 2,5- 4 y Ac TPO + o Cuando TSH entre 4- 10 y Ac TPO – No se considera tto en los siguientes: o Cuando TSH< 4 y Ac TPO – *En pacientes con hipotiroidismo ya detectado, se precisa aumento de la dosis de levotiroxina xk los requerimientos pueden aumentar hasta un 50%. La dosis de levotiroxina tras el parto puede reducirse a la dosis que tomaba antes del embarazo, pero siempre tras el control de las H para reevaluar la función de la tiroides 52 AMPLIACIÓN TEMA (2). Guía clínica Fisterra del hipotiroidismo subclínico 1. Introducción Hipotiroidismo subclínico: trastorno que ocurre en individuos generalmente asintomáticos en donde los niveles de TSH están elevados y los de T4 libre dentro de la normalidad. Clasificación del hipotiroidismo subclínico: - Leve: TSH entre 4,5- 9 mU/L - Severo: TSH > 10 mU/L Independientemente de esa clasificación se considera que hay que realizar un seguimiento a las personas con niveles de TSH de 3 a 5 mU/L y con Ac antitiroideos Es importante, que aparte de determinar los niveles de TSH, también se determinen la presencia o no de Ac antitiroideos para confirmar el diagnóstico y diferenciarlo de situaciones de aumento de TSH que no tengan que ver con el déficit de hormonas tiroideas como son: ▪ Recuperación de una enfermedad no tiroidea ▪ Estados de resistencia a H tiroideas ▪ Adenoma productor de TSH ▪ Insuficiencia renal ▪ Enfermedades psiquiátricas agudas ▪ Errores de laboratorio ▪ Insuficiencia adrenal no tratada ▪ Pacientes ancianos con aumento mínimo de TSH La prevalencia del hipotiroidismo subclínico varía dependiendo de la edad (↑ con la edad), sexo (más en M), raza (menos en raza negra), población a estudio (↑ en áreas con déficit de yodo) y criterios diagnósticos utilizados (niveles de TSH, presencia de Ac antitiroideos). Pero la prevalencia suele ser: 4-20%, entre los cuales en un 60- 80% detectamos Ac antitiroideos (Ac antiperoxidasa) y entre los cuales en un 75% los niveles de TSH< 10mU/L 2. Etiología y clínica Causa Probablemente progresará AutoI La progresión está directamente relacionada con la edad y con el nivel de TSH -TSH > 10 mcUI/mL (7% anual) -TSH > 12 mcUI/L (63% a 10 años) -TSH > 19 mcUI/L (30% a 3 años) -TSH > 20 mcUI/L y >60 años (100% a 4 años) Post I- 131 Dependiendo de la dosis administrada Post- tiroidectomía total Por insuficiencia del parénquima tiroideo restante 53  Probablemente regresará Post- tiroiditis silente, post- parto, subaguda Farmacológica Post- hemitiroidectomía Hipotiroidismo subclínico con Ac antitiroideos – Presencia de síntomas → relacionada con → severidad de la enfermedad, duración y la sensibilidad individual que se tenga para el déficit de hormona tiroidea. Pero los síntomas en el hipotiroidismo subclínico no son ni sensibles ni específicos y los ancianos son menos sintomáticos Síntomas más comunes  Aumento de peso  Caída del cabello  Cansancio  Depresión** aunque no se considera causa suficiente para desencadenar una depresión, sí que disminuye el umbral para su aparición  Intolerancia al frío  Pérdida de memoria → mejora en un 25% tras tratamiento hormonal sustitutivo  Sequedad de piel Hipotiroidismo clínico + subclínico no tratado da lugar al aumento de: abortos de repetición, ciclos anovulatorios, eclampsia (y preeclampsia), hiperT gestacional, infertilidad, menorragias 3. Cribado Solo cribado en recién nacidos para descartar hipotiroidismo congénito y durante el embarazo a M con riesgo de enfermedad tiroidea. Estar atentos a la población con mayor riesgo: M, post- menopáusicas en edad avanzada y determinar su TSH 4. Tratamiento Se recomienda tto del hipotiroidismo subclínico xk este puede derivar a hipotiroidismo clínico, xk el tto mejora la vida del paciente y xk el hipotiroidismo subclínico se puede comportar como un factor de riesgo cardiovascular. Aunque hay que saber que el tto puede ocasionar hipertiroidismo iatrogénico en 14-21% de los casos (por eso a veces no es aconsejable) La progresión del hipotiroidismo subclínico a hipotiroidismo clínico, ¿en qué casos es más probable que suceda? En M con TSH> 10mU/L con presencia de Ac anti- peroxidasa. A veces en esos casos se da una resolución espontánea del hipotiroidismo subclínico El tto sustitutivo solo parece ser efectivo/ beneficioso para personas con niveles de TSH> 10 mU/L Situación especial para que se recomiende un tto sustitutivo: mujeres en edad fértil que desean un embarazo y tienen hipotiroidismo subclínico. En ese caso un tto sustitutivo pre- concepcional sería recomendable ya que sería esencial para el desarrollo + maduración del feto y la transferencia materna de la hormona tiroidea durante el primer trimestre de gestación. Recordar que los valores de diagnóstico cambian durante el embarazo: en el primer trimestre se considera hipotiroidismo subclínico cuando los niveles de TSH > 2,5; mientras que en los segundo y tercer trimestres se considera cuando los niveles de TSH > 3 La recomendación o no del tto debe ser siempre individualizada. Se valorarán los niveles de TSH, la presencia o no de Ac antitiroideos, la patología asociada, la edad y las preferencias del paciente (el paciente puede decidir si prefiere tto o una observación periódica) 54 Pauta de actuación para recomendar el tto sustitutivo: ▪ Depresión (depresión mayor o rebelde al tto) ▪ Embarazo o deseo de embarazo ▪ Niños y adolescentes para no interferir en el crecimiento + desarrollo ▪ Hipotiroidismo por determinadas causas: autoI, post I- 131, post radioterapia externa, post- tiroidectomía subtotal ▪ TSH > 10 mU/L ▪ Bocio ▪ Pérdida de memoria ▪ Tto de prueba por 6 meses en pacientes con dislipemia Dudas sobre si el tto es beneficioso en los siguientes casos: cardiopatía isquémica, arritmias, osteoporosis, personas >70 años (especialmente >80 años) en los que el hipotiroidismo subclínico se asocia a la longevidad Tratamiento farmacológico a base de levotiroxina. Vía oral, media hora antes del desayuno (en ayunas). La dosis adecuada conseguirá niveles de TSH dentro de lo normal (TSH entre 0,5-2,5 mU/L en jóvenes y adultos y TSH entre 3-5 mU/L en ancianos). La dosis varía según la edad: ▪ Dosis de inicio en adultos: 1,6 μg/kg/día ▪ Dosis en niños: el doble que en adultos ▪ Dosis en ancianos (>70 años, con patología CV, hipotiroidismo de larga evolución): 50% de la dosis de los adultos → 12,5- 25 μg/día *Tto con altas dosis de levotiroxina → ↑ riesgo de fractura en ancianos Los incrementos de dosis serán progresivos, pero no antes de las 6 semanas (los niveles de TSH empiezan a descender al mes del inicio del tto) → control analítico de TSH hasta alcanzar la dosis adecuada y luego controles anuales Si se sospecha de hipotiroidismo transitorio → retirada paulatina del tto a los 6- 12 meses. Considerar también la retirada del tto en otros pacientes con hipotiroidismo subclínico, xk a veces se trata de un estado transitorio de hipotiroidismo 5. Derivación al endocrinólogo ¿Cuándo se debería derivar? En menores de 18 años, en pacientes con patología cardiaca, en embarazo, en pacientes con nódulo tiroideo o en presencia de otra enfermedad endocrina AMPLIACIÓN TEMA (3). Guía clínica Fisterra del hipertiroidismo 1. Introducción 55 Tirotoxicosis: síndrome clínico de hipermetabolismo cuando las [] de T4 libre (tiroxina libre) y/o T3 libre (triyodotironina libre) están elevadas. Prevalencia: 1,9% en M adultas, 0,16% en H adultos, 4-5% en M ancianas. Tipos de tirotoxicosis: Trastornos asociados a hiperfunción tiroidea (tirotoxicosis + hipertiroidismo): aumentan de forma mantenida la síntesis y liberación de hormonas tiroideas → aumento de la captación de yodo radioactivo en la gammagrafía tiroidea. Causas: o (3) Adenoma tóxico: tercera causa + frecuente de hipertiroidismo. Presencia de un adenoma folicular que adquiere autonomía funcional independiente de la TSH. Los genes de los R de TSH también están mutados en este caso. No se relaciona con la ingesta de yodo. Se da con + frecuencia en M, pero a una edad inferior: 20- 30 años *Tto del adenoma tóxico en el punto 4 o (2) Bocio multinodular tóxico: segunda causa + frecuente de hipertiroidismo. Se da con más frecuencia en zonas con déficit de yodo, en M de edad > 40- 50 años y en pacientes con bocio multinodular de larga evolución en el que 1 o varios nódulos desarrollan anatomía funcional. Los genes de los R de TSH mutan y estimulan la adenilciclasa en ausencia de TSH Proceso de desarrollo lento (aunque el hipertiroidismo se desarrolla de forma rápida tras la sobrecarga de yodo por la administración de F con alto contenido en yodo, por contrastes radiológicos o por la introducción de sal yodada) *Tto del bocio multinodular tóxico en el punto 4 o (1) Enfermedad de Graves: primera causa + frecuente de hipertiroidismo. Constituye el 60- 70% de las tirotoxicosis. Aparece a cualquier edad, pero más frecuentemente en M y en la 3ª- 4ª décadas de la vida Es una enfermedad autoI en la que se forman Ac contra el R de TSH en el suero que actúan como estimulantes del R (a esos Ac se les denomina TSI: tiroglobulinas estimulantes del tiroides) → aumento del tamaño de la glándula + aumento de la