Fiziologija nadledvične žleze

• Hormon je tvorni deležnik, ki spodbuja, povzroča, premika ali poganja procese.
• Po strukturi so različne snovi, delujejo v nizkih koncentracijah in se izločajo v kri (npr. inzulin: 70 pmol/L).
• Hormoni se vežejo na specifične tarče na vseh celicah v telesu.
• Hormonom podobne snovi se ne sproščajo v krvni obtok in delujejo avtokrino ali parakrino.

Sodelovanje živčevja in endokrinega sistema

• Nevroni komunicirajo med seboj preko kemičnih in električnih sinaps.
• Endokrine celice izločajo hormone v kri.
• Nevroendokrine celice so kombinacija obojega, inervirane, a kemične signale izločajo v kri in delujejo kot enosmerni prevajalci.
• Specifičnost signaliziranja v živčevju je povezana z anatomskimi povezavami.
• Specifičnost v endokrinem sistemu je povezana z interakcijo med hormonom in receptorjem.

Endokrini sistem in povratna zveza

• Izločanje hormona je pod nadzorom učinka hormona na tarčno celico.
• Nadzor je običajno negativen; večji učinek povzroči večjo inhibicijo izločanja hormona (npr .inzulin).
• Negativna povratna zveza je zapletena z več dejavniki, kot je os hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza ali ščitnica.
• Takšna ureditev omogoča natančno uravnavanje.

Kemijska zgradba hormonov

• Hormoni nastanejo iz aminokislin, polipeptidov ali steroidov.

Hormoni, ki nastanejo iz aminokislin

• Tiroksin nastane s povezovanjem dveh tirozinov, ki vežeta atome joda, iz prekurzorskega tiroglobulina v ščitnici.
• Adrenalin (epinefrin) in melatonin nastaneta iz aminokislin, se kopičita v mešičkih, sproščanje pa spodbudi sintezo z encimi.

Peptidni in proteinski hormoni

• TRH (tiroliberin) je tripeptid, sproščevalni hormon tirotropina, iz hipotalamusa.
• ACTH (kortikotropin) je adrenokortikotropni hormon iz adenohipofize (39 aminokislin).
• Paratiroidni hormon je 84 aminokislin in se sprošča iz paratiroidne žleze (obščitnice).
• Rastni hormon ima pri ljudeh 191 aminokislin in S-S mostičke.
• Hormon je lahko iz več peptidov kot FSH (folikle stimulirajoči hormon).
• Hormoni so pogosto glikozilirani (FSH, LH-luteinizirajoči hormon).
• Nastanejo iz prekurzorjev, iz katerih se v mešičkih s peptidazami izreže končni hormon.
• Izločanje poteka z regulirano eksocitozo.

Steroidni hormoni

• Nastanejo iz holesterola v skorji nadledvične žleze, ovarijih, testisih in placenti.
• Metaboliti vitamina D, ki tudi nastanejo iz holesterola, nastanejo v jetrih in ledvicah.
• Steroidi se delijo na 5 skupin glede na procese, ki jih uravnavajo: glukokortikoidi (presnova glukoze), mineralokortikoidi (uravnavajo soli), androgeni (v testisih, nadledvični žlezi), estrogeni (estrus – poželenje, mesečni cikel), progestini ali progestogeni (uravnavanje nosečnosti, ovariji, placenta).
• Strukturne razlike med steroidnimi hormoni so majhne
• Sintezo steroidnih hormonov poteka po zaporedju.
• Prisotnost specifičnih encimov v celicah določa, kateri hormon bo celica sintetizirala.
• Steroidni hormoni se ne skladiščijo v mešičkih.
• Povečana sekrecija je povezana s pospešeno sintezo.
• Ozko grlo pri sintezi je pretvorba holesterola v pregnenolon.

Mehanizmi delovanja hormonov

• Amini in peptidi uporabljajo mehanizme sekundarnega prenašalca.
• Steroidni hormoni in tiroksin v celici vplivajo na transkripcijo encimov.

