Fiziologia Sistemului Endocrin - Curs PDF

**SUPORT CURS** **FIZIOLOGIA SISTEMULUI ENDOCRIN** Pentru a funcţiona eficient, fiecare celulă din organism trebuie să comunice cu alte celule şi ţesuturi din diferite regiuni ale organismului. Modalităţile de comunicare celulară sunt prezentate în tabelul 1. **1.** ***Comunicarea directă*** are loc între două celule de acelaşi tip, ele fucţionând ca o singură entitate. Comunicarea directă este înalt specializată şi relativ rară. Majoritatea comunicărilor intercelulare implică eliberarea şi recepţionarea unor mesageri chimici. Fiecare celulă comunică cu celulele vecine prin eliberarea mesagerilor chimici în lichidul extracelular. Aceşti mesageri chimici informează celula, în fiecare moment, despre activitatea celulelor vecine. Rezultatul constă în coordonarea activităţii tisulare la nivel local. **2. *Comunicarea paracrină*** constă în transferul de informaţie de la o celulă la alta în cadrul unui ţesut prin intermediul mesagerilor chimici. Mesagerii chimici implicaţi se numesc *factori paracrini*, cunoscuţi şi sub denumirea de *citokine* sau *hormoni locali* (prostaglandine, diferiţi factori de creştere etc.). Factorii paracrini pătrund în circulaţia sanguină, dar concentraţia lor este foarte mică încât nu afectează celulele şi ţesuturile aflate la o anumită distanţă. Unii factori paracrini, de exemplu prostagalndinele, exercită un efect primar în ţesuturile de origine şi unul secundar în alte ţesuturi sau organe. Când se produce efectul secundar, factorul paracrin acţionează ca un hormon. 3\. ***Comunicarea endocrină*** constă în coordonarea activităţii tisulare în diferite regiuni ale organismului prin intermediul unor mesageri chimici numiţi *hormoni*. *Hormonii* sunt substanţe reglatoare eliberaţi în fluxul sanguin de glandele endocrine. Ei sunt eliberaţi de un ţesut şi transportaţi prin sistemul sanguin către celulele altor ţesuturi. Majoritatea celulelor eliberează factori paracrini, însă hormonii sunt produşi numai de celule specializate. Hormonii acţionează asupra unor *celule-ţintă*. *Tabel 1* **Mecanisme de comunicare intercelulară** +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | **Mecanism** | **Transmitere** | **Mediatori | **Efecte** | | | | chimici** | | +=================+=================+=================+=================+ | Comunicare | Direct de la | Ioni, substanţe | Limitate la | | directă | celulă la | liposolubile | celula | | | celulă prin | | adiacentă | | | intermediul | | interconectată | | | joncţiunilor | | prin conexiuni | | | gap | | | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | Comunicare | Prin | Factori | Iniţial | | paracrină | intermediul | paracrini | limitate în | | | lichidului | | zona în care | | ![](media/image | | | concentraţia | | _7.png) | extracelular | | este relativ | | | | | mare; celulele | | | | | ţintă trebuie | | | | | să prezinte | | | | | receptori | | | | | specifici | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | Comunicare | Prin | Hormoni | Celulale-ţintă | | endocrină | intermediul | | sunt localizate | | | sistemului | | în alte | | | circulator | | ţesuturi şi | | | | | organe | | | | | prezentând | | | | | receptori | | | | | specifici | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | Comunicare | Prin | Neurotransmiţăt | Limitate la o | | sinaptică | intermediul | ori | zonă specifică; | | | fantelor | | celulele-ţintă | | ![](media/image | sinaptice | | trebuie să | | _9.png) | | | prezinte | | | | | receptori | | | | | specifici | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ Deoarece celulele-ţintă se pot afla în diferite zone din organism, un singur hormon poate afecta activitatea diferitelor ţesuturi şi organe în acelaşi timp. Anumiţi neuroni specializaţi, în special cum sunt cei din hipotalamus, secretă mesageri chimici ce se vor elibera în fluxul sanguin şi nu la nivelul unei fante sinaptice. Aceşti mesageri chimici sunt *neurohormoni*. În unele cazuri, anumiţi mesageri chimici (adrenalina, noradrenalina) sunt secretaţi atât ca neurotransmiţători cât şi ca hormoni. Se poate vorbi astfel de existenţa unui *sistem neuro-endocrin*. Prin intermediul sistemului nervos (SN) are loc transmiterea rapidă a mesajelor de la un organ la altul, în timp ce prin sistemul endocrin (SE) mesajele ajung lent, dar pot manifesta un efect de lungă durată. **4. *Comunicarea sinaptică*** constă în eliberarea mediatorului în fanta sinaptică, după care el acţionează strict localizat. **CLASIFICAREA CHIMICĂ A HORMONILOR** Hormonii secretaţi de diferitele glande endocrine se deosebesc între ei prin structura lor chimică. Din punct de vedere chimic, principalii hormoni pot fi: **1. *Hormoni derivaţi din aminoacizi***. Aceşti hormoni sunt derivaţi din aminoacizii *tirozină* şi *triptofan*: a\) *[derivaţi din tirozină]*: ***catecolamine***: adrenalina, noradrenalina (secretate de glandele suprarenale) şi dopamina (secretată de hipotalamus); ***hormonii tiroidieni***: tiroxina (T~4~) secretată de tiroidă. b\) *[derivaţi din triptofan]*: ***melatonina*** secretată de hipofiză. 2**. *Hormoni polipeptidici şi hormoni glicoproteici***. a\) *[hormonii polipeptidici]* au în structura lor mai puţin de 200 de aminoacizi. Din această categorie fac parte: hormonul antidiuretic (ADH), oxitocina, hormonii reglatori (secretaţi de hipotalamus); corticotropina (ACTH), somatotropina (STH), melatonina (MSH), prolactina (PRL) secretaţi de adenohipofiză; insulina, glucagonul (secretaţi de pancreasul endocrin); parathormonul (PTH) şi calcitonina (CT) (secretaţi de paratiroide); peptidul atrial natriuretic (ANP) secretat de fibrele miocardice. b\) *[hormonii glicoproteici]* au în structura lor un lanţ polipetidic (ce conţine mai puţin de 100 de aminoacizi) legat de una sau mai multe grupări glucidice. Din această categorie fac parte: tirotropina (TSH), lutropina (LH) şi folitropina (FSH) secretate de hipofiză; eritropoietina (EPO) secretată de rinichi; inhibina secretată de gonade. **3. *Hormoni derivaţi din lipide.*** Din această categorie fac parte: a\) *[eicosanoidele]* derivate din acidul arahidonic: leukotrienele, prostaglandinele, tromboxanii şi prostaciclinele. b\) *[steroizii]* derivaţi din colesterol: hormonii sexuali: androgeni, estrogeni şi progesteron; hormonii corticosuprarenalieni: mineralocorticoizi, glucocorticoizi şi androgeni; calcitriolul secretat de rinichi. **HIPOFIZA** Hipofiza este localizată în partea inferioară a creierului, în regiunea diencefalului. Are un diametru de aproximativ 1,3 cm fiind ataşată de hipotalamus printr-o tijă numită *infundibulum* (Fig. 8). Structural şi funcţional, hipofiza este împărţită în lobul anterior sau *adenohipofiza* şi în lobul posterior sau *neurohipofiza*, având origine embriologică diferită. Între ele se află o zonă slab vascularizată numită *lob intermediar*, care, la mamifere spre deosebire de vertebratele inferioare, este slab dezvoltată, iar la păsări lipseşte. --------------------- Structura hipofizei --------------------- **Hormonii hipofizari** Hormonii secretaţi de adenohipofiză se numesc *hormoni trofici*. Termenul de „trofici" se datorează faptului că în doze ridicate aceşti hormoni determină hipertrofia organelor-ţintă, iar în doze scăzute determină atrofierea lor. În categoria hormonilor secretaţi de *adenohipofiză* se încadrează: 1\. ***Somatotropina*** (STH) sau hormonul de creştere, stimulează dezvoltarea celulară şi replicarea prin accelerarea ratei de sinteză a proteinelor. Deşi teoretic fiecare ţesut răspunde la acţiunea STH-ului, cele mai sensibile sunt fibrele musculare scheletice şi condrocitele. Acţiunea stimulativă a STH-ului implică două mecanisme. Primul mecanism, indirect, este cel mai bine cunoscut. Hepatocitele răspund la acţiunea STH-ului prin sinteza şi eliberarea *somatomedinelor*, sau a *factorilor de creştere insulin-like* (IGF). La nivelul fibrelor musculare scheletice, sau condrocitelor, somatomedinele intensifică rata de absorbţie a aminoacizilor şi proteinosinteza. Acest efect se manifestă destul de repede după eliberarea STH-ului. Acţiunile directe ale STH-ului sunt mai selective şi apar în momentul în care concentraţia glucozei şi a aminoacizilor revine la valori normale: *În epitelii şi ţesuturile conective*, STH-ul stimulează diviziunea celulelor stem şi diferenţierea celulelor rezultate în urma diviziunii acestora. Creşterea şi dezvoltarea celulelor rezultate prin diviziunea celulelor stem este stimulată de somatomedine. *În ţesutul adipos*, STH-ul stimulează hidroliza trigliceridelor din adipocite, urmată de creşterea concentraţiei plasmatice a acizilor graşi. Creşterea concentraţiei acizilor graşi activează transportul lor în scop energetic, ceea ce determină un regim de cruţare a aminoacizilor şi a glucozei ca material energetic. *În ficat*, STH-ul stimulează degradarea glicogenului din hepatocite, urmată de creşterea concentraţiei glucozei în sânge. Datorită faptului că majoritatea ţesuturilor utilizează acizii graşi, concentraţia glucozei creşte peste valorile normale. Acest efect de creştere a concentraţiei sanguine a glucozei indus de acţiunea STH-ului se numeşte *efect diabetogenic*. Reglarea secreţie de STH este controlată de somatoliberina şi somatostatina hipotalamică. 