Pregled hormonov (PDF)

Endokrini nadzorni mehanizmi Hormon gr. tvorni deležnik hormon glagola hormao‚ vzpodbujam, povzročam, premikam, poganjam. Po strukturi so to različne snovi, ki delujejo pri nizkih koncentracijah, izločajo se v kri. Npr. inzulin: 70 pmol/L. Vežejo se na specifične tarče. Vsaka celica v telesu prej...

Endokrini nadzorni mehanizmi Hormon gr. tvorni deležnik hormon glagola hormao‚ vzpodbujam, povzročam, premikam, poganjam. Po strukturi so to različne snovi, ki delujejo pri nizkih koncentracijah, izločajo se v kri. Npr. inzulin: 70 pmol/L. Vežejo se na specifične tarče. Vsaka celica v telesu prejema signale prek hormonov. Hormonom podobne snovi: se ne sproščajo v krvni obtok. Delujejo: avtokrino, parakrino Živčevje in endokrini sistem sodelujeta Nevroni med seboj komunicirajo prek kemičnih in električnih sinaps. Endokrine celice pa tako, da izločajo hormone v kri. Nevroendokrine celice predstavljajo kombinacijo obojih: so inervirane, a svoje kemične signale izločajo v kri. Nevroendokrine celice delujejo kot enosmerni prevajalci. Specifičnost signaliziranja v živčevju je povezana s specifičnostjo anatomskih povezav. Specifičnost signaliziranja v endokrinem sistemu je povezana s specifičnostjo interakcije med hormonom in njegovim receptorjem. Endokrini sistem in povratna zveza Izločanje hormona iz neke endokrine celice je pod nadzorom učinka tega hormona na tarčni celici. Ta nadzor je običajno negativen. Večji kot je učinek, večja je inhibicija izločanja tega hormona (inzulin) – negativna povratna zveza, npr inzulin. V nekaterih primerih je negativna povratna zveza zapletena z več dejavniki (npr. os hipotalamus – hipofiza – nadledvična žleza ali hipotalamus – hipofiza - ščitnica). Natančno uravnavanje. Kemijska zgradba Nastanejo iz aminokislin, polipeptidi ali proteini, steroidi.  Hormoni, ki nastanejo iz aminokislin Tiroksin nastane s povezovanjem dveh tirozinov, ki vežeta atome J, iz prekurzorksega tiroglobulina, ki je v ščitnici. Adrenalin (epinefrin) in melatonin sta amina, nastaneta iz aminokislin in se kopičita v mešičkih. Sproščanje spodbudi sintezo z encimi. Hormoni peptidi, proteini Tripeptid TRH, tiroliberin - sproščevalni hormon tirotropina, iz hipotalamusa. ACTH kortikotropin - adrenokortikotropni hormon (39 a.k.) se sprošča iz adenohipofize. Paratiroidni hormon: 84 a.k., se sprošča iz paratiroidne žleze (obščitnice). Rastni hormon: pri ljudeh 191 a.k. (ima S-S mostičke). Hormon je lahko iz več peptidov (FSH - folikle stimulirajoči hormon). Pogosto glikozilirani (FSH, LH-luteinizirajoči hormon). Nastanejo iz prekurzorjev, iz katerih se v mešičkih s peptidazami izreže končni hormon. Regulirana eksocitoza za izločanje.  Steroidni hormoni Nastanejo iz holesterola. Nastanejo v skorji nadledvične žleze, ovarijih, testisih, placenti. Metaboliti vitamina D, ki tudi nastanejo iz holesterola nastanejo v jetrih in ledvicah. Steroide delimo na 5 skupin glede na procese, ki jih uravnavajo: glukokortikoidi (presnova glukoze), mineralokortikoidi (uravnavajo soli), androgeni (v testisih, v nadledvični žlezi), estrogeni, (estrus – poželenje, mesečni cikel) progestini ali progestogeni (uravnavanje nosečnosti, ovariji, placenta). Strukturne razlike so majhne. Sinteza steroidnih hormonov poteka po zaporedju. Prisotnost specifičnih encimov v celicah določa tip hormona, ki ga sintetizira celica. Niso skladiščeni v mešičkih. Povečana sekrecija je povezana s pospešeno sintezo. Ozko grlo pri hitrosti sinteze je pretvorba holestrola v pregnenolon.  