10. Hormoni

• Hormon je tvorni deležnik, ki spodbuja, povzroča, premika ali poganja procese.
• Po strukturi so različne snovi, delujejo v nizkih koncentracijah in se izločajo v kri (npr. inzulin: 70 pmol/L).
• Hormoni se vežejo na specifične tarče na vseh celicah v telesu.
• Hormonom podobne snovi se ne sproščajo v krvni obtok in delujejo avtokrino ali parakrino.

Sodelovanje živčevja in endokrinega sistema

• Nevroni komunicirajo med seboj preko kemičnih in električnih sinaps.
• Endokrine celice izločajo hormone v kri.
• Nevroendokrine celice so kombinacija obojega, inervirane, a kemične signale izločajo v kri in delujejo kot enosmerni prevajalci.
• Specifičnost signaliziranja v živčevju je povezana z anatomskimi povezavami.
• Specifičnost v endokrinem sistemu je povezana z interakcijo med hormonom in receptorjem.

Endokrini sistem in povratna zveza

• Izločanje hormona je pod nadzorom učinka hormona na tarčno celico.
• Nadzor je običajno negativen; večji učinek povzroči večjo inhibicijo izločanja hormona (npr .inzulin).
• Negativna povratna zveza je zapletena z več dejavniki, kot je os hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza ali ščitnica.
• Takšna ureditev omogoča natančno uravnavanje.

Kemijska zgradba hormonov

• Hormoni nastanejo iz aminokislin, polipeptidov ali steroidov.

Hormoni, ki nastanejo iz aminokislin

• Tiroksin nastane s povezovanjem dveh tirozinov, ki vežeta atome joda, iz prekurzorskega tiroglobulina v ščitnici.
• Adrenalin (epinefrin) in melatonin nastaneta iz aminokislin, se kopičita v mešičkih, sproščanje pa spodbudi sintezo z encimi.

Peptidni in proteinski hormoni

• TRH (tiroliberin) je tripeptid, sproščevalni hormon tirotropina, iz hipotalamusa.
• ACTH (kortikotropin) je adrenokortikotropni hormon iz adenohipofize (39 aminokislin).
• Paratiroidni hormon je 84 aminokislin in se sprošča iz paratiroidne žleze (obščitnice).
• Rastni hormon ima pri ljudeh 191 aminokislin in S-S mostičke.
• Hormon je lahko iz več peptidov kot FSH (folikle stimulirajoči hormon).
• Hormoni so pogosto glikozilirani (FSH, LH-luteinizirajoči hormon).
• Nastanejo iz prekurzorjev, iz katerih se v mešičkih s peptidazami izreže končni hormon.
• Izločanje poteka z regulirano eksocitozo.

Steroidni hormoni

• Nastanejo iz holesterola v skorji nadledvične žleze, ovarijih, testisih in placenti.
• Metaboliti vitamina D, ki tudi nastanejo iz holesterola, nastanejo v jetrih in ledvicah.
• Steroidi se delijo na 5 skupin glede na procese, ki jih uravnavajo: glukokortikoidi (presnova glukoze), mineralokortikoidi (uravnavajo soli), androgeni (v testisih, nadledvični žlezi), estrogeni (estrus – poželenje, mesečni cikel), progestini ali progestogeni (uravnavanje nosečnosti, ovariji, placenta).
• Strukturne razlike med steroidnimi hormoni so majhne
• Sintezo steroidnih hormonov poteka po zaporedju.
• Prisotnost specifičnih encimov v celicah določa, kateri hormon bo celica sintetizirala.
• Steroidni hormoni se ne skladiščijo v mešičkih.
• Povečana sekrecija je povezana s pospešeno sintezo.
• Ozko grlo pri sintezi je pretvorba holesterola v pregnenolon.

Mehanizmi delovanja hormonov

• Amini in peptidi uporabljajo mehanizme sekundarnega prenašalca.
• Steroidni hormoni in tiroksin v celici vplivajo na transkripcijo encimov.