2\. ***Tirotropina*** (TSH) stimulează sinteza şi secreţia de către tiroidă a tiroxinei (tetraiodotironinei sau T~4~) şi a triiodotironinei (T~3~). Reglarea secreţiei TSH-ului este realizată de tiroliberina hipotalamică. 3\. ***Corticotropina*** (ACTH) stimulează secreţia de către corticosuprarenale a glucocorticoizilor (cortisol), care afectează metabolismul glucidic. Reglarea secreţiei ACTH-ului este realizată de corticoliberina hipotalamică. 4\. ***Folitropina*** (FSH) stimulează dezvoltarea foliculului ovarian şi în combinaţie cu LH stimulează secreţia de estrogeni. Estradiolul este cel mai important estrogen. La masculi, FSH-ul stimulează spermatogeneza. Secreţia FSH-ului este inhibată de inhibină, un hormon peptidic eliberat de celulele din testicule şi ovare (rolul inhibinei în inhibarea eliberării gonadoliberinei, precum şi a FSH-ului este încă discutat). 5\. ***Lutropina*** (LH) stimulează ovulaţia şi producerea ovulelor. De asemenea, stimulează secreţia de către ovare a estrogenilor şi a progesteronului, care pregătesc organismul pentru posibila sarcină. La masculi, LH stimulează sinteza androgenilor de către celulele interstiţiale ale testiculelor. Cel mai important androgen este testosteronul. Sinteza LH-ului este stimulată de gonadoliberina hipotalamică. Sinteza gonadoliberinei este inhibată de estrogeni, progesteron şi androgeni. 6\. ***Prolactina*** (PRL) sau mamotropina, acţionează împreună cu alţi hormoni, stimulând dezvoltarea glandelor mamare. În timpul sarcinii şi a perioadei postpartum, prolactina stimulează lactaţia. Funcţia prolactinei la mascul este puţin cunoscută, determinând reglarea secreţiei androgenilor prin creşterea sensibilităţii celulelor interstiţiale la LH. Sinteza prolactinei este inhibată de prolactostatină (dopamina). Hipotalamusul, de asemenea, secretă o prolactoliberină, a cărei identitate este necunoscută. Prolactina, estrogenii, progesteronul, glucocorticoizii, hormonii pancreatici, şi hormonii placentari cooperează în vederea pregătirii glandelor mamare pentru lactaţie, ejecţia laptelui având loc sub acţiunea oxitocinei eliberată de neurohipofiză. ***Lobul intermediar hipofizar*** secretă *melanotropina* (MSH) întâlnit în concentraţii crescute la peşti, amfibieni şi reptile, determinând pigmentarea pielii. La om, concentraţia plasmatică a MSH-ului este nesemnificativă, având valori ridicate în timpul sarcinii, dezvoltării fetale, la copii sau în unele maladii. Semnificaţia funcţională a secreţiei MSH-ului în aceste circumstanţe nu este cunoscută. Unele celule ale adenohipofizei, sintetizează un polipeptid numit *proopiomelanocortina* (POMC). POMC este un prohormon din care derivă beta-endorfinele, MSH şi ACTH. Deoarece ACTH-ul conţine secvenţe de aminoacizi ale MSH-ului, concentraţiile crescute ale ACTH-ului (ca în boala Addison) determină pigmentarea profundă a pielii. **Neurohipofiza,** depozitează şi eliberează doi hormoni, secretaţi de neuronii hipotalamici. **1. Hormonul antidiuretic (ADH)** cunoscut şi sub denumirea de *arginin-vasopresină* (AVP). Este eliberat ca răspuns la acţiunea unor stimuli, precum creşterea presiunii osmotice a sângelui sau scăderea presiunii sanguine. ADH-ul stimulează absorbţia apei la nivel renal, având ca rezultat creşterea concentraţiei urinei şi a presiunii arteriale. În doze mari, acest hormon are un efect „presor", determinând vasoconstricţie la animalele de laborator. La om, semnificaţia fiziologică a efectului presor este destul de controversată. Secreţia ADH-ului este inhibată de alcool. **2. Oxitocina**. La femeie, oxitocina stimulează contracţia uterului în timpul travaliului, fiind necesar parturiţiei (naşterii). De asemenea, oxitocina stimulează contracţia celulelor mioepiteliale din canalele galactofore ale glandelor mamare, determinând ejecţia laptelui. La bărbat, un nivel crescut al oxitocinei a fost semnalat în actul ejaculării, însă semnificaţia fiziologică a acestui hormon la bărbaţi rămâne controversată. **Controlul hipotalamic al neurohipofizei** Hormonii neurohipofizari -- *ADH* şi *oxitocina* -- sunt neurosecreţii sintetizate de *nucleul supraoptic* şi *nucleul paraventricular* din hipotalamus. Aceşti nuclei hipotalamici au funcţie endocrină. Neurosecreţiile sunt transportate de-a lungul axonilor tractului hipotalamo-hipofizar (Fig. 9) până la nivelul neurohipofizei, unde sunt depozitate şi eliberate mai târziu. Eliberarea ADH-ului şi a oxitocinei de la nivelul neurohipofizei este controlată prin *reflexe neuroendocrine*. Eliberarea oxitocinei se realizează datorită semnalelor senzitive apărute ca urmare a stimulării mecanice a glandelor mamare în actul suptului. Secreţia ADH-ului se produce prin stimularea osmoreceptorilor hipotalamici ca urmare a creşterii presiunii osmotice sanguine; inhibarea secreţiei ADH-ului se produce prin stimularea mecanoreceptorilor din miocardul atrial stâng ca urmare a creşterii presiunii sanguine. **Controlul hipotalamic al adenohipofizei** Adenohipofiza a fost denumită „*glandă master*" deoarece hormonii hipofizari reglează majoritatea activităţii glandelor endocrine. Corticotropina (ACTH), tirotropina (TSH) şi gonadotropinele (FSH şi LH) controlează activitatea corticosuprarenalei, tiroidei şi a gonadelor, intervenind în controlul secreţiei hormonilor acestor glande. ![](media/image_11.png) ----------------------------------------- Controlul hipotalamic al neurohipofizei **Liberinele şi statinele hipotalamice** Controlul activităţii adenohipofizei se realizează pe cale preponderent umorală şi mai puţin nervoasă. Liberinele şi statinele hipotalamice (*factori eliberatori*) (tabel 2) sunt transportate de-a lungul axonilor neuronilor hipotalamici până în porţiunea bazală a hipotalamusului. Această regiune este cunoscută sub denumirea de *eminenţa mediană* (Fig. 11). Eminenţa mediană reprezintă o parte a neurohipofizei, care conţine ansele capilare ale plexului capilar primar din sistemul porthipofizar. La acest nivel, neurosecreţiile depozitate în terminaţiile axonice sub forma granulelor cu miez dens, trec în spaţiul perivascular, de unde străbat membrana bazală şi pătrund în capilarele fenestrate din sistemul porthipofizar. ***Sistemul vascular porthipofizar*** La om, eminenţa mediană primeşte sânge din arterele hipofizare superioare, care provin din trunchiurile carotidelor interne. Din aceste artere, la nivelul eminenţei mediane se formează anse capilare, care în totalitatea lor formează *primul plex capilar* al sistemului port. Ansele sunt drenate de *vase portale lungi*, care trec de-a lungul tijei hipofizare şi care ajunse în hipofiză se capilarizează din nou, formând *plexul capilar secundar*. -------------------------------------------------------- Hormonii hipofizari şi organele ţintă (după Fox, 2003) -------------------------------------------------------- Sângele capilar drenează în canalele venoase, care în cele din urmă se varsă în vena jugulară. Sistemul porthipofizar a fost descoperit de *Gr. T. Popa* şi *U. Fielding* (1930). Deci, sângele înainte de a iriga adenohipofiza trece prin hipotalamus, unde se încarcă cu neurosecreţiile hipotalamice. Sistemul vascular reprezintă singura cale prin care informaţiile hipotalamice sunt transmise adenohipofizei. În unele vase portale sângele curge în direcţie inversă spre hipotalamus (Török). *Tabel 2* **Hormonii hipotalamici implicaţi în controlul adenohipofizei** **Hormoni hipotalamici** **Structură** **Efecte** -------------------------- --------------- ------------------------------- Corticoliberina (CRH) 41 aminoacizi Stimulează secreţia ACTH Gonadoliberina (GnRH) 10 aminoacizi Stimulează secreţia FSH şi LH Tiroliberina (TRH) 3 aminoacizi Stimulează secreţia TSH Somatoliberina (GHRH) 44 aminoacizi Stimulează secreţia STH Prolactostatina (PIH) Dopamina Inhibă secreţia PRL Somatostatina 14 aminoacizi Inhibă secreţia STH Aceste vase ar putea constitui un canal rapid de transmitere a informaţiei de la sistemul reglat (hipofiza) spre sistemul reglator (hipotalamusul) în cadrul mecanismului de control prin feedback scurt. Hormonii hipofiziotropi (liberinele şi statinele) sunt descărcaţi în sistemul porthipofizar de către neuronii hipotalamici. Aceştia reglează secreţia hormonilor produşi de adenohipofiză (tabel 2). **Tiroliberina (TRH)** stimulează secreţia tirotropinei (TSH), **corticoliberina (CRH)** stimulează secreţia corticotropinei (ACTH), iar **gonadoliberina (GnRH)** stimulează secreţia