Mehanizmi delovanja hormonov Amini in peptidi uporabljajo mehanizme sekundarnega prenašalca. Steroidni hormoni in tiroksin pa delujejo tako, da v celici vplivajo na transkripcijo encimov. Narava hormonskih receptorjev Receptorji so signalni pretvorniki. Receptorji v plazmalemi ali v citoplazmi z visoko afiniteto vežejo hormone. Vezava pa sproži verigo biokemijskih dogodkov, ki v celici povzročijo učinek. Po naravi so receptorji proteini - glikoproteini (večja specifičnost pri interakciji s hormonom (ključ-ključavnica). Zaradi podobnosti v strukturi steroidnih hormonov, specifičnost vezave na receptorje ni 100%. Učinek steroidnih hromonov je lahko navzkrižen (izrazi pri patoloških procesih). Velikost učinka je proporcionalna aktivaciji števila receptorjev. Mehanizmi s sekundarnimi obveščevalci (prenašalci) Vodotopni hormoni aktivirajo receptorje, ki so integralni proteini plazmaleme in aktivirajo encime, ki vplivajo na nastanek in koncentracijo cAMP, IP3 in [Ca2+]i. Receptor za adrenalin Adenilat-ciklazo uravnavajo receptorji prek GTP-vezavnih proteinov. Nekateri toksini specifično vplivajo na te G-proteine (kolera, pertusis toksin). Bordetella pertussis Vibrio cholerae  Tarče cAMP so različne proteinske kinaze: Razgradnja cAMP poteka z encimom fosfodiesterazo Kofein Inozitol trifosfat in diacil glicerol. Prvi je vodotopen in iz znotrajceličnih rezerv sprosti Ca2+. Drugi je topen v lipidih in potuje v lipidnem dvosloju do PKC. Sintezo spodbudi aktivacija fosfolipaze C, ki je sklopljena z receptorjem prek G-proteina (le stimulatorni). Ioni kot sekundarni obveščevalci (prenašalci) Ob vezavi hormona na receptor, ki je tudi ionski kanal, se prevodnost spremeni (kinetika) in vstopi v celico Ca2+. Sklopitev med receptorjem in kanalom je lahko posredovana prek G-proteina. Napetostno občutljivi kalcijevi kanali sklapljajo električno aktivnost z biokemično v celici. Hormoni lahko delujejo prek receptorjev, ki imajo encimsko aktivnost (kinaze), prek fosforilacije drugih kinaz ali fosforilacije substratov. Primer inzulina, rastnega hormona, prolaktina, somatomedini… Hormoni in ekspresija genov Hidrofobni hormoni učinkujejo prek uravnavanja transkripcije encimov, ki učinkujejo na različne celične procese. Hipofiza in hipotalamus Hipofiza ima osrednjo funkcijo v endokrinem sistemu. Delovanje hipofize je pod nadzorom hipotalamusa - interakcija med živčevjem in endokrinim sistemom. Pri človeku ima hipofiza premer 1 cm (pri govedu kot marelica). Sestavljajo: anteriorni (adenohipofiza), posteriorni (nevrohipofiza) in intermediarni reženj. Prek peclja se povezuje s hipotalamusom. Hipofiza in hipotalamus Hipofiza izloča 9 hormonov. Vendar pa se vsi ne sintetizirajo v hipofizi. Uravnavanje sproščanja hormonov je specifično. Sprednji reženj je pod nadzorom dejavnikov, ki pridejo po krvi, posteriorni predstavlja izrastek hipotalamusa. Področje pars intermedia je inervirano. Posteriorni predel hipofize oživčujejo nevroni s somami v hipotalamusu (paraventrikularno in supraoptično jedro). Aksoni nevronov se zaključijo v mreži kapilar, kamor se izločajo hormoni. Anteriorna hipofiza je pod nadzorom hipotalamusnih regulatorjev, ki se prenesejo po krvi (portalni sistem). V področju mediane eminence je pletež kapilar, kjer se hipotalamusni regulatorji izločajo v kri. Po dolgih portalnih venah potujejo do anteriorne hipofize, kjer je sekundarni pletež kapilar. Od tu pa gre v sistemski obtok. Uravnavanje anteriorne