Narava hormonskih receptorjev

• Receptorji so signalni pretvorniki, ki se nahajajo v plazmalemi ali citoplazmi in z visoko afiniteto vežejo hormone.
• Vezava sproži verigo biokemijskih dogodkov, ki povzročijo učinek v celici.
• Receptorji so proteini ali glikoproteini, kar zagotavlja večjo specifičnost pri interakciji s hormonom (ključ-ključavnica).
• Specifičnost vezave steroidnih hormonov na receptorje ni 100% zaradi podobnosti v strukturi steroidnih hormonov.
• Velikost učinka je sorazmerna aktivaciji števila receptorjev.

Mehanizmi s sekundarnimi obveščevalci (prenašalci)

• Vodotopni hormoni aktivirajo integralne proteine plazmaleme, ki aktivirajo encime, ki vplivajo na nastanek in koncentracijo cAMP, IP3 in [Ca2+]i.
• Receptorji uravnavajo adenilat-ciklazo preko GTP-vezavnih proteinov.
• Nekateri toksini vplivajo na te G-proteine (npr. kolera, pertusis toksin).
• Tarče cAMP so različne proteinske kinaze.
• Razgradnja cAMP poteka z encimom fosfodiesterazo.

Inozitol trifosfat in diacil glicerol

• Inozitol trifosfat je vodotopen in sprosti Ca2+ iz znotrajceličnih rezerv.
• Diacil glicerol je topen v lipidih in potuje v lipidnem dvosloju do PKC.
• Sintezo tega spodbuja aktivacija fosfolipaze C, sklopljene z receptorjem preko G-proteina.

Ioni kot sekundarni obveščevalci (prenašalci)

• Vezava hormona na receptor, ki je tudi ionski kanal, spremeni prevodnost in omogoči vstop Ca2+ v celico.

• Sklopitev med receptorjem in kanalom je posredovana prek G-proteina.

• Napetostno občutljivi kalcijevi kanali povezujejo električno aktivnost z biokemično v celici.

• Hormoni lahko delujejo prek receptorjev z encimsko aktivnostjo (kinaze), preko fosforilacije drugih kinaz ali fosforilacije substratov (primeri: inzulin, rastni hormon, prolaktin, somatomedini).

• Hidrofobni hormoni učinkujejo preko uravnavanja transkripcije encimov, ki učinkujejo na celične procese.

Hipofiza in hipotalamus

• Hipofiza ima osrednjo funkcijo v endokrinem sistemu.
• Njeno delovanje nadzira hipotalamus (interakcija živčevja in endokrinega sistema).
• Pri človeku ima hipofiza premer 1 cm in je sestavljena iz anteriornega (adenohipofiza), posteriornega (nevrohipofiza) in intermediarnega režnja.
• Prek peclja je povezana s hipotalamusom.
• Hipofiza izloča 9 hormonov.
• Sproščanje hormonov je specifično, sprednji reženj je pod nadzorom krvnih dejavnikov, posteriorni pa predstavlja izrastek hipotalamusa.
• Pars intermedia je inervirana.
• Hormoni iz anteriornega režnja so luteinizirajoči (LH), folikle stimulirajoči (FSH), prolaktin (PRL), adrenokortikotropni (ACTH), rastni (GH) in tiroido stimulirajoči (TSH) hormon.
• Hormon iz intermediarnega režnja je melanocite stimulirajoči hormon (MSH).
• Hormona iz posteriornega režnja sta oksitocin in antidiuretični hormon (ADH ali vazopresin).
• Anteriorna hipofiza je pod nadzorom hipotalamusnih regulatorjev, ki se prenesejo po krvi (portalni sistem).
• Izločanje 6 hormonov anteriorne hipofize je pod nadzorom sprostitvenih dejavnikov.
• Sprostitveni dejavniki se sproščajo iz nevronov v kapilarni pletež mediane eminence (primarni pletež), nato se sprostijo v intersticij med celice.
• Gonadotropina so LH (luteinizirajoči hormon) in FSH (folikle stimulirajoči h.).
• CRH sprošča ACTH (kortikotropin), TRH sprošča TSH (tirotropin), GnRH sprošča LH in FSH, GHIH zavira GH, GHRH spodbuja GH, PRH spodbuja prolaktin, PIH zavira prolaktin.

Posteriorna hipofiza

• Vazopresin (ADH) je peptidni hormon (9 a.k.) ki se sintetizira v supraoptičnem jedru.

• V ledvicah povzroča zadrževanje vode, s tem zmanjša volumen urina in poveča zunajcelični volumen.