hormonilor gonadotropi (FSH şi LH) de la nivelul adenohipofizei. Secreţia prolactinei şi a somatotropinei la nivelul adenohipofizei este reglată şi de statine cunoscute sub denumirea de **prolactostatină (PIH)** şi respectiv **somatostatină (GHRH)**. A fost identificată şi o **somatoliberină (GHRH)** care stimulează secreţia somatotropinei, de natură apolipeptidică, formată din 44 de aminoacizi. Prin studii experimentale s-a sugerat existenţa unui posibil hormon eliberator al prolactinei, nedescoperit până în prezent. **Controlul feedback al adenohipofizei** Sub aspectul secreţiei liberinelor şi statinelor, hipotalamusul poate fi considerat o „glandă master". Activitatea hipotalamusului şi a adenohipofizei este controlată prin efectele acţiunilor lor proprii. Astfel, secreţia hormonilor ACTH, TSH şi a gonadotropinelor (FSH şi LH) este controlată printr-un mecanism de **feedback negativ** **inhibitor** exercitat de către hormonii glandelor-ţintă. ![](media/image_13.png) -------------------------------------------------- Sistemul vascular porthipofizar (după Fox, 2003) De exemplu, secreţia ACTH-ului este inhibată de un nivel crescut al secreţiei de corticosteron, în timp ce secreţia TSH-ului este inhibată de către un nivel ridicat al secreţiei de tiroxină din tiroidă. Existenţa acestui mecanism de feedback negativ este uşor de demonstrat prin îndepărtarea glandelor-ţintă. De exemplu, prin îndepărtarea gonadelor are loc creşterea nivelului de FSH şi LH. În mod similar, prin îndepărtarea glandelor suprarenale sau a tiroidei se produce o creştere anormală a secreţiei de ACTH sau TSH la nivelul adenohipofizei. În condiţii normale, aceste glande-ţintă exercită efecte inhibitoare asupra adenohipofizei. Aceste efecte inhibitoare se produc la două nivele: 1) hormonii glandelor-ţintă acţionează asupra hipotalamusului şi inhibă secreţia liberinelor şi 2) hormonii glandelor-ţintă pot acţiona asupra adenohipofizei şi inhibă răspunsul ei la acţiunea liberinelor. De exemplu, tiroxina, se pare că inhibă răspunsul adenohipofizei la TRH, având ca efect reducerea secreţiei TSH-ului. Hormonii sexuali, reduc secreţia gonadotropinelor prin inhibarea atât a GnRH cât şi a abilităţii adenohipofizei de a răspunde la acţiunea GnRH. Numeroase studii experimentale sugerează existenţa unui transport retrograd de la adenohipofiză spre hipotalamus. Prin acest mecanism de feedback scurt hormonul adenohipofizar îşi poate inhiba secreţia propriului factor eliberator de la nivelul hipotalamusului. Prin acest mecanism, TSH poate inhiba secreţia TRH-ului. În cadrul mecanismului de control feedback negativ al activităţii adenohipofiezi, există un caz particular în care un hormon al unei glande-ţintă stimulează secreţia unui hormon adenohipofizar. ---------------------------------------------------------- Axa hipotalamo-hipofizo-tiroidiană (sistemul de control) ---------------------------------------------------------- Astfel, către mijlocul ciclului menstrual, datorită secreţiei crescute de estradiol de către ovare se produce la nivelul adenohipofizei o secreţie abundentă de LH care iniţiază ovulaţia. Acesta este un *mecanism de* *feedback pozitiv*. În mod surprinzător, spre finalul ciclului menstrual, estradiolul exercită efecte opuse - inhibitorii prin feedback negativ -- asupra secreţiei de LH. **Activitatea nervoasă superioară şi secreţiile adenohipofizei** Interrelaţia dintre adenohipofiză şi o anumită glandă-ţintă este descrisă drept *axă*. De exemplu, *axa hipofizo-gonadală* se referă la acţiunea hormonilor gonadotropi asupra testiculelor şi ovarelor. Această axă este stimulată de GnRH hipotalamică. Deoarece hipotalamusul primeşte semnale nervoase de la centrii nervoşi superiori, activitatea axei hipofizo-gonadale poate fi influenţată de emoţii. Este bine cunoscută abilitatea emoţiilor intense de a altera perioada ovulaţiei sau a menstruaţiei. Stresul psihologic stimulează o altă axă -- *axa hipofizo-suprarenaliană*. Factorii de stres, determină stimularea secreţiei hipotalamice a CRH-ului, care în schimb va stimula secreţia ACTH-ului şi a corticosteronului. Sub acţiunea centrilor nervoşi superiori se induc ritmurile circadiene ale secreţiei multor hormoni adenohipofizari. De exemplu, secreţia somatotropinei este intensă în timpul somnului şi scade în starea de veghe, deşi secreţia sa este stimulată de absorbţia aminoacizilor din principiile alimentare. ![](media/image_150.png) -------------------------------------------------------- Axa hipotalamo-hipofizo-gonadală (sistemul de control) **TIROIDA** Toate vertebratele conţin ţesut tiroidian adaptat secreţiei interne. Din punct de vedere filogenetic, tiroida provine din endostilul observat la larva *Amocetes*. Endostilul este un organ cu un intens metabolism al iodului, secretând *triiodotironina* (T~3~) şi *tiroxina* (T~4~). Compuşi ai iodului cu aminoacidul tirozina sunt larg răspândiţi în tot regnul animal, cu excepţia protozoarelor şi a echinodermelor, dar numai cordatele sintetizează T~3~ şi T~4~. **Formarea hormonilor tiroidieni** Tiroida cuprinde un număr mare de *foliculi tiroidieni*, delimitaţi de un epiteliu cuboidal. Celulele foliculare înconjură *cavitatea foliculului*. Această cavitate conţine un coloid vâscos de natură proteică. Fiecare folicul este înconjurat de o reţea de capilare, la nivelul cărora se realizează schimbul de nutrienţi şi hormoni, precum şi produşi de secreţie şi de metabolism. Celulele foliculare sintetizează o proteină globulară numită *tiroglobulina*, care este eliberată în coloidul folicular. Fiecare moleculă a tiroglobulinei conţine un aminoacid numit *tirozina*, care stă la baza formării hormonilor tiroidieni. În formarea hormonilor tiroidieni distingem 3 etape de bază (Fig. 16): 1\. Ionii de iod (I^-^) sunt absorbiţi de la nivelul intestinului şi ajung în tiroidă prin intermediul circulaţiei sanguine. Proteinele transportoare ale membranei bazale a celulelor foliculare vor transporta ionii de iod în citoplasmă. În celulele foliculare, concentraţia iodului este de câteva ori mai mare decât în mediul extracelular. 2\. Ionii de iod (I^-^) difuzează către regiunea apicală a fiecărei celule foliculare, unde sunt convertiţi în forma activă de către enzima *tiroid-peroxidaza.* Iodul oxidat se combină cu tirozina din molecula tiroglobulinei şi mai puţin cu tirozina liberă, formând mono- şi diiodotirozina (MIT, DIT). 3\. Prin cuplarea a două molecule de DIT ia naştere T~4~, sau *tetraiodotironina.* --------------------------------------------------- Reprezentarea schematică a foliculilor tiroidieni --------------------------------------------------- Reacţia de cuplare este catalizată de tiroid-peroxidaza în prezenţa H~2~O~2~. T~3~ se sintetizează, probabil, printr-o reacţie de condensare a MIT şi DIT în prezenţa tiroid-peroxidazei şi a H~2~O~2~ sau prin deiodarea T~4~ sub acţiunea enzimei *5'-deiodaza*. ![](media/image_172.png) ---------------------------------------- Etapele formării hormonilor tiroidieni Factorul major care controlează rata de secreţie a hormonilor tiroidieni este concentraţia sanguină a tirotropinei (TSH). TSH-ul stimulează transportul iodului în celulele foliculare şi de asemenea va stimula sinteza tiroglobulinei şi a tiroid-peroxidazei. De asemenea, TSH-ul va stimula eliberarea hormonilor tiroidieni. Sub influenţa TSH-ului au loc următoarele procese: Prin endocitoză, tiroglobulina va pătrunde în celula foliculară. Enzimele lizozomale vor degrada tiroglobulina, iar aminoacizii şi hormonii tiroidieni vor pătrunde în citoplasmă. Aminoacizii vor fi utilizaţi pentru sinteza tiroglobulinei. ------------------------------------------ Reglarea secreţiei hormonilor tiroidieni ------------------------------------------ Hormonii tiroidieni T~3~ şi T~4~ difuzează prin membrana bazală şi pătrund în circulaţia sanguină. Aproximativ 90% din totalul hormonilor tiroidieni este reprezentată de T~4~; T~3~ este secretată în cantităţi mai mici. Aproximativ 75% din T~4~ şi 70% din T~3~ intră în circulaţia sanguină unde se ataşează de proteine transportoare numite *globuline cu afinitate pentru hormonii tiroidieni* (thyroid-binding globulins - TBGs). Restul procentelor celor doi hormoni se ataşează de *transtiretina*, cunoscută sub denumirea de *prealbumina cu afinitate* *pentru hormonii tiroidieni* (thyroid-binding prealbumin - TBPA) sau de *albumină*. Doar aproximativ 0,03% din T~4~ şi 0,3% din T~3~ se găsesc în stare liberă, putând acţiona asupra ţesuturilor. TSH-ul joacă un rol esenţial atât în sinteza cât şi în eliberarea hormonilor tiroidieni. În absenţa TSH-ului, foliculul tiroidian devine inactiv, iar hormonii tiroidieni nu se mai sintetizează. Prin cuplarea TSH-ului cu receptorii membranari, se produce activarea adenilatciclazei, activându-se un întreg sistem enzimatic implicat în sinteza hormonilor tiroidieni. **Efectele