Narava hormonskih receptorjev

• Receptorji so signalni pretvorniki, ki se nahajajo v plazmalemi ali citoplazmi in z visoko afiniteto vežejo hormone.
• Vezava sproži verigo biokemijskih dogodkov, ki povzročijo učinek v celici.
• Receptorji so proteini ali glikoproteini, kar zagotavlja večjo specifičnost pri interakciji s hormonom (ključ-ključavnica).
• Specifičnost vezave steroidnih hormonov na receptorje ni 100% zaradi podobnosti v strukturi steroidnih hormonov.
• Velikost učinka je sorazmerna aktivaciji števila receptorjev.

Mehanizmi s sekundarnimi obveščevalci (prenašalci)

• Vodotopni hormoni aktivirajo integralne proteine plazmaleme, ki aktivirajo encime, ki vplivajo na nastanek in koncentracijo cAMP, IP3 in [Ca2+]i.
• Receptorji uravnavajo adenilat-ciklazo preko GTP-vezavnih proteinov.
• Nekateri toksini vplivajo na te G-proteine (npr. kolera, pertusis toksin).
• Tarče cAMP so različne proteinske kinaze.
• Razgradnja cAMP poteka z encimom fosfodiesterazo.

Inozitol trifosfat in diacil glicerol

• Inozitol trifosfat je vodotopen in sprosti Ca2+ iz znotrajceličnih rezerv.
• Diacil glicerol je topen v lipidih in potuje v lipidnem dvosloju do PKC.
• Sintezo tega spodbuja aktivacija fosfolipaze C, sklopljene z receptorjem preko G-proteina.

Ioni kot sekundarni obveščevalci (prenašalci)

• Vezava hormona na receptor, ki je tudi ionski kanal, spremeni prevodnost in omogoči vstop Ca2+ v celico.

• Sklopitev med receptorjem in kanalom je posredovana prek G-proteina.

• Napetostno občutljivi kalcijevi kanali povezujejo električno aktivnost z biokemično v celici.

• Hormoni lahko delujejo prek receptorjev z encimsko aktivnostjo (kinaze), preko fosforilacije drugih kinaz ali fosforilacije substratov (primeri: inzulin, rastni hormon, prolaktin, somatomedini).

• Hidrofobni hormoni učinkujejo preko uravnavanja transkripcije encimov, ki učinkujejo na celične procese.

Hipofiza in hipotalamus

• Hipofiza ima osrednjo funkcijo v endokrinem sistemu.
• Njeno delovanje nadzira hipotalamus (interakcija živčevja in endokrinega sistema).
• Pri človeku ima hipofiza premer 1 cm in je sestavljena iz anteriornega (adenohipofiza), posteriornega (nevrohipofiza) in intermediarnega režnja.
• Prek peclja je povezana s hipotalamusom.
• Hipofiza izloča 9 hormonov.
• Sproščanje hormonov je specifično, sprednji reženj je pod nadzorom krvnih dejavnikov, posteriorni pa predstavlja izrastek hipotalamusa.
• Pars intermedia je inervirana.
• Hormoni iz anteriornega režnja so luteinizirajoči (LH), folikle stimulirajoči (FSH), prolaktin (PRL), adrenokortikotropni (ACTH), rastni (GH) in tiroido stimulirajoči (TSH) hormon.
• Hormon iz intermediarnega režnja je melanocite stimulirajoči hormon (MSH).
• Hormona iz posteriornega režnja sta oksitocin in antidiuretični hormon (ADH ali vazopresin).
• Anteriorna hipofiza je pod nadzorom hipotalamusnih regulatorjev, ki se prenesejo po krvi (portalni sistem).
• Izločanje 6 hormonov anteriorne hipofize je pod nadzorom sprostitvenih dejavnikov.
• Sprostitveni dejavniki se sproščajo iz nevronov v kapilarni pletež mediane eminence (primarni pletež), nato se sprostijo v intersticij med celice.
• Gonadotropina so LH (luteinizirajoči hormon) in FSH (folikle stimulirajoči h.).
• CRH sprošča ACTH (kortikotropin), TRH sprošča TSH (tirotropin), GnRH sprošča LH in FSH, GHIH zavira GH, GHRH spodbuja GH, PRH spodbuja prolaktin, PIH zavira prolaktin.

Posteriorna hipofiza

• Vazopresin (ADH) je peptidni hormon (9 a.k.) ki se sintetizira v supraoptičnem jedru.