hipofize Izločanje 6 različnih hormonov anteriorne hipofize je pod nadzorom stimulirajočih in inhibirajočih sprostitvenih dejavnikov. Sproščajo se iz nevronov v kapilarni pletež mediane eminence (primarni pletež) in se v sekundarnem pletežu kapilar lahko sprostijo v intersticij med celice. Gonadotropina: LH –luteinizirajoči hormon FSH –folikle stimulirajoči h. PRL – prolaktin ACTH – kortikotropin GH – somatotropin TSH- tirotropin Seznam hipotalamičnih regulatorjev prikazuje načine uravnavanja izločanja hormonov iz anteriorne hipofize. Ti dejavniki ne vplivajo le na sproščanje enega tipa hormona. Pogosto navzkrižno delovanje (somatostatin tudi na sproščanje prolaktina), v tabeli le glavni učinki. Sproščanje pod nadzorom višjih centrov. Hormoni hipotalamusa Hormoni hipotalamusa Glavni učinek na ANG adenohipofizo CRH – sprošč. hormon Corticotropin-releasing h. Stim. izločanje ACTH kortikotropina, kortikoliberin TRH – sproščevalni hormon Thyrotropin-releasing h. Stim. izločanje TSH tirotropina, tiroliberin GnRH - sproščevalni hormon Gonadotropin-releasing Stim. izločanje LH in gonadotropinov, gonadoliberin h. FSH GHIH, zaviralni hormon Somatostatin Inhib. izločanje GH somatotropina - somatostatin GHRH - sproščevalni hormon Growth-hormone- Stim. izločanje GH somatotropina, somatoliberin releasing h. PRH ali PRF - sproščevalni hormon Prolactin-releasing factor Stim. izločanje prolaktina prolaktina PIH - zaviralni hormon prolaktina Prolactin-inhibitory Inhib. izločanje hormone prolaktina Posteriorna hipofiza Vazopresin (ADH) Peptidni hormon (9. a.k.), nastane predvsem v supraoptičnem jedru, v ledvicah povzroča zadrževanje vode, s tem zmanjša volumen urina in poveča zunajcelični volumen. Deluje tudi kot vazokonstriktor (vazopresin). Sproščanje stimulira povečana ozmolarnost in izguba volumna tekočin, cca 10% (krvavitev). V slednjem primeru je primarni učinek vazokonstrikcija. Alkohol inhibira sproščanje ADH. Nikotin, barbiturati in nekateri anestetiki pospešijo sproščanje. Podedovana motnja zmanjšane sekrecije ADH povzroča diabetes insipidus, poliurija). Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly oba cisteina povezana z S-S mostičkom Oksitocin Peptidni hormon (9. a.k.) sinteza v somah nevronov predvsem paraventrikularnega in manj supraoptičnega jedra. V dojkah stimulira kontrakcijo posebnih gladkih mišic, spodbuja izločanje mleka iz alveolov v mlečne vode. Stimulacija izločanja oksitocina je dojenje. (Dojenčkov jok lahko spodbudi izločanje mleka). Vloga pri porodu. Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2 oba cisteina povezana z S-S mostičkom Hormoni prednjega režnja Celice: somatotrofi (50%, rastni hormon), kortikotrofi (20%, ACTH), tirotrofi (5%, TSH), laktotrofi (med laktacijo se število in velikost teh celic poveča, prolaktin), gonadotrofi (5%, FSH, LH, njuno izločanje diferencialno regulirano, ni jasno kako GnRH diferencialno vpliva na izločanje FSH in LH). LH in FSH: skupno ime gonadotropin, vpliva na gonade pri samcih in samicah, na dozorevanje jajčec, spermijev, pospešuje nastanek spolnih hormonov testosterona in estradiola. ACTH se sprošča iz kortikotrofov (20% delež celic), uravnava skorjo nadledvične žleze, nastajanje glukokortikoida kortizola. ACTH se sprošča pod nadzorom CRF (kortikotropin sprostitvenega hormona). ACTH nastane iz prekurzorskega peptida POMC. Iz tega tudi nastane alfa MSH v področju pars intermedia.  