hormonilor tiroidieni asupra ţesuturilor periferice** +-----------------------------------------------------------------------+ | efect calorigen prin intensificarea la nivelul ţesuturilor a ratei de | | consum a oxigenului şi a energiei; | | | | intensifică rata de contracţie şi forţa de contracţie a inimii; în | | general determină creşterea presiunii sanguine; | | | | intensifică sensibilitatea la stimularea simpatică; | | | | menţine activitatea normală a centrilor respiratori în condiţiile | | modificării concentraţiilor oxigenului şi a dioxidului de carbon; | | | | stimulează eritropoieza şi transportul oxigenului; | | | | stimulează activitatea altor glande endocrine; | | | | accelerează reabsorbţia mineralelor în oase. | +-----------------------------------------------------------------------+ **PARATIROIDELE** Glandele paratiroide sunt în număr de două perechi, situate pe suprafaţa posterioară a tiroidei. Celulele glandulare sunt separate de fibre dense, capsulare ale tiroidei. Cele 4 glande paratiroidiene cântăresc aproximativ 1,6g şi sunt alcătuite din cel puţin două populaţii de celule: 1. *celulele principale* care sintetizează parathormonul şi 2. *celulele oxifile* a căror funcţie nu este cunoscută. **Parathormonul (PTH)** Celulele principale ale paratiroidelor monitorizează concentraţia ionilor de Ca^2+^ din plasmă. ![](media/image_14.png) -------------------------------------------- Vedere posterioară a glandelor paratiroide În momentul în care concentraţia Ca^2+^ plasmatic scade sub valori normale, celule principale secretă *parathormonul* (PTH). PTH are ca efect principal creşterea concentraţiei Ca^2+^ plasmatic şi manifestă 4 efecte majore: 2\. inhibă activitatea osteoblastelor, reducând rata de depozitare a Ca^2+^ în oase. 3\. la nivelul rinichiului, stimulează reabsorbţia Ca^2+^. 4\. la nivelul rinichiului, stimulează formarea şi secreţia *calcitriolului*. În general, efectele calcitriolului le completează sau le intensifică pe cele ale PTH, dar unul din efectele sale majore constă în intensificarea absorbţiei la nivelul tubului digestiv a Ca^2+^ şi a PO~4~^3-^. Efectele PTH sunt reprezentate schematic în figura 20. **Calcitonina (CT)** Calcitonina este sintetizată de *celulele C* sau *parafoliculare* ale tiroidei. Rolul ei constă în reglarea concentraţiei ionilor de Ca^2+^ în lichidele organismului. Rolul efectiv al CT constă în reducerea concentraţiei ionilor de Ca^2+^ în lichidele organismului. Acest proces se realizează prin: 1) inhibarea activităţii osteoclastelor, determinând diminuarea ratei de eliberare a Ca^2+^ din oase, 2) diminuarea excreţiei Ca^2+^ la nivelul rinichilor. Controlul secreţiei CT se face pe cale umorală, fără participarea hipotalamusului sau a hipofizei. Celulele C răspund direct concentraţiei Ca^2+^ din plasmă. Creşterea calcemiei stimulează secreţia CT. Calcitonina este probabil cel mai important hormon din perioada copilăriei, când are loc creşterea şi mineralizarea oaselor. Se pare că intervine în diminuarea pierderii masei osoase în timpul perioadelor prelungite de inaniţie şi în stadiile finale ale sarcinii. Rolul calcitoninei la adult nu este cunoscut. La peşti, rolul CT nu este cunoscut. Se pare că nu intervine în osteogeneză, deoarece CT este prezentă şi la peştii cartilaginoşi, iar la cei osoşi oasele apar în ontogenie mai repede decât glandele ultimobranhiale. Probabil că rolul iniţial al CT era acela de a îndepărta excesul de Ca^2+^ de la nivelul membranelor celulare a organismelor care trăiau în ape foarte sărate. ------------------------------------------- Acţiunile PTH şi controlul secreţiei sale ------------------------------------------- *Corpusculii lui Stannius* de la teleosteeni sunt asemănători cu glandele paratiroide şi secretă un hormon numit *paratirina*, asemănător cu PTH. La peşti, acest hormon determină *hipocalcemie*. Secreţia de PTH este controlată de nivelul calciului din sânge: creşterea calcemiei inhibă secreţia de PTH, în timp ce scăderea calcemiei intensifică secreţia. Deşi concentraţia fosfaţilor este afectată de PTH, aceştia nu exercită un efect reglator asupra secreţiei de PTH. **GLANDELE SUPRARENALE** Glandele suprarenale sunt glande perechi, situate la polii superiori ai rinichilor. La vertebratele superioare, şi în special la mamifere, glandele suprarenale conţin o *porţiune medulară*, situată central, de origine ectodermică, şi una *corticală*, de origine mezodermică, situată periferic. Ca o consecinţă a originii sale ectodermice, medulosuprarenala secretă catecolamine (în special adrenalină şi mai puţin noradrenalină) ca răspuns la stimularea ei prin fibre nervoase simpatice preganglionare. Corticosuprarenala nu prezintă inervaţie nervoasă fiind stimulată pe cale hormonală de către ACTH sintetizat de adenohipofiză. Corticosuprarenala prezintă 3 zone morfologice, care secretă predominant câte una din cele 3 grupe de hormoni: **zona glomerulară,** care secretă *mineralocorticoizi*, **zona fasciculată** şi **zona reticulată**, care secretă *glucocorticoizi* şi *sexosteroizi.* Divizarea hormonilor în *mineralocorticoizi* şi *glucocorticoizi* se bazează pe efectul dominant al hormonilor, deoarece fiecare hormon dintr-o grupă posedă şi efecte ale hormonilor din grupa opusă, dar într-un grad mult mai redus. **Funcţiile corticosuprarenalei** Corticosuprarenalele secretă hormoni steroizi numiţi *corticosteroizi* sau *corticoizi*. În sânge, aceşti hormoni sunt ataşaţi de proteine transportoare numite *transcortine*. Există 3 categorii funcţionale de corticosteroizi: 1) *mineralocorticoizi*, care reglează balanţa Na^+^ şi K^+^; 2) *glucocorticoizi*, care reglează metabolismul glucozei şi a altor molecule organice; şi 3) *sexosteroizii* (incluzând *dehidroepiandrosteron*) care au aceleaşi efecte cu androgenii produşi de testicule. Aceste 3 categorii de hormoni sunt derivaţi din acelaşi precursor şi anume colesterolul. Căile de biosinteză a acestora din colesterol sunt caracteristice fiecărei zone în parte, astfel încât fiecare categorie de hormoni este produsă în fiecare zonă specifică a corticosuprarenalei. ![](media/image_36.png) --------------------------------------------------------------------------------------------------------- Structura glandelor suprarenale, evidenţiindu-se cele 3 zone ale corticosuprarenalelor (după Fox, 2003) ***Aldosteronul.*** Secreţia aldosteronului stimulează conservarea ionilor de sodiu şi eliminarea ionilor de potasiu. Acest hormon acţionează asupra celulelor care reglează compoziţia ionică a fluidelor excretate. Determină reţinerea ionilor de sodiu la nivelul rinichilor, glandelor sudoripare, glandelor salivare şi pancreasului, prevenind excreţia Na^+^ în urină, transpiraţie, salivă şi secreţiile digestive. Absorbţia Na^+^ este acompaniată de excreţia K^+^. Astfel, reabsorbţia Na^+^ intensifică la nivelul rinichilor, glandelor sudoripare, glandelor salivare şi a pancreasului şi reabsorbţia apei. La nivel renal efectele aldosteronului sunt acompaniate de cele ale ADH-ului. De asemenea, aldosteronul intensifică sensibilitatea sodiu-receptorilor de la nivelul mugurilor gustativi. Secreţia aldosteronului apare ca răspuns la scăderea concentraţiei sanguine a Na^+^, a volumului sanguin sau a presiunii sanguine sau la creşterea concentraţiei plasmatice a K^+^. Sinteza şi secreţia aldosteronului este dependentă în primul rând de sistemul *renină-angiotensină*. Renina este o enzimă produsă de *aparatul juxtaglomerular*. Aceste celule funcţionează ca baroreceptori, determinând eliberarea reninei ca urmare a scăderii presiunii sanguine sau a volumului sanguin, şi ca osmoreceptori de la nivelul *maculei densa*, care declanşează eliberarea reninei în urma modificării compoziţiei urinei de la nivelul maculei densa (scăderea Na^+^). Aparatul juxtaglomerular, prezintă o bogată inervaţie simpatică şi prin receptorii beta-adrenergici, stimulează secreţia reninei; scăderea concentraţiei Na^+^ plasmatic intensifică eliberarea reninei. -------------------------------------------------------------------------------------------- Căile simplificate de sinteză a hormonilor steroizi în corticosuprarenală (după Fox, 2003) -------------------------------------------------------------------------------------------- Renina acţionează asupra angiotensinogenului plasmatic din care, printr-o succesiune de reacţii, se ajunge la *angiotensina II*, cel mai puternic vasoconstrictor natural şi stimulator al secreţiei de aldosteron; *angiotensina III* este de asemenea un potent stimulator al secreţiei de aldosteron. Angiotensinele, prin intermediul aldosteronului sau prin efectul vasoconstrictor, vor readuce la normal stimulii care au declanşat secreţia reninei. Un efect permisiv asupra secreţiei de aldosteron exercită şi ACTH. Prezenţa sa în cantităţi mici este indispensabilă iniţierii biosintezei aldosteronului. În absenţa ACTH-ului se produce o atrofie parţială a zonei glomerulare şi atrofie totală a zonelor fasciculată şi reticulată. La subiecţii normali, *ortostatismul* (perioada de zi când activităţile se desfăşoară în poziţia ortostatică) creşte concentraţia plasmatică a aldosteronului, datorită hipersecreţiei de renină şi a diminuării inactivării aldosteronului la nivelul ficatului. ***Glucocorticoizii.