• Deluje kot vazokonstriktor (vazopresin), sproščanje stimulira povečana ozmolarnost in izguba volumna tekočin (cca 10%).

• V slednjem primeru je primarni učinek vazokonstrikcija.

• Alkohol inhibira sproščanje ADH.

• Nikotin, barbiturati in nekateri anestetiki pospešijo sproščanje

• Podedovana motnja zmanjšane sekrecije ADH povzroča diabetes insipidus (poliurija).

• Oksitocin je peptidni hormon (9 a.k.) se sintetizira v somah nevronov predvsem paraventrikularnega jedra.

• V dojkah stimulira kontrakcijo posebnih gladkih mišic, spodbuja izločanje mleka v mlečne vode.

• Stimulacija izločanja je dojenje; dojenčkov jok lahko spodbudi izločanje.

• Oksitocin ima vlogo pri porodu.

Hormoni prednjega režnja

• Somatotrofi izločajo rastni hormon (50%).

• Kortikotrofi izločajo kortikotropin oz. ACTH (20%).

• Tirotrofi izločajo tirotropin oz. TSH (5%).

• Laktotrofi izločajo prolaktin (med laktacjo se število in velikost teh poveča).

• Gonadotrofi izločajo FSH in LH, njuno izločanje je diferencialno regulirano, vendar še ni znano kako GnRH diferencialno vpliva na izločanje obeh.

• LH in FSH (gonadotropin) vplivata na gonade pri samcih in samicah, na dozorevanje jajčec in spermijev, ter pospešujeta nastanek testosterona in estradiola.

• ACTH se sprošča iz kortikotrofov (20% delež celic), uravnava skorjo nadledvične žleze in nastajanje glukokortikoida kortizola.

• ACTH se sprošča pod nadzorom CRF (kortikotropin sprostitvenega hormona).

• ACTH nastane iz prekurzorskega peptida POMC, iz katerega nastane tudi alfa-MSH v področju pars intermedia.

• Rastni hormon (somatotropin, 191 a.k.) uravnava rast in presnovo.

• Sproščanje rastnega hormona uravnavata sprostitveni hormon in somatostatin.

• Sprošča se pulzno, v uri, ko zaspimo.

• Poveča se po obroku hrane, naporu, stresu in hipoglikemiji, inhibitorji pa so hiperglikemija in REM spanec.

Učinki rastnega hormona

• Učinki so usmerjeni v rast tkiv in deluje anabolično kot inzulin.
• Na tkiva deluje prek somatomedinov (IGF), ki nastanejo v jetrih.
• Koncentracija IGF-I (rast skeleta) je odvisna od RH, medtem ko tista od IGF-II (rast in obnova tkiv) ni povsem.
• Manjša tvorba IGF I povzroči pritlikavost.
• Večja tvorba rastnega hormona povzroči gigantizem (pred puberteto) oz. akromegalijo (po puberteti).
• Povečana koncentracija RH ima diabetogene učinke.

Ščitnični stimulirajoči hormon

• Tirotropin (TSH) vpliva na delovanje ščitnice, največje endokrine žleze (20 g).
• Ima dva lobusa ob strani traheje, vmes je istmus.
• Dobro prekrvljena in ima sposobnost razraščanja (golšavost ob pomanjkanju joda).
• Celice ščitnice oblikujejo folikle, v katerih je koloid (tiroglobulin), prekurzor za ščitnične hormone.
• T3 in T4 v tarčnih celicah vplivata na presnovo in učinkujeta počasi ter dolgotrajno.
• Vplivata na povečano nastajanje toplote, pospešita delovanje kardiopulmonarnega sistema in povečata oksigeniranost tkiv.
• Pomembna je stimulacija rasti in sprožanja rastnega hormona ter somatomedina in razvoj možganov.
• Motnje delovanja ščitnice so hipotiroidizem (zmanjšano sproščanje T3 in T4) in hipertiroidizem (povišana raven T3 in T4).

Endokrini pankreas

• Langerhansovi otočki predstavljajo endokrini del trebušne slinavke ali pankreasa.
• Eksokrini pankreas izloča prebavne encime v tanko črevo.
• Endokrini pankreas uravnava presnovo in homeostazo hranil s Langerhansovimi otočki.
• Langerhansovi otočki so skupki celic različnih tipov (alfa, beta, delta, F).