Rastni hormon (ali somatotropin, pri človeku 191 a.k., po strukturi podoben prolaktinu) uravnava telesno rast in presnovo. Sproščanje rastnega hormona uravnavata sprostitveni hormon za rastni hormon in somatostatin (tudi v pankreasu a uravnava tkivo na drugačen način). Rastni hormon se sprošča v pulzih, zanesljivo v uri, ko zaspimo (REM inhibira sproščanje r. hormona). Poveča se po obroku hrane (arginin), med naporom, stresom, hipoglikemija. Inhibitorji hiperglikemija, REM spanec. Učinki rastnega hormona so usmerjeni v rast tkiv. To je anabolični hormon, kot inzulin. Na tkiva deluje prek somatomedinov (insulin-like growth factor- IGF), ki nastanejo v jetrih. Koncentracija IGF I (rast skeleta) odvisna od RH, medtem, ko tista od IGF II (rast in obnova tkiv) ni povsem. Pritlikavost: pomanjkanje IGF I (Pigmejci imajo manj receptorjev za RH). Gigantizem in akromegalija: posledica presežkov rastnega hormona. Če je presežek prisoten pred puberteto dolge epifize dolgih kosti - gigantizem. Neproprocionalno dolge okončine. Akromegalija se razvije v stanju, ko je skelet že razvit (epifize dolgih kosti neodzivne na RH, druge kosti pa so odzivne na RH (velika stopala, dlani, močna spodnja čeljust). Povečana koncentracija RH ima diabetogene učinke (pituitarni diabetes mellitus). Maurice Tillet (1903 – 1954) William Steig, creator of Shrek, with pro wrestler Maurice Tillet who was the inspiration for the character (1940s) Ščitnični stimulirajoči hormon Tirotropin - TSH vpliva na delovanje ščitnice, največja endokrina žleza (20 g), ima dva lobusa, na vsaki strani traheje, vmes istmus, dobro prekrvljena in ima sposobnost razraščanja (golšavost, deficit jodida). Zaradi pomanjkanja jodida v hrani je golšavost je pogosta v hribovitem delu Albanije (dvanajstletnica iz Korçe). Celice ščitnice oblikujejo folikle, v katerih je koloid (tiroglobulin), prekurzor za ščitnične hormone. Učinki ščitničnih hormonov na presnovo T3 in T4 delujeta na tarčne celice tako, da vplivata na presnovo. Učinki so počasni in trajajo dolgo časa. Vplivajo na povečano nastajanje toplote. Pospešijo delovanje kardiopulmonarnega sistema, poveča se oksigeniranost tkiv. Pospeši se oksidacija lipidov. Pospeši sintezo proteinov (a le pri nizkih povečanjih T3 in T4). Stimulacija sproščanja rastnega hormona in somatomedinov. Razvoj možganov kritično odvisen od T3 in T4. Pomanjkanje v razvoju otroka privede do kretenizma – duševne manjrazvitosti. Motnje v delovanju ščitnice Hipotiroidizem: razvije pri zmanjšanem sproščanju T3 in T4. Okvara na ravni ščitnice, hipofize ali hipotalamusa. Znaki: zaradi zmanjšane stopnje metabolizma ljudje poročajo, da jih zebe, lahko se razvije miksedem, zabuhlost obraza, utrujenost. Hipertiroidizem: raven hormonov T3 in T4 je višja od normalne. Znaki so tahikardija, slabo prenašanje vročine, hipersenzitivnost na zunanje dražljaje. Lahko je vzrok hipresekrecije avtoimunska bolezen, protitelesa proti TSH receptorju, kar stimulira celice in hipertrofijo ščitnice. Hašimotov tiroiditis Bazedowova bolezen (hipotiroidizem zaradi (ang. Gravesova oslabljene ščitnice) bolezen, hipertiroidizem zaradi protiteles proti receptorjem za TSH) Endokrini pankreas Langerhansovi otočki Pankreas ali trebušna slinavka. Dve skupini celic: eksokrina in endokrina funkcija. Eksokrini pankreas izloča tekočino v tanko črevo, vsebuje prebavne encime. Endokrini pankreas, ki predstavlja zelo majhen del pankreasa, deluje kot endokrina žleza in uravnava presnovo in homeostazo hranil v telesu. Langerhansovi otočki so skupki celic, ki predstavljajo endokrini