síntesis y liberación de H Además de hipertiroidismo el paciente padecerá también: bocio difuso, dermopatía, oftalmopatía. La enfermedad de Graves cursa con fases de exacerbación y remisión, de inicio y duración variables e imprevisibles Hashitoxicosis: pacientes con enfermedad autoI tiroidea que al inicio es una tirotoxicosis con hipertiroidismo debida a los Ac contra el R de TSH (los Ac son similares a los de la enfermedad de Graves) y que luego evoluciona a un hipotiroidismo por infiltración de la glándula con linfocitos → destrucción tisular mediada por Ac (los Ac son parecidos a los de la tiroiditis de Hashimoto). Tto inicial de la hashitoxicosis similar al de la e. de Graves *Tto de la e. de Graves en el punto 3 o Hiperémesis gravídica o hiperémesis gravidarum: elevación de T4 y T3 libres por la estimulación directa del R de TSH por la hCG o (6) Hipertiroidismo debido a exceso de producción de TSH: excepcionalmente infrecuente como causa de hipertiroidismo. Se debe a: ▪ Adenoma hipofisario secretor/ productor de TSH: son macro adenomas. Al diagnosticarlos la mayoría presentan invasión de estructuras vecinas con clínica a ese nivel ▪ Resistencia selectiva hipofisaria al mecanismo de retroalimentación de las hormonas tiroideas/ resistencia hipofisaria a TSH: hay una 56  alteración en el sistema de retroalimentación negativa que realizan las H sobre la hipófisis para regular la secreción de TSH o (4) Hipertiroidismo yodo inducido (Jod Basedow): menos frecuente como causa de hipertiroidismo. Una persona con autonomía funcional tiroidea latente (por bocio nodular (2) o por e. de Graves (1)) sufre de forma aguda un aumento del aporte de yodo (por exploración con contrastes yodados o por tto con F ricos en yodo como la amiodarona) dando lugar al hipertiroidismo yodo inducido. Si el paciente de esas características, es decir, con autonomía funcional tiroidea, no había desarrollado antes el hipertiroidismo es xk tenía déficit de yodo. Pero al sufrir una sobrecarga de yodo, se desarrolla el hipertiroidismo o (5) Tumor trofoblástico/ enfermedad trofoblástica: muy poco frecuente como causa de hipertiroidismo. Más frecuencia en M y con mola hidatidiforme o coriocarcinoma por estimulación directa del R de TSH por la hCG (igual que en hiperémesis gravídica) Trastornos no asociados a hiperfunción tiroidea (solo tirotoxicosis): no existe hiperfunción de la glándula tiroidea por lo que el aumento de H en sangre periférica se debe a otro mecanismo. Son infrecuentes (menos la tiroiditis subaguda). Baja captación de yodo radiactivo en la gammagrafía tiroidea. Causas: *Tto de la tirotoxicosis sin hipertiroidismo en el punto 5 o Metástasis funcionantes de cáncer de tiroides o Struma ovari o producción ectópica de H tiroidea: puede haber producción ectópica de H tiroideas en casos de estruma ovárico con tejido tiroideo funcionante o en pacientes con metástasis funcionantes de un carcinoma folicular tiroideo o Tiroiditis por F (amiodarona, interferón alfa) o Tiroiditis silente y tiroiditis post- parto: dos variantes de un = trastorno → diferencia: la silente se da en el embarazo mientras que la post- parto después del embarazo. Son trastornos autoI, que cursan sin dolor cervical ni inflamación local. Se da una disfunción tiroidea transitoria Dos fases: tirotoxicosis al inicio seguida de la fase de hipotiroidismo (la tiroiditis post- parto puede producir un hipotiroidismo permanente) o Tiroiditis subaguda: inflamación subaguda del tiroides (por virus) → se libera la H preformada y almacenada Síntomas: fiebre/ febrícula, afectación sistémica, inflamación local y dolor cervical intenso (con irradiación a mandíbula, oídos, occipucio) que se agrava con la deglución o con la palpación de la tiroides También ocurre el ↑ de VSG y la ↓ de la captación de yodo radioactivo en la gammagrafía tiroidea (si un paciente no tiene alguno de estos dos últimos, entonces se descarta que padezca tiroiditis subaguda) Dos fases: tirotoxicosis al inicio seguida de la fase de hipotiroidismo (al agotarse la reserva de H y cuando no se ha producido la recuperación funcional de la glándula) o Tirotoxicosis facticia: producida por la administración exógena de H tiroidea en dosis supra- fisiológicas por ingesta voluntaria (mayor frecuencia en personal médico y paramédico) o por sobretratamiento con tiroxina en pacientes hipotiroideos 57  Tto sustitutivo con H tiroidea: a veces tiene como objetivo tratar el hipertiroidismo subclínico sobre todo en pacientes con cáncer de tiroides Hipertiroidismo: cuando hay un aume