Sinteza in sekrecija hormonov v pankreasu

• Inzulin je iz verig A in B, povezanih z dvema disulfidnima mostičkoma (51 a.k.)
• Nastane iz proinzulina v endoplazemskem retikulumu in se s proteolitičnimi encimi spremeni v inzulin.
• Spodbujajo ga povečana konc. glukoze s perifernih tkiv, aminokislin (arginin), hormoni sekretin in gastrin.
• Glukagon je peptid (26 a.k.),
• Celice alfa ga proizvajajo iz prekurzorja proglukagona stimulirajo stradanje,arginina in simpatični živčni sistem.
• Inhibirajo ga inzulin in visoke maščobne kisline

Anabolični učinki inzulina

• Preusmerja organizem v obilje, preusmerja viške presnovkov hranil v skladiščenje
• Inzulinski receptor: proteinske kinaze.
• Primarno deluje na jetra, maščevje in skeletno mišičje

Anabolični učinki inzulina

• stimuliira inzulin povečanje permeabilnosti za glukozo
• V mirovanju je membrana nepermeabilna za glukozo
• stimulirajo nastajanja in delovanje glikogena
• Glukagon ima učinek obraten od insulina
• stimulus stimulira sintezo ketonskih teles
• stimulira razgradžo proteinov
• Stimulira sinetzo uree

Diabetes mellitus (sladkorna bolezen)

• je vec bolezni z povečano koncentracijo glukoze v plazmi
• vzroki pomanjkanje insulina in/ali učinkovitosti
• poznamo dva glavna razreda diabetesa mellitus tip 1 (insulin odvisni) in tip 2 (insulin neodvisni), ter gestacijski diabetes

Komplikacije sladkorne bolezni

• akutne glukozurija, poliurija, dehidracija ketoacidoza motnja ravnovesja elektrolitov
• kronične motnje vida, vaskularne težave, motnje živčevja, izguba vida in okončin, težave v delovanjem živčevja

Nadledvična žleza

• Oblika je piramidna

• 80% je skorje, 20% sredice, tehto približno 5g

• Skorja ima tri plasti (klobučasta(glomerulosa), režnjaste(fasciculata), in mrežasta(reticularis).

• Zunanja plast je zona giomerulosa izlocajo mineralokortikoide (aldosteron)

• Srednja plast je zona fasciculata izlocajo glukokortikoide (kortizol)

• Notranja plast je zona reticularis izlocajo androgene hormone (DHEA)

• Prevladujejo kortizol, aldosteron in dehidroepiandrosteron (DHEA)

• Najvec nastaja kortizola, najmanj pa je aldosteron-Dehidroepi-androsteron ima šibke bioloske učinke pretvorijo se moškega hormona testosterona

• uravnavanje izločanja hormonov iz skorje nadledvične žleze vodi čez hipotalamus in prednji režnja

Glukokortikoidi

• Izločanje korizola na stres,travmo, opeklile, težko delo..., 80% se veže na vezavnim globulinom

Fiziolonski učinki glukokortikoidov

• Učinki so povezani procesi preživetja
• Učinki kortizola so pomembni v treh tkivih jetra, skeletno mišice in maščevje
• V visokih koncentracijah imajo pomirjevalne učinke.
• Farmokolosko je glukortikoidov pri visokih koncentracija izrača protivo in uniziciti učinek Glukokortikoidi zavrejo vneti proces z zatiranjem vazidolatacije, prestupnosti kapilar in fagacidoze

Mineralokortikoidi

• Aldosteron izključuje tekočini v teles
• angiotenzina II iz sistema angiotenzina - V celicah plasti zona glomerulosa so receptorji za angiotenzin II, ki spodbujajo sintezo

Sekreticijai aldosterona

• Je zmanjšano izločanje
• angiotenziv II ima druge učinke uravnavanju krvnega tlaka aktivacija zeje ADH iz nivo ki poti

Vprašanja o fiziologiji nadledvične žleze. Vključuje insuficientnost nadledvične žleze, ACTH, Addisonovo bolezen in delovanje glukokortikoidov. Dotaknemo se tudi sproščanja aldosterona, angiotenzina in delovanja jeter.