*** Prin stimularea zonei fasciculate de către ACTH se produce secreţia *cortisolului* cunoscut şi sub denumirea de hidrocortizon, precum şi o cantitate mică de *corticosteron*. La nivelul ficatului, o parte din cortisolul circulant este convertit în *cortizon*, un alt glucocorticoid activ. Secreţia glucocorticoizilor este reglată printr-un mecanism de feedback negativ: creşterea concentraţiei glucocorticoizilor din sângele circulat determină un efect inhibitor asupra sintezei corticoliberinei hipotalamice (CRH) sau asupra sintezei ACTH. Glucocorticoizii accelerează rata de sinteză a glucozei şi a glicogenului, în special la nivelul ficatului. De asemenea, glucocorticoizii prezintă efecte antiinflamatorii, prin inhibarea activităţii leucocitelor şi a altor componente ale sistemului imunitar. Glucocorticoizii exercită un efect permisiv pentru catecolamine, glucagon şi STH în mobilizarea acizilor graşi şi a glicerolului din trigliceridele depuse în ţesutul adipos, şi intensifică consumul tisular în scop energetic, diminuând consumul de glucoză. În doze terapeutice, glucocorticoizii inhibă sinteza de ADN, ceea ce determină o formare neadecvată a osului. Cresc sensibilitatea osteoblastelor la acţiunea parathormonului. Prin aceste efecte se intensifică osteoliza. În insuficienţa corticosuprarenaliană apar modificări ale activităţii SN, care pot fi tratate numai cu ajutorul glucocorticoizilor. Apare o creştere a sensibilităţii la stimuli olfactivi şi gustativi şi unele modificări uşoare ale personalităţii, constând în iritabilitate, incapacitate de concentrare şi frică. Glucocorticoizii determină creşterea numărului de hematii, limfopenie şi eozinopenie. De asemenea, stimulează secreţia de HCl şi de pepsinogen. Prin acest mecanism stresurile de lungă durată pot cauza ulcere. La nivelul nefronului intensifică filtrarea glomerulară, scade permeabilitatea membranelor pentru apă şi ca urmare, intensifică diureza. La unii amfibieni metamorfoza continuă şi în lipsa tiroidei, fiind reglată de ACTH şi de hormonii corticosuprarenalieni. ***Sexosteroizii corticosuprarenalieni.*** Suprarenala de la ambele sexe secretă hormoni andogeni, care au aceleaşi efecte cu androgenii produşi de testicule. În cadrul lor intră: *dehidroepiandrosteron* şi *androstendion*. Androgenii adrenalieni prezintă o activitate biologică intrinsecă redusă, devenind activi după transformarea lor, în ţesuturile periferice, în testosteron şi estrogeni. Corticosuprarenale secretă şi cantităţi mici de estrogeni. Progesteronul, care serveşte ca precursor al celorlalţi hormoni steroizi adrenalieni, de regulă, nu pătrunde în sânge sub formă liberă, ci este transformat. Secreţia androgenilor adrenalinei este controlată nu de gonadotropine ci de ACTH şi, probabil, de un hormon hipofizar stimulator al secreţiei de androgeni adrenalieni. ***Unele anomalii ale secreţiei corticosuprarenaliene*** În condiţii de *hipoaldosteronism*, zona glomerulară nu produce suficient aldosteron deoarece rinichii nu sintetizează suficientă renină. Astfel, la nivelul rinichilor se pierde o cantitate mare de apă şi Na^+^, ceea ce determină scăderea volemiei şi a presiunii sanguine. *Aldosteronismul* este cauzat de hipersecreţia aldosteronului. Astfel, are loc absorbţia excesivă de Na^+^ la nivel renal şi excreţia excesivă a K^+^. Ca urmare, se produce perturbarea activităţii cardiace, nervoase şi renale. *Boala Addison* este determinată de sinteza inadecvată a glucocorticoizilor. Apariţia acestei boli se datorează distrugerii zonei reticulate ca urmare a iniţierii unui răspuns autoimun, sau după infecţii cu bacteria responsabilă de apariţia tuberculozei. Subiecţii sunt slăbiţi şi pierd în greutate şi nu îşi pot utiliza rezervele lipidice pentru a genera ATP, iar glicemia scade rapid în câteva ore de la masă. *Boala Cushing* este determinată de hipersecreţia glucocorticoizilor, ca urmare a hipersecreţiei de ACTH. Simptomele apar în urma supunerii subiecţilor la perioade de stres prelungit. Boala se caracterizează prin supresia metabolismului glucidic, prin mobilizarea rezervelor lipidice şi prin degradarea proteinelor. Subiecţii prezintă *faţă de tip „lună"* datorită depunerii lipidelor în ţesuturile subcutanate ale feţii. La om, în condiţii fiziologice normale, androgenii adrenalieni au un efect nesemnificativ. Hiperproducţia lor în primii ani de viaţă provoacă la băieţi *pseudopubertate* precoce, iar la fete - *pseudohermafroditism* şi *sindromul adrenogenital* (mărimea clitorisului, intensificarea dezvoltării musculaturii, creşterea părului pe faţă). **Funcţiile medulosuprarenalei** Celulele medulosuprarenalei secretă *adrenalină* şi *nordarenalină* în proporţie de aproximativ 4:1. Efectele acestor catecolamine sunt similare cu cele ale stimulării sistemului nervos simpatic, fiind de zece ori mai intense. Hormonii medulosuprarenalieni intensifică frecvenţa cardiacă, dilată vasele coronare, intensifică frecvenţa respiratorie şi cresc rata metabolică. Medulosuprarenala este inervată de axonii neuronilor preganglionari simpatici. Prin activarea medulosuprarenalei se produc următoarele procese: adrenalina şi noradrenalina determină mobilizarea rezervelor de glicogen în muşchii scheletici şi accelerează degradarea glucozei, în vederea producerii de ATP. degradarea lipidelor din ţesuturile adipoase şi eliberarea acizilor graşi în circulaţia sanguină, fiind utilizaţi de alte ţesuturi în vederea producerii de ATP. degradarea glicogenului la nivelul ficatului. stimularea forţei şi ratei de contracţie a inimii. **PANCREASUL** Pancreasul este o glandă mixtă, cu funcţie exocrină şi endocrină. Porţiunea endocrină a pancreasului este formată din grupe de celule numite *insule pancreatice* sau *insulele Langerhans*. Hormonii pancreatici sunt: *insulina* şi *glucagonul*. ![](media/image_58.png) ---------------------------------------------------- Pancreasul şi insulele Langerhans (după Fox, 2003) La fel ca alte glande endocrine, insulele pancreatice sunt înconjurate de o reţea de capilare fenestrate, prin care hormonii sunt eliberaţi în circulaţia sanguină. Fiecare insulă este formată din 4 tipuri de celule: 1\) **Celulele alfa** secretă *glucagonul*. Glucagonul determină creşterea glicemiei prin intensificarea ratei de degradare a glicogenului şi prin eliberarea glucozei din ficat. 2\) **Celulele beta** secretă *insulina*. Insulina determină scăderea glicemiei prin intensificarea pătrunderii glucozei în celule şi prin intensificarea sintezei glicogenului în teritoriul muscular şi hepatic. Celulele beta secretă şi *amilina*, un hormon peptidic descoperit recent, a cărui rol este necunoscut. 3\) **Celulele delta** sintetizează un hormon peptidic identic cu un hormon hipotalamic reglator al secreţiei hormonului de creştere (STH), respectiv cu somatostatina (GHIH). Acest hormon pancreatic inhibă eliberarea glucagonului şi a insulinei şi determină diminuarea ratei de absorbţie şi a activităţii enzimatice de-a lungul tubului digestiv. 4\) **Celulele F** sintetizează hormonul pancreatic polipeptidic (PP). Acesta inhibă contracţiile veziculei biliare şi reglează sinteza unor enzime pancreatice. De asemenea, controlează rata de absorbţie a unor nutrienţi la nivelul tubului digestiv. În continuare vom descrie acţiunile insulinei şi ale glucagonului, hormoni responsabili de reglarea glicemiei. **Insulina** Insulina este un hormon peptidic eliberat de celulele beta pancreatice atunci când glicemia depăseşte valorile normale (70-110 mg/dl). Secreţia insulinei este stimulată prin creşterea nivelului aminoacizilor, incluzând arginina şi leucina. Insulina îşi exercită efectele sale asupra metabolismului celular, încă din momentul fixării sale de receptorii membranari. Fixarea insulinei de receptorii membranari determină activarea acestora, care funcţionează ca o kinază şi ataşează grupările fosfat la enzimele intracelulare. Prin fosforilarea enzimelor se produc efectele primare şi secundare în celulă. Detaliile biochimice rămân însă nerezolvate. Unul dintre cele mai importante efecte ale insulinei constă în absorbţia şi utilizarea glucozei. Receptorii pentru insulină sunt prezenţi în majoritatea membranelor celulare. Aceste celule se numesc *insulino-dependente*, excepţie făcând celulele din creier, rinichi, eritrocitele. Aceste din urmă celule sunt *insulino-independente* deoarece ele pot absorbi şi utiliza glucoza fără a fi necesară stimularea insulinei. Principalele efecte ale insulinei sunt: - ***creşterea transportului intracelular al glucozei.