• V ledvicah povzroča zadrževanje vode, s tem zmanjša volumen urina in poveča zunajcelični volumen.

• Deluje kot vazokonstriktor (vazopresin), sproščanje stimulira povečana ozmolarnost in izguba volumna tekočin (cca 10%).

• V slednjem primeru je primarni učinek vazokonstrikcija.

• Alkohol inhibira sproščanje ADH.

• Nikotin, barbiturati in nekateri anestetiki pospešijo sproščanje

• Podedovana motnja zmanjšane sekrecije ADH povzroča diabetes insipidus (poliurija).

• Oksitocin je peptidni hormon (9 a.k.) se sintetizira v somah nevronov predvsem paraventrikularnega jedra.

• V dojkah stimulira kontrakcijo posebnih gladkih mišic, spodbuja izločanje mleka v mlečne vode.

• Stimulacija izločanja je dojenje; dojenčkov jok lahko spodbudi izločanje.

• Oksitocin ima vlogo pri porodu.

Hormoni prednjega režnja

• Somatotrofi izločajo rastni hormon (50%).

• Kortikotrofi izločajo kortikotropin oz. ACTH (20%).

• Tirotrofi izločajo tirotropin oz. TSH (5%).

• Laktotrofi izločajo prolaktin (med laktacjo se število in velikost teh poveča).

• Gonadotrofi izločajo FSH in LH, njuno izločanje je diferencialno regulirano, vendar še ni znano kako GnRH diferencialno vpliva na izločanje obeh.

• LH in FSH (gonadotropin) vplivata na gonade pri samcih in samicah, na dozorevanje jajčec in spermijev, ter pospešujeta nastanek testosterona in estradiola.

• ACTH se sprošča iz kortikotrofov (20% delež celic), uravnava skorjo nadledvične žleze in nastajanje glukokortikoida kortizola.

• ACTH se sprošča pod nadzorom CRF (kortikotropin sprostitvenega hormona).

• ACTH nastane iz prekurzorskega peptida POMC, iz katerega nastane tudi alfa-MSH v področju pars intermedia.

• Rastni hormon (somatotropin, 191 a.k.) uravnava rast in presnovo.

• Sproščanje rastnega hormona uravnavata sprostitveni hormon in somatostatin.

• Sprošča se pulzno, v uri, ko zaspimo.

• Poveča se po obroku hrane, naporu, stresu in hipoglikemiji, inhibitorji pa so hiperglikemija in REM spanec.

Učinki rastnega hormona

• Učinki rastnega hormona (RH) so usmerjeni v rast tkiv, kar vključuje povečanje mišične mase ter regeneracijo in razvoj organov in kosti. Ta hormona deluje anabolično, kar pomeni, da spodbudi sintezo beljakovin in shranjevanje hranil, podobno kot inzulin, ki prav tako podpira rast in presnovo.
• Rastni hormon na tkiva deluje prek somatomedinov, specifčnega tipa rastnih faktorjev, znanih tudi kot IGF (insulin-like growth factors). Ti dejavniki se producirajo predvsem v jetrih kot odgovor na stimulacijo s strani rastnega hormona in igrajo ključno vlogo v procesu rasti in razvoja organizma.
• Koncentracija IGF-I, ki je odgovoren predvsem za rast skeleta, je odvisna od ravni rastnega hormona, medtem ko koncentracija IGF-II, ki igra pomembno vlogo pri rasti in obnovi različnih tkiv, ni tako direktno povezana z rastnim hormonom in ostalimi dejavniki.
• Manjša tvorba IGF-I lahko vodi do pritlikavosti, kar je motnja, ki se pojavi ob pomanjkanju potrebnih rastnih faktorjev v otroštvu, kar omejuje normalno rast in razvoj.
• Obstaja tudi povečan rizik za razvoj gigantizma, kar je pogoj, ki se izrazito kaže pri otrocih, ki so predpubertetni, ter akromegalijo, ki se pojavi pri odraslih osebah kot posledica prekomerne proizvodnje rastnega hormona.
• Povečana koncentracija rastnega hormona lahko vodi do diabetogenih učinkov, kar pomeni, da lahko rastni hormon zdravi in povzročijo povečano raven sladkorja v krvi, kar lahko prispeva k razvoju insulinske rezistence in posledično diabetesu tipa 2.