pankreas. Langerhansovi otočki so skupki celic, endokrini pankreas (1 do 2 % mase pankreasa, 1 milijon otočkov). Vsak dobro ožiljen in oživčen (simpatik in parasimpatik). Štirje tipi celic. Celice alfa (glukagon), celice beta (inzulin), celice delta (somatostatin, uravnava sekrecijo glukagona in inzulina). Celice F izločajo (pankreasni polipeptid, vpliva na prebavni trakt). Sinteza in sekrecija hormonov Inzulin Iz verig A in B, povezanih z dvema disulfidnima mostičkoma (51 a.k.). V verigi A je še tretji disulfidni mostiček. Nastane iz proinzulina v endoplazemskem retikulumu, ena peptidna veriga, ki vsebuje zaporedja verige A in B, povezani s povezovalnim peptidom. V mešičku se proinzulin s proteolitičnimi encimi spremeni v inzulin. Ostane peptid C, ki se tudi sprosti v krvni obtok v enakem razmerju. Vloga tega peptida ni znana, je pa dober diagnostični pokazatelj sinteze inzulina. Povišana koncentracija glukoze je najpomembnejši dražljaj za sproščanje inzulina. Zaužitje 75 g glukoze na tešče (slika ob času 0) vpliva na povečanje koncentracije glukoze in hkratnega povečanja koncentracije inzulina v krvi. Inzulin povzroči povečan vnos glukoze v periferna tkiva (skeletno mišičje in maščevje), kar povrne konc. glukoze na normalno vrednost. Med aminokislinami je še posebej uspešen dražljaj arginin. Med gastrointestinalnimi hormoni pa sta pomembna hormona sekretin in gastrin (priprava celic beta na zvišano koncentracijo hranil. Sinteza in sekrecija hormonov Glukagon Peptid (26 a.k.), v celicah alfa nastane iz prekurzorja proglukagona. Znižana plazemska koncentracija glukoze najpomembnejši dražljaj za sproščanje. Med stradanjem je koncentracija glukagona najvišja. Arginin stimulira sekrecijo glukagona. Zato se koncentracija inzulina in glukagona poveča, če zaužijemo proteinsko hrano. Povečanje prostih maščobnih kislin inhibira, simpatik in parasimpatik stimulirata. Inzulin inhibira izločanje glukagona. Visoka koncentracija ne zavre izločanja glukagona (le prek inzulina), kar povzroči zvišano koncentr. glukagona pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Anabolični učinki inzulina Inzulin in ogljikovi hidrati Inzulin je hormon obilja. Inzulin preusmerja viške presnovkov hranil v skladiščenje in inhibira uporabo že uskladiščenih hranil (anabolični učinki). Inzulinski receptor: proteinske kinaze. Inzulin deluje primarno na maščevje, skeletno mišičje in na jetra. Membrana večine celic je v mirovanju nepermeabilna za glukozo (izjema hepatociti, nevroni). Povečanje permeabilnosti: inzulin povzroči vgradnjo trasportnih proteinov za glukozo (facilitirana difuzija, povečan vstop glukoze v skeletno mišičje in v maščevje). Pospeši uporabo glukoze, povečanje glikogena. Aktiviranje encimov glikolize. Inhibicija encimov glukoneogeneze. Poveča se vnos aminokislin v tkiva.  Anabolični učinki inzulina Inzulin in presnova lipidov Vpliva na nastanek trigliceridov. Stimulira sintezo prostih maščobnih kislin v jetrih in v maščevju. Jetra ne skladiščijo maščobnih kislin, te se izločijo in transportirajo s transportnimi proteini po plazmi. V adipocitih inzulin stimulira encim lipoprotein lipazo (LPL), pospešuje vnos prostih maščobnih kislin. Glukoza se porablja za sintezo prostih maščobnih kislin, ali pa se uporabi za nastajanje glicerol fosfata (oboje za trigliceride). Inzulin hkrati inhibira razgradnjo maščob tako, da inhibira hormonsko- odvisno lipazo. Anabolični učinki inzulina Inzulin in presnova proteinov Ker skeletne mišice predstavljajo 