*** Acest efect rezultă din creşterea numărului de proteine transportoare ale glucozei în membrana celulară. Aceste proteine transportă glucoza în celulă prin procesul de difuziune facilitată. Acest transport se desfăşoară în sensul gradientului glucozei fără consum de ATP. - ***stimularea metabolizării glucozei în ţesuturi şi intensificarea sintezei ATP-ului.*** Acest efect necesită două etape: 1) rata de metabolizare a glucozei este direct proporţională cu cantitatea de glucoză; 2) mesagerii secundari activează o enzimă-cheie implicată în etapele iniţiale ale glicolizei. - ***favorizarea depunerii glucozei sub formă de glicogen*** în muşchii scheletici şi în ficat. - ***stimularea absorbţiei aminoacizilor şi a proteinosintezei.*** - ***intensificarea transformării glucidelor în lipide la nivelul ţesutului adipos*** În concluzie, insulina constituie hormonul hipoglicemiant de bază. **Glucagonul** Când glicemia scade sub valorile normale, celulele alfa pancreatice eliberează glucagonul şi are loc mobilizarea rezervelor energetice. Prin cuplarea glucagonului cu receptorii membranari, se produce activarea adenilatciclazei, iar AMP~c~ acţionează ca mesager secundar activând enzimele citoplasmatice. Principalele efecte ale glucagonului sunt: ***stimularea glicogenolizei hepatice şi musculare.*** Glucoza eliberată va fi metabolizată, fiind utilizată ca suport energetic (în fibra musculară scheletică) sau va fi eliberată în circulaţia sanguină (hepatocite). ***stimularea lipolizei în ţesutul adipos.*** Adipocitele vor elibera acizii graşi în circulaţia sanguină, fiind utilizaţi de alte ţesuturi. ***stimularea gluconeogenezei în ficat.*** Hepatocitele absorb acizii graşi din circulaţia sanguină şi îi convertesc în glucoză pe care o eliberează în circulaţia sanguină. Acest proces de sinteză a glucozei în ficat este denumit *gluconeogeneză*. În concluzie, glucagonul este principalul hormon hiperglicemiant de bază al organismului. Atât secreţia insulinei, cât şi a glucagonului este controlată de sistemul nervos vegetativ. Stimularea parasimpatică intensifică secreţia insulinei, în timp ce stimularea simpatică o inhibă. În condiţii de solicitare intensă apare o hipersecreţie de glucagon prin activarea simpaticului şi a catecolaminelor medulosuprarenaliene. **FIZIOLOGIA SISTEMULUI MUSCULAR** **SINAPSA NEUROMUSCULARĂ** La muşchii striaţi transmiterea informaţiei de la nivelul SNC se face prin intermediul unor formaţiuni numite *plăci motoare*, care reprezintă sinapse neuromusculare. Axonul celulei nervoase pierde teaca de mielină, se ramifică la capătul terminal, formând placa motorie care se invaginează în fibra musculară, dar se află aşezată în afara sarcolemei (Fig. 16). Întreaga formaţiune este acoperită cu una sau mai multe celule Schwann, care izolează placa motorie de mediul înconjurător. Urmărind la microscopul electronic structura unei invaginaţii sinaptice, a unei ramificaţii axonice, se constată prezenţa unui *spaţiu sinaptic* între nerv şi sarcolemă de 20-30 nm. Acest spaţiu este ocupat de lama bazală, care reprezintă un strat subţire de ţesut reticulat spongios prin care difuzează lichidul extracelular. Membrana muşchiului (sarcolema) formează un mare număr de cute, care măresc suprafaţa de contact între muşchi şi mediatorul sinaptic. La nivelul terminaţiei nervoase există un mare număr de mitocondrii, având acelaşi rol ca şi Ia sinapsele interneuronale. Mediatorul chimic, depozitat în vezicule sinaptice, este *acetilcolina*. Ataşată de lama bazală este *acetilcolinesteraza* enzimă ce hidrolizează acetilcolina. ***Secreţia şi acţiunea acetilcolinei*** Când un impuls nervos atinge joncţiunea neuromusculară, are loc activarea canalelor de Ca^2+^ voltaj-dependente, care permit influxul ionilor de Ca^2+^. Ca şi în cazul sinapselor neuro-neuronale, ionii de Ca^2+^ determină atracţia veziculelor sinaptice din apropierea membranei presinaptice, fuziunea membranelor veziculelor cu membrana presinaptică, urmată de exocitoză şi evacuarea acetilcolinei în spaţiul sinaptic. La fiecare impuls nervos se eliberează acetilcolina din circa 60 vezicule sinaptice, care conţin fiecare circa 10000 molecule de mediator. După exocitoză membrana veziculelor sinaptice va fi înglobată în butonul terminal, prin endocitoză, în vederea reîncărcării sale cu noi molecule de acetilcolină. Acetilcolina din spaţiul sinaptic, în timp de circa 1 ms, exercită receptorii nicotinici de pe sarcolemă, după care are loc inactivarea ei prin difuzie în spaţiul extrasinaptic, şi prin colinesterază, prin care se evită reexcitarea fibrei musculare după trecerea potenţialului de acţiune. ***Potenţialul local de placă terminală*** În acest interval de 1 ms, cât are la dispoziţie acetilcolina, ea difuzează prin spaţiul sinaptic şi se combină cu receptorii nicotinici ai acetilcolinei de pe sarcolemă. Receptorul prezintă, în acelaşi timp, şi un *canal proteic cu poartă chimică (canal de aceticolină)*. Deschiderea canalului ionic se produce în urma combinării fiecărui receptor cu 2 molecule de acetilcolină. Ca urmare, se declanşează în special un influx puternic de Na^+^, care determină creşterea potenţialului de câţiva mV creând un potenţial local denumit *potenţial de placă terminală*. El este analog cu PPSE şi persistă circa 5 ms. Când atinge valoarea de prag, generează în muşchi potenţialul de acţiune. Obişnuit, fiecare impuls care ajunge la nivelul plăcii motorii creeză un potenţial de placă de 3-4 ori mai mare decât cel necesar apariţiei potenţialului de acţiune. +-----------------------------------------------------------------------+ | Diagram, engineering drawing Description automatically generated | +=======================================================================+ | Fig. 16. Placa motorie | | | | (după Martini, 2001) | +-----------------------------------------------------------------------+ ![Chart Description automatically generated](media/image_20.png) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Potenţiale de placă motorie: A- potenţial de placă înregistrat pe un muşchi curarizat, care nu generează potenţial de acţiune ca în B; C- potenţial de placă subliminal Excitarea nervului timp de câteva minute cu o frecvenţă mai mare de 100 Hz diminuează rezervele de acetilcolină, încât la un moment dat impulsul s-ar putea să nu genereze potenţiale de acţiune în muşchi. Apare oboseala la nivelul sinapsei. În condiţiile obişnuite de activitate, oboseala nu apare la acest nivel niciodată. *Curara* blochează trecerea impulsului de la nivelul plăcii motorii în muşchi. Acţiunea ei se pare că se exercită la nivelul receptorilor: curara se combină cu receptorii acetilcolinei, încât acetilcolina ce va acţiona asupra restului de receptori rămaşi liberi nu va mări în măsură suficientă permeabilitatea canalelor de acetilcolină care să poată iniţia o undă de depolarizare **FIZIOLOGIA MUŞCHILOR STRIAŢI SCHELETICI** ***Structura fină a muşchilor striaţi*** Un muşchi striat este format dintr-o fascie de înveliş rezistentă, în interiorul căreia se găsesc fibrele musculare dispuse în fascicule (Fig. 19). Fibrele musculare striate sunt celule învelite de o membrană - ***sarcolema***, care înglobează un mănunchi de miofibrile separate între ele de un sistem de tuburi şi cisterne membranoase aparţinând reticulului sarcoplasmic. **Miofibrilele**. Constituie componenta contractilă a muşchiului. Ele sunt formate dintr-o succesiune de *sarcomere*, delimitate prin *membrane* (*discuri*) *Z*, situate la mijlocul unei zone clare şi izotrope (*banda I*). În centrul sarcomerului se găseşte *discul* (*banda*) *A*, întunecat, anizotrop. În mijlocul acestuia se află banda clară - *discul H*. În sarcomere se află 2 tipuri de *miofilamente*: filamente de *miozină*, groase, şi filamente de *actină*, subţiri. Fiecare miofilament de miozină este înconjurat de 6 miofilamente de actină. ----------------------------------------------------------------------------- Fig. 19. Organizarea muşchiului scheletic la vertebrate (după Vander, 2001) ----------------------------------------------------------------------------- În repaus, discul *I* conţine exclusiv fibre de actină, pe când în zona *A* cele 2 tipuri de filamente sunt intricate. Filamentele de actină traversează discul Z şi trec în sarcomerul vecin. Miofilamentele de miozină prezintă punţi transversale. Interacţiunea acestor punţi cu actina determină contracţia musculară. Discul Z, compus din câteva proteine filamentoase, străbate zona *I* a tuturor miofibrilelor şi prin capete se inseră pe faţa internă a sarcolemei. **Reticulul sarcoplasmic**. Este reprezentat de un sistem de *tuburi* longitudinale, ce merg paralel cu miofilamentele şi de *cisterne* în dreptul striei Z. *Sistemul T*. Al doilea sistem tubular, T sau transvers, reprezintă invaginaţii ale sarcolemei care, Ia broască, se formează cu regularitate în zona membranei Z, iar la mamifere există în fiecare sarcomer câte două tuburi T, ceea ce va contribui la mărirea vitezei de transmitere a informaţiei. Aria de contact dintre sistemul tubular longitudinal şi cel transversal poartă denumirea de *„triadă"*, compusă în partea centrală dintr-un tub din cadrul sistemului transvers, înconjurat pe laturi de 2 cisterne. Din punct de vedere funcţional, reticulul sarcoplasmic are rol de „sechestrare" a ionilor de Ca^2+^, eliberaţi în timpul excitării, iar sistemul T, în transmiterea excitaţiei de la sarcolemă la aparatul contractil prin eliberarea Ca^2+^ din reticulul sarcoplasmic. **Structura moleculară a filamentelor de miozină.