Ščitnični stimulirajoči hormon

• Tirotropin (TSH) vpliva na delovanje ščitnice, največje endokrine žleze (20 g).
• Ima dva lobusa ob strani traheje, vmes je istmus.
• Dobro prekrvljena in ima sposobnost razraščanja (golšavost ob pomanjkanju joda).
• Celice ščitnice oblikujejo folikle, v katerih je koloid (tiroglobulin), prekurzor za ščitnične hormone.
• T3 in T4 v tarčnih celicah vplivata na presnovo in učinkujeta počasi ter dolgotrajno.
• Vplivata na povečano nastajanje toplote, pospešita delovanje kardiopulmonarnega sistema in povečata oksigeniranost tkiv.
• Pomembna je stimulacija rasti in sprožanja rastnega hormona ter somatomedina in razvoj možganov.
• Motnje delovanja ščitnice so hipotiroidizem (zmanjšano sproščanje T3 in T4) in hipertiroidizem (povišana raven T3 in T4).

Endokrini pankreas

• Langerhansovi otočki predstavljajo endokrini del trebušne slinavke ali pankreasa.
• Eksokrini pankreas izloča prebavne encime v tanko črevo.
• Endokrini pankreas uravnava presnovo in homeostazo hranil s Langerhansovimi otočki.
• Langerhansovi otočki so skupki celic različnih tipov (alfa, beta, delta, F).

Sinteza in sekrecija hormonov v pankreasu

• Inzulin je iz verig A in B, povezanih z dvema disulfidnima mostičkoma (51 a.k.)
• Nastane iz proinzulina v endoplazemskem retikulumu in se s proteolitičnimi encimi spremeni v inzulin.
• Spodbujajo ga povečana konc. glukoze s perifernih tkiv, aminokislin (arginin), hormoni sekretin in gastrin.
• Glukagon je peptid (26 a.k.),
• Celice alfa ga proizvajajo iz prekurzorja proglukagona stimulirajo stradanje,arginina in simpatični živčni sistem.
• Inhibirajo ga inzulin in visoke maščobne kisline

Anabolični učinki inzulina

• Preusmerja organizem v obilje, preusmerja viške presnovkov hranil v skladiščenje
• Inzulinski receptor: proteinske kinaze.
• Primarno deluje na jetra, maščevje in skeletno mišičje

Anabolični učinki inzulina

• stimuliira inzulin povečanje permeabilnosti za glukozo
• V mirovanju je membrana nepermeabilna za glukozo
• stimulirajo nastajanja in delovanje glikogena
• Glukagon ima učinek obraten od insulina
• stimulus stimulira sintezo ketonskih teles
• stimulira razgradžo proteinov
• Stimulira sinetzo uree

Diabetes mellitus (sladkorna bolezen)

• je vec bolezni z povečano koncentracijo glukoze v plazmi
• vzroki pomanjkanje insulina in/ali učinkovitosti
• poznamo dva glavna razreda diabetesa mellitus tip 1 (insulin odvisni) in tip 2 (insulin neodvisni), ter gestacijski diabetes

Komplikacije sladkorne bolezni

• akutne glukozurija, poliurija, dehidracija ketoacidoza motnja ravnovesja elektrolitov
• kronične motnje vida, vaskularne težave, motnje živčevja, izguba vida in okončin, težave v delovanjem živčevja

Nadledvična žleza

• Oblika nadledvične žleze je piramidna, kar pomeni, da ima obliko piramide, ki se razširi od baze do vrha.

• Žleza je sestavljena iz približno 80% skorje, ki je zunanja plast, ter 20% sredice, ki predstavlja notranji del žleze. Tehta približno 5 g, kar je sorazmerno majhna teža, a kljub temu igra ključno vlogo v endokrinem sistemu.

• Skorja nadledvične žleze ima tri plasti, in sicer klobučasto plast, imenujemo jo tudi zona glomerulosa, režnjasto plast, znano kot zona fasciculata, ter notranjo mrežasto plast, ki jo imenujemo zona reticularis. Vsaka od teh plasti ima specifične funkcije in izloča različne hormone.