40% vseh telesnih proteinov, je učinek inzulina najbolj opažen na presnovi proteinov v skeletni mišici. Inzulin ima anabolične učinke in poveča sintezo proteinov in tudi poveča vnos aminokislin v skeletne mišice. Hkrati inzulin močno inhibira razgradnjo proteinov. Podoben učinek ima na presnovo proteinov v maščevju in v jetrih. Inzulin povzroči pozitivno bilanco dušika. Za sladkorno bolezen je značilna negativna bilanca dušika. Glukagon: nasprotni učinki inzulina Učinek glukagona je kataboličen. Učinki nasprotujejo tistim inzulina. Poglavitna tarča glukagona so jetra. Glukagon je peptid in deluje na receptorje na plazmalemi. Receptor je sklopljen z adenilil ciklazo in vpliva na nastanek cAMP. Ta pa vpliva na proteinske kinaze, ki fosforilirajo druge encime. Poveča koncentracijo glukoze v plazmi. Glikogenoliza in inhibicija sinteze glikogena. Stimulira glukoneogenezo. Mehanizem varčevanja glukoze z uporabo lipidov. Glukagon stimulira od hormonov odvisno lipazo in s tem lipolizo. Poleg tega, da so proste maščobne kisline uporabne za nastanek energije z oksidacijo, se lahko preoblikujejo v ketonska telesa. Glukagon stimulira nastajanje ketonov v jetrih. Različna tkiva, predvsem pa srce in skeletne mišice uporabljajo ketonska telesa za oksidacijo. Ta mehanizem prispeva, da se koncentracija glukoze v plazmi poveča. aceton acetoacetat beta-hidroksimaslena kislina Glukagon stimulira razgradnjo proteinov, povečanje izplavljanja aminokislin iz jeter ali pa se uporabijo za nastanek glukoze s procesi glukoneogeneze. Glukagon ima tudi posebno vlogo pri stimulaciji vnosa aminokislin iz plazme v jetra. Več kot se aminokislin pretvori v glukozo, več se sprosti dušika. Zato glukagon stimulira sinetzo uree. Pri zaužitju hrane, bogate s proteini, aminokisline stimulirajo izločanje glukagona in inzulina. V primeru, da bi bilo v zaužiti hrani nič ogljikovih hidratov, potem bi inzulin povzročil padec glukoze po zaužitju hrane. Inzulin stimulira vnos glukoze v celice, medtem, ko glukagon preprečuje hipoglikemijo, ki bi nastala zaradi učinkovanja inzulina na presnovo ogljikovih hidratov. Diabetes mellitus (sladkorna bolezen) Diabetes mellitus je več bolezni, za vse je značilna povečana koncentracija glukoze v plazmi. Dva glavna razloga: lahko pomanjkanje inzulina, ali pa inzulin nima učinka na perifernih tkivih. Prvi mehanizem je značilen za sladkorno bolezen tipa 1 (od inzulina odvisni diabetes, 10% bolnikov ima ta tip), drugi mehanizem pa za sladkorno bolezen tipa 2 (od inzulina neodvisni diabetes). Med nosečnostjo se tudi lahko pojavi diabetes (3% nosečnic, gestacijski diabetes). Sladkorna bolezen tip I (juvenilni diabetes, zdravi z dodajanjem inzulina, celice beta propadejo: avtoimuni odgovor). Sladkorna bolezen tip II (Neodzivnost tarčnih tkiv na inzulin, na začetku prisotne normalne ali višje koncentracije inzulina, pogosta debelost (metabolični sindrom), jemljejo hipoglikemična zdravila (sulfonilurea), ki stimulira sekrecijo inzulina iz celic beta. Poleg tega ta zdravila vplivajo na večjo odzivnost perifernih tkiv na inzulin.  Komplikacije sladkorne bolezni AKUTNE (PRIMARNI): Glukozurija, poliurija, dehidracija. Ketoacidoza in motnje v ravnovesju elektrolitov. Glukagon stimulira sintezo ketonskih teles v jetrih. Ker so to kisline, lahko pri povečani koncentraciji teh vplivajo na acido-bazno ravnotežje (ketoacidoza). Z izločanjem glukoze z urinom se skupaj s ketonskimi telesi izgubljajo še kationi Na+ in K + (motnje elektrolitskega ravnovesja). Huda ketoacidoza in motnje v elektrolitih, skupaj z dehidracijo, vodijo v komo in v smrt bolnika. KRONIČNE (SEKUNDARNE): motnje vida, vaskularne težave, motnje v delovanju živčevja. Razvijejo v obdobju nekaj let, skrajšajo življenjsko dobo pacienta. Aterosklerotične spremembe, zoženje žil, predvsem večjih, ki vodijo kri v možgane, srce in spodnje okončine. Lezije na ravni mikrocirkulacije, na ravni ledvic (nefropatija) in na ravni retine, (diabetična retinopatija). Počasna izguba vida. Diabetična nevropatija je tudi kronični sekundarni znak pri sladkorni bolezni. Vpliva na živčna vlakna avtonomnega živčevja in tudi na senzorična živčna vlakna somatskih nevronov (pogosto na spodnjih okončinah). Nadledvična žleza Oblika piramide (leva nekoliko bolj zaobljena). 80 % je skorje, 20 % sredice. Tehta približno 5 g, v premeru meri 5 cm. Skorja iz treh plasti: klobučaste (glomerulosa), režnjaste (fasciculata) in mrežaste (reticularis).  Skorja nadledvične žleze Zunanja plast: klobučasta - zona glomerulosa, kjer celice naredjo glomerule (izločajo mineralokortikoide). Srednja plast je najdebelejša: režnjasta -zona fasciculata, celice naredijo režnje (izločajo glukokortikoide). Proti sredici je zadnja plast: mrežasta - zona reticularis, celice so mrežasto razporejene (izločajo androgene hormone). V celicah skorje so lipidne kapljice, ki so zaloga holesterola, za sintezo steroidnih hormonov. 30 do 50 različnih steroidnih hormonov v skorji nadledvične žleze. Prevladujejo: kortizol, aldosteron in dehidroepiandrosteron (DHEA). Največ nastaja kortizola, najmanj od teh je aldosterona. Dehidroepiandrosteron ima šibke biološke učinke, v tkivih se pretvori v testosteron. Najpomembnejši vir testosterona so pri moškem testisi, pri ženski pa je nadledvičnica poglavitni izvor androgenih hormonov. Os hipotalamus – hipofiza – nadledvična žleza Vzpodbujanje (zeleno) in negativne povratne povratne zveze (rdeče). Cirkadiani ritem in stres vplivata prek višjih centrov na hipotalamus. Sproščevalni hormon kortikotropina, kortikoliberin (CRH) se po portalnih žilah prenese iz hipotalamusa do adenohipofize. Tam uravnava izločanje adrenokortikotropnega hormona (ACTH) iz kortikotrofov. ACTH pa deluje na rast vseh treh plasti skorje nadledvične žleze in pospešuje izločanje hormonov, predvsem kortizola. Negativna povratna zveza: kortizol zmanjšujše sproščanje CRH, zmanjša občutljivost kortikotrofov na CRH. ACTH zavira izločanje CRH iz hipotalamusa. Glukokortikoidi Izločanje kortizola na specifične dražljaje, stres: hipoglikemija, hipotermija, travma, kot so opekline, zlom kosti, težko fizično delo, psihični stres, akutna in kronična napetost… Transport v plazmi s kortikosteroidnim vezavnim globulinom (80%), 15% se veže na albumin, 5% je prostega.  Sekrecija glukokortikoidov (kortizola) je pod nadzorom CRH iz hipotalamusa, ti dražljaji pa pod nadzorom višjih centrov v možganih. Izmenjava budnega stanja in spanja. Cirkadiano: najvišjo koncentracijo na koncu noči, tik preden se prebudimo, najnižja okoli polnoči. Ta cirkadiani ciklus odseva cirkadiani ciklus sproščanja CRH in ACTH. Fiziološki učinki glukokortikoidov: Učinki povezani s procesi preživetja, kjer dejavniki okolja močno variirajo. Tudi krajši post vpleta delovanje kortizola. Učinki kortizola so prvenstveno usmerjeni na tri tkiva: jetra, skeletna mišica in maščevje. Skupna ocena je, da ima kortizol katabolične učinke, torej pospešuje razgradnjo. Pri visokih koncentracijah imajo glukokortikoidi tudi protivnetne učinke in delujejo imunosupresivno.  