• Zunanja plast, zona glomerulosa, izloča mineralokortikoide, med katerimi je aldosteron najpomembnejši. Aldosteron igra ključno vlogo pri uravnavanju ravni natrija in kalija v telesu, kar vpliva na krvni tlak in ravnotežje elektrolitov.

• Srednja plast, zona fasciculata, izloča glukokortikoide, pri čemer je kortizol prevladujoč. Kortizol je pogosto označen kot stresni hormon, saj se izloča v odgovor na stres in uravnava številne pomembne funkcije, vključno s presnovo in imunološkim odzivom.

• Notranja plast, zona reticularis, izloča androgene hormone, kot je dehidroepiandrosteron (DHEA), ki je predhodnik moških spolnih hormonov, in ima tudi pomembno vlogo pri razvojnih procesih v telesu.

• V nadledvični žlezi prevladujejo kortizol, aldosteron in DHEA, pri čemer se največkrat proizvaja kortizol, najmanj pa aldosteron. Dehidroepiandrosteron ima šibke biološke učinke, a se v telesu lahko pretvori v moški hormon testosteron, kar vpliva na spolne in reproduktivne funkcije.

• Uravnavanje izločanja hormonov iz skorje nadledvične žleze je kompleksno in vključuje hipotalamus ter sprednji režnjev hipofize, ki sodelujeta pri nadzoru različnih fizioloških procesov, kar omogoča, da telo ustrezno reagira na spremembe v okolju in stresne situacije.

Glukokortikoidi

• Izločanje kortizola je pomemben fiziološki odgovor telesa na stres, travme, opekline ali težko fizično delo. Ta hormon, ki ga proizvajajo nadledvične žleze, je ključnega pomena za uravnavanje metabolizma in telesne reakcije na stres. Približno 80 % kortizola se veže na poseben transportni globulin, ki omogoča njegovo stabilno circulacijo v krvnem obtoku, kar zagotavlja dolgotrajne učinke na telo.

Fiziolonski učinki glukokortikoidov

• Učinki so povezani procesi preživetja

• Učinki kortizola so pomembni v treh tkivih jetra, skeletno mišice in maščevje

• • V visokih koncentracijah glukokortikoidi kažejo znatne pomirjevalne učinke, kar pomeni, da lahko pomagajo pri zmanjševanju stresa in anksioznosti, ter izboljšajo splošno počutje posameznika. Ta lastnost je pomembna v kliničnih aplikacijah, kjer se ti hormon uporabljajo za zdravljenje različnih bolezni, povezanih z vnetji in avtoimunskimi motnjami.
  • Farmakološko delovanje glukokortikoidov pri visokih koncentracijah vključuje močne protivnetne in imunosupresivne učinke. To pomeni, da ne le zavirajo vnetne reakcije, temveč tudi zmanjšujejo aktivnost imunskega sistema. Glukokortikoidi učinkovito zavrejo vnetni proces z zatiranjem vazodilatacije, zmanjšajo prepustnost kapilar in preprečijo fagocitozo. Te mehanizme uporabljamo pri zdravljenju bolezni, kot so alergije, astma, revma in druge vnetne bolezni.

  Mineralokortikoidi

  • Aldosteron, ključni mineralokortikoid, ima pomembno vlogo pri uravnavanju ravni tekočin in elektrolitov v telesu. Delo aldosterona vključuje spodbujanje reabsorpcije natrija in izločanje kalija v ledvicah, s čimer se uravnava krvni tlak in homeostaza telesnih tekočin.
  • Angiotenzin II, komponenta sistema angiotenzina, igra ključno vlogo pri aktivaciji aldosterona. V celicah plasti zona glomerulosa nadledvične žleze se nahajajo receptorji za angiotenzin II, ki spodbujajo sintezo in izločanje aldosterona, kar vodi do povečanega zadrževanja natrija in povečanja krvnega tlaka.

  Sekrecija aldosterona

  • Zmanjšano izločanje angiotenzina II posledično vpliva na aktivacijo hormona antidiuretičnega hormona (ADH), ki je ključen pri uravnavanju vodne bilance v telesu. To lahko privede do povišanega krvnega tlaka, saj se ob hkratnem zadrževanju tekočine in natrija povečuje obseg krvi v obtoku.