Farmakološko delovanje glukokortikoidov: Pri višjih koncentracijah glukokortikoidov se izrazi protivnetni in imunosupresivni učinek glukokortikoidov. Zato se uporabljajo v medicinski praksi. Glukokortikoidi zavrejo vnetni proces z zaviranjem vazodiolatacije, prepustnosti kapilar in fagocitoze. Mineralokortikoidi Aldosteron: izloča iz klobučaste plasti (zone glomeruloze), izločanje uravnavata: povečana koncentracija K+ in angiotenzin II. Angiotenzin II nastane v sistemu renin- angiotenzin. Granularne celice v ledvicah izločajo renin, encim, ki cepi angiotenzinogen (452 a.k.), ki nastane v jetrih. V tem procesu nastane angiotenzin I (10 aminokislin). V pljučih encim angiotenzin- pretvarjajoči encim prevede angiotenzin I v angiotenzin II (8 a.k.). V celicah plasti zona glomerulosa so receptorji za angiotenzin II, ki povzročijo stimulacijo sinteze in sproščanja aldosterona. Sekrecija aldosterona je pod nadzorm procesov, ki uravnavajo izločanje encima renin (poglavitni dražljaj za sproščanje renina je padec krvnega tlaka ali pretoka krvi v ledvičnih žilah). Renin povzroči nastajanje angiotenzina II in posledično aldosterona. Angiotenzin II ima še druge učinke pri uravnavanju krvnega tlaka: vazokonstrikcija, aktivacija centrov za žejo, stimulacija izločanje ADH iz nevrohipofize. Sekrecija aldosterona je tudi pod nadzorom [K+]o. Celice v področju zona glomeruloza so izredno občutljive, že na 5% porast v [K+]o. Aldosteron poveča zadrževanje Na+ in hkrati poveča ekskrecijo K + v ledvičnih tubulih in ima tako pomebno vlogo pri uravnavnju bilance tekočin v telesu. Vpliva na zvečan krvni tlak in minutni volumen srca. Androgeni V EU na recept, V ZDA kot prehransko dopolnilo Motnje delovanja skorje nadledvičnice Prekomerna sekrecija glukokotikoidov: primarne okvare na ravni skorje ali zaradi motnje pri uravnavanju izločanja ACTH. Cushingova bolezen: Tanke okončine, zaradi razgradnje mišične mase in maščevja. Maščevje se prenese v trup in poveča se količina maščevja v obrazu. Razgradi se vezivo v koži: koža se tanjša. Žile presevajo skozi kožo, so krhke, nagnjenost k pokanju (modrice po udarcih). Povišan krvni tlak, rane se slabo celijo, okostje je bolj krhko in nagnjeno k zlomom. Vodi v nastanek sladkorne bolezni. Po delni adrenalektomiji Motnje delovanja skorje nadledvičnice Zmanjšana sekrecija glukokortikoidov, insuficientnost nadledvične žleze, lahko vodi v smrt. Addisonova bolezen, okvara na ravni skorje nadledvičnice (zmanjšano izločanje mineralokortikoidov in glukokortikoidov). Zmanjšano izločanje hormonov skorje nadledvičnice je lahko posledica zmanjšanega izločanja ACTH (tu se zmanjša predvsem sekrecija glukokortikoidov). Znak bolezni je zvečano razmerje med kalijevimi in natrijevimi ioni (želja po soli), nizek krvni tlak, utrujenost, hiperpigmentacija (podobnost med ACTH in alfa-MSH), vitiligo. JFK Sredica nadledvične žleze Anatomija Kri preide v sredico prek skorje, vsebuje visoko koncentracijo glukokortikoidov, ti pa vplivajo na sintezo hormonov v sredici nadledvične žleze. Kromafine celice so postganglijski nevroni simpatičnega živčevja. Predganglijski nevroni, ki izhajajo iz hrbtenjače, ne naredijo sinaps v ganglijih simpatične verige, ganglije prehajajo in imajo sinapse na kromafinih celicah (kemični prenašalec je acetilholin). Kromafine celice ne vplivajo le na eno tarčno tkivo kot drugi nevroni. Učinki sproščenega adrenalina (80%) in noradrenalina so difuzni.