** Molecula de miozină este formată din 6 lanţuri polipeptidice: 2 lanţuri grele şi 4 lanţuri uşoare (Fig. 20). Cele două lanţuri grele se împletesc, formând o structură dublu helicoidală numită *coada*, respectiv *corpul*. Lanţul greu la o extremitate se răsuceşte, formând o masă proteică globulară numită *capul miozinei* (segmentul S~1~), în alcătuirea căruia intră şi cele 4 lanţuri uşoare (Fig. 20c). Cele 4 lanţuri uşoare contribuie la controlul funcţiei capului în timpul contracţiei musculare. Fiecare filament de miozină este format din circa 200 molecule de miozină (Fig. 20c). Cozile se aliniază formând *corpul filamentului*, iar capetele proemină în afară. O parte din structura helicoidală a fiecărei molecule de miozină formează expansiunile laterale numite *braţe* (segmentul S~2~). Braţele împreună cu capetele (segmentul S~1~) formează *punţile transversale*. Ele prezintă câte *2 articulaţii*: prima articulaţie se află în zona unde braţul părăseşte corpul, iar cea de a doua, în locul unde cele 2 capete vin în contact cu braţul (Fig. 20d). Braţele articulate permit capetelor de a se depărta sau apropia de corpul filamentului. Capetele articulate se leagă de actină, determinând procesul contracţiei. Zonele de emergenţă ale punţilor transversale descriu o spirală pe suprafaţa filamentului de miozină. ![](media/image_22.png) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Fig. 20. Structura filamentelor de actină şi miozină. b) organizarea filamentelor de F actină şi poziţia complexului troponină-tropăomiozină; c) organizarea filamentelor de miozină; d) structura moleculei de miozină cu indicarea segmentelor S~1~ şi S~2~ (după Martini) **Structura moleculară a filamentelor de actină**. Filamentul de actină este compus din 3 componente diferite: *actina*, *tropomiozina* şi *troponina* (Fig. 20b). *Filamentul de actină* (F-actină) rezultă din polimerizarea monomerilor de actină globulară (G-actină). Are o structură de alfa dublu helix. De fiecare moleculă de G-actină se ataşează câte o moleculă de ADP, care reprezintă *zona activă* a filamentului de actină, cu care vor interacţiona punţile laterale ale miozinei. Printre filamentele de F-actină se află *nebulina,* care asigură coeziunea filamentelor de actină. *Tropomiozina*. Filamentul de actină conţine 2 filamente proteice de tropomiozină, slab ataşate de filamentul de F-actină. În perioada repausului muscular tropomiozina acoperă zonele active ale actinei, împiedicând interacţiunea actinei cu miozina. *Troponina* este un complex din 3 proteine globulare ataşate de tropomiozină. Cele 3 proteine globulare sunt: *troponina I*, care prezintă o puternică afinitate pentru actină; *troponina T*, care prezintă afinitate pentru tropomiozină şi *troponina C* cu afinitate pentru ionii de Ca^2+^. Atunci când ionii de Ca^2+^ se combină cu troponina C, care fixează ca şi calmodulina câte 4 ioni de Ca^2+^, complexul troponinei suferă o modificare conformaţională, care acţionează tropomiozina, descoperind zonele active ale actinei. Prin descoperirea zonelor active ele intră în interacţiune cu capul miozinei, iniţiind contracţia musculară. ***Iniţierea contracţiei musculare: cuplarea electro-mecanică*** În muşchii striaţi contracţia începe prin apariţia potenţialului de acţiune, care produce curenţi electrici ce se deplasează în interiorul fibrei musculare, determinând eliberarea ionilor de Ca^2+^ din reticului sarcoplasmic. Ionii de Ca^2+^ induc fenomene chimice, care declanşează procesul contractil. Această secvenţă a proceselor descrise formează *cuplarea electro-mecanică*. **Potenţialul de acţiune din fibra musculară striată**. Valoarea potenţialului de repaus al membranei este de -80-90mV. De asemenea, potenţialul de vârf are, în esenţă, acelaşi voltaj ca la fibrele nervoase mari, însă durata lui este de 1-5 ms, deci de 5 ori mai mare decât în fibrele mielinice mari. De regulă, fibrele musculare prezintă o singură placă motorie situată la mijlocul fibrei, de unde depolarizarea se propagă simetric de la locul de excitare a membranei spre extremităţile fibrei cu o viteză de 3-5 m/s. Fibra musculară poate fi excitată mult mai uşor, atunci când stimulul se aplică la nivelul joncţiunii neuromusculare. Acest fapt este folosit în practica medicală pentru determinarea prezenţei sau absenţei inervaţiei musculare. Electrodul de excitare se deplasează pe piele deasupra muşchiului explorat şi dacă se descoperă un punct în care muşchiul este excitat mai puternic decât în alte puncte, aceasta constituie un indiciu al prezenţei unei joncţiuni neuromusculare viabile. Aceste puncte cu excitabilitate mărită sunt denumite *puncte motorii*. **Conducerea potenţialului de acţiune în interiorul fibrei**. Fibrele musculare striate sunt atât de mari, încât potenţialul de acţiune, care se propagă de-a lungul membranei, aproape că nu determină curgerea curentului prin interiorul fibrei musculare. Totuşi, pentru a determina contracţia, acest curent electric trebuie să ajungă în apropierea tuturor miofibrilelor. Această necesitate se realizează prin conducerea potenţialului de acţiune de-a lungul tubului transvers (sistemul T), care pătrunde în interiorul fibrei musculare. *Sistemul T* reprezintă o invaginaţie a sarcolemei şi conţine în lumenul său, ca şi membrana externă, lichid extracelular. La animalele inferioare există câte un singur tub T, localizat în dreptul discului Z. Aceeaşi situaţie se regăseşte şi în miocard, în schimb, muşchii scheletici ai mamiferelor conţin în fiecare sarcomer câte 2 tuburi T localizate în dreptul capetelor miofilamentelor de miozină, care reprezintă locurile unde apare forţa mecanică a contracţiei. În felul acesta, muşchii scheletici ai mamiferelor prezintă o organizare optimă în vederea excitării rapide a muşchiului. **Eliberarea ionilor de Ca^2+^ de către reticulul sarcoplasmatic**. O caracteristică specială a reticulului sarcoplasmatic (RS) constă în aceea că el conţine ioni de Ca^2+^ în concentraţie mare, care sunt eliberaţi în mare parte atunci când tubul T este excitat. În figura 21 se observă cum potenţialul de acţiune determină o scurgere a curentului din tubul T în cisterna adiacentă. Cisterna proiectează digitaţii joncţionale care înconjură tubul T, facilitând trecerea curentului din tubul T în cisternă. Conform *teoriei electrice*, scurgerea curentului determină deschiderea canalelor de Ca^2+^-voltaj dependente din cisterne şi din tubul longitudinal. Conform altor teorii (*teoria chimică*), scurgerea curentului prin tubul T, ar determina ori deschiderea canalului de Ca^2+^ din sistemul T, care va permite influxul de Ca^2+^ din mediul extracelular (nu intracelular), sau curentul generează în membrana sistemului T inozitoltrifosfatul (IP~3~). La rândul lor, Ca^2+^ sau IP~3~, în calitate de mesageri intracelulari, ar determina deschiderea canalelor de Ca^2+^ de pe RS. Ionii de Ca eliberaţi din reticul difuzează spre miofibrilele adiacente, combinându-se cu troponina C, ceea ce se va solda cu contracţia musculară, care a fost prezentată. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Fig. 21. Cuplarea excitaţiei cu contracţia. Potenţialul de acţiune determină eliberarea ionilor de Ca^2+^ din reticulul sarcoplasmic, urmată de sechestrarea lor prin intervenţia pompelor de Ca^2+^, care funcţionează cu consum de ATP (după Vander, 2001) -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Acest „puls" de Ca^2+^ durează, de regulă, 1/30 s. În miocard el durează mai mult (circa 0,3 s). Cât timp concentraţia Ca^2+^ din citosol rămâne ridicată (circa 2x10^-14^ moli), contracţia continuă. Totuşi pompele de calciu de pe membranele RS, care se activează de concentraţiile crescute de calciu din citosol, vor reintroduce Ca^2+^ în RS. În mişcarea Ca^2+^ de la nivelul miofibrilelor, în RS există o proteină numită *paralbumină*, care îndeplineşte rolul unui fixator intermediar de Ca^2+^. Pompele de Ca^2+^ concentrează acest ion de circa 10 000 ori. În afară de aceasta, în RS se află o proteină numită *calsechestrină*, care poate fixa de 40 ori mai mult Ca^2+^ decât cel existent în forma ionică. Prin intervenţia acestor mecanisme (pompa de calciu şi calsechestrina), concentraţia Ca din citosol este menţinută la un nivel foarte scăzut (circa 10^-7^ moli). Pentru a se putea repeta contracţia este necesară apariţia unui nou potenţial de acţiune, care va declanşa reacţiile descrise mai sus. ***Sursa energetică a contracţiilor musculare*** Din mecanismul contracţiei musculare a rezultat că acest proces depinde de energia furnizată de ATP. Majoritatea energiei, care rezultă din hidroliza ATP-ului, este folosită pentru glisarea filamentelor de actină printre cele de miozină. O mică parte din energia rezultată, va fi folosită pentru: 1) aprovizionarea cu energie a pompelor de Ca^2+^ în vederea „sechestrării" acestor ioni de către RS sau eliminarea lor în mediul extracelular şi 2) aprovizionarea cu energie a pompelor de Na^+^-K^+^, în vederea reîncărcării adecvate a membranei cu ioni. Cantitatea de ATP prezentă în fibra musculară (circa 4 mV), este suficientă pentru menţinerea contracţiilor timp de câteva secunde (la broască, cu rezervele de ATP existente, pot apărea circa 100 secuse musculare). Din fericire, după hidroliza ATP în ADP şi Pi, ADP-ul poate fi refosforilat generând din nou ATP. Există câteva surse energetice, necesare acestei refosforilări: Prima sursă folosită la refacerea ATP este reprezentată de *fosfocreatină* (PC), un alt compus macroergic prezent în muşchi. Prin scindarea PC se eliberează energia necesară refacerii ATP conform reacţiei: PC + ADP → ATP + C (creatină). Totuşi, şi cantitatea de PC prezentă în muşchi este redusă (se află de circa 5 ori mai multă comparativ cu ATP), din care cauză rezervele totale energetice (ATP + PC) nu pot prelungi contracţiile musculare decât pentru câteva secunde (10-20 s). Altă sursă energetică folosită la refacerea atât a ATP, cât şi a PC, este reprezentată de energia eliberată în urma metabolizării principiilor alimentare reprezentate prin glucide, lipide şi proteine. O cantitate redusă de energie se eliberează în urma scindării iniţiale a glicogenului şi glucozei prin procesul glicolizei. Cantitatea cea mai mare (circa 95%) din energia depozitată în substanţele de origine alimentară, se eliberează în faza aerobă a metabolismului de la nivelul ciclului Krebs. Din procesele de glicoliză anaerobă rezultă un câştig de 2 ATP, în timp ce din procesele care au loc la nivelul ciclului Krebs, apare un plus de 36 molecule de ATP. Importanţa glicolizei constă în aceea că energia se eliberează de 2,5 ori mai repede comparativ cu oxidarea la nivelul ciclului Krebs. Totuşi, în urma glicolizei se acumulează produşi de catabolism (acid piruvic, lactic), care fac ca durata contracţiei să fie redusă (circa 1 minut). Din contră, oxidarea aerobă furnizează, pe de o parte, o cantitate mult mai mare de energie, iar pe de altă parte, poate folosi, alături de glucide, şi alte substanţe metabolice, precum lipidele şi proteinele, ceea ce permite ca mecanismul contracţiei musculare să poată funcţiona timp de multe ore. Reacţiile chimice din muşchiul în contracţie se pot schematiza astfel: 1\. ATP → ADP + Pi + energie necesară contracţiei PC + ADP → C + ATP \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_ 2\. Glucoza 2M acid lactic + energie pentru refacerea PC: C + Pi → PC \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_ 3\. Acid lactic CO~2~ + H~2~O + energie (36 ATP) În concluzie, energia necesară contracţiei musculare este de natură chimică. Sursa energetică imediată constituie scindarea ATP-ului. Energia depozitată în PC nu intervine direct în contracţie, ci pentru refacerea ATP-ului, iar refacerea PC, în vederea menţinerii ciclului, se realizează pe seama energiei rezultată din glicoliză. Dacă se înregistrează simultan lucrul mecanic efectuat de un muşchi (A) şi cantitatea de O~2~ consumat, în vederea calculării cantităţii de energie consumată (Q), se poate afla randamentul energetic (A/Q), care la muşchi este în jur ele 20-25%. Acest randament este realizat la temperatura corpului printr-un proces chimiodinamic şi nu termodinamic. Cu alte cuvinte, în muşchi, energia chimică se transformă direct, şi nu prin intermediul căldurii, în contracţie musculară. **PARTICULARITĂŢILE FUNCŢONALE ALE MUŞCHILOR NETEZI** **Tipuri de muşchi netezi (MN)**. În linii mari, muscu latura netedă poate fi divizată în 2 tipuri majore: *muşchiul neted multiunitar* şi *muşchiul neted visceral*. *MN multiunitar*. Acest tip de muşchi este format din fibre musculare netede, care lucrează independent una de alta. Controlul lor este exercitat, de regulă, pe cale nervoasă, deşi, de obicei, ele nu generează potenţiale de acţiune. De asemenea, foarte rar manifestă contracţii spontane. Ca exemple de MN multiunitar pot servi muşchii ciliari, muşchii irisului, ai membranei nictitante, muşchiul piloerector şi musculatura netedă a multor vase sangvine mari. *MN visceral*. Este format, de regulă, din fascicule musculare, nu fibre izolate, iar membranele celulelor vecine formează joncţiuni laxe („gap"), prin care ionii pot trece cu uşurinţă dintr-o celulă în alta. În acest mod, fibrele formează un *sinciţiu funcţional*, care, de regulă, se contractă simultan pe zone mari. Din această cauză MN visceral poate fi denumit *MN unitar*. Acest tip de muşchi se găseşte în tunicile intestinului, ale canalelor biliare, ureterelor, uterului etc. Potenţialele de acţiune dintr-o zonă excitată sunt conduse la fibrele vecine prin conducere electrică. Cu alte cuvinte, potenţialul de acţiune, generat într-o zonă musculară, excită electric fibrele adiacente, fără a secreta un mediator chimic, curentul electric deplasându-se prin joncţiuni laxe, de la o celulă la alta, ca şi cum între fibrele musculare vecine n-ar exista membrane celulare. **Procesul contractil în MN**. MN conţin filamente de actină şi miozină, având caracteristicile chimice apropiate, dar nu chiar identice cu ale fibrelor similare de la muşchii striaţi. Ele conţin şi *tropomiozină* dar, probabil, nu conţin *troponină*. Ca şi la muşchii striaţi, procesul contracţii este activat de ioni de Ca^2+^, iar ATP-ul este scindat în ADP cu eliberare de energie necesară contracţiei. Totuşi, există diferenţe majore în privinţa organizării fibrelor musculare netede, a cuplării excitaţiei cu contracţia, controlul procesului contracţiei prin Ca^2+^; durata contracţiei, cantitatea de energie necesară contracţiei. ***Bazele fiziologice ale contracţiei musculaturii netede*** MN nu prezintă o organizare a filamentelor de actină şi miozină în sarcomere. Rolul membranelor Z este îndeplinit de aşa-numiţii *corpusculi denşi* (Fig. 22), de care se ataşează filamentele de actină. Unii corpusculi sunt atraşi de membrana celulei, iar alţii sunt răspândiţi în corpul celulei şi menţinuţi în poziţie prin legăturile realizate de proteinele structurale, care leagă corpusculii între ei. Printre fibrele de actină există un număr de fibre de miozină. Numărul lor este de 12-15 ori mai redus comparativ cu cele de actină. Cu toate că numărul filamentelor de miozină este redus, prin cuplarea cu actină se poate dezvolta o tensiune aproximativ egală cu tensiunea dezvoltată de muşchii striaţi (circa 3 Kg/cm^2^ grosime). +-----------------------------------+-----------------------------------+ | ![](media/image_24.png) | | +===================================+===================================+ | Fig. 22. Dispoziţia filamentelor | Fig. 23. A-spike potenţial; B- o | | în muşchii netezi | serie de potenţiale de acţiune | | | cauzate de unde electrice lente | | | | | | (după Guyton, 2006) | +-----------------------------------+-----------------------------------+ **Durata mare a contracţiei şi relaxării**. Perioada latentă este de circa 50-100 ms, iar contracţia şi relaxarea, circa 1-3 s. Totuşi, există MN cu contracţii foarte rapide (0,2 s), după cum există şi MN cu contracţii foarte lente (30 s). În timpul contracţiei musculare, care se desfăşoară prin mecanismul „mersului de-a lungul", descris la muşchii striaţi, frecvenţa apariţiei forţelor de tracţiune este de 1/10-1/100 comparativ cu muşchii striaţi. Se pare că această activitate lentă rezultă din activitatea ATP-azică redusă a miozinei. **Necesarul energetic al contracţiilor susţinute**. Măsurătorile au arătat că, pentru dezvoltarea unei tensiuni egale cu cea dezvoltată de muşchii striaţi, este necesară doar 1/12-1/25 din energia necesară muşchilor striaţi. Aceasta se datorează, probabil, activităţii ATP-azice reduse a capului miozinei şi numărului mic de miofilamente de miozină. Economia de energie este deosebit de importantă pentru funcţionarea globală a organismului, având în vedere contracţiile tonice aproape continue ale unor organe ca intestinul, vezica urinară, vezica biliară şi alte viscere. **Potenţialul de membrană**. Valorile potenţialului de membrană diferă de la un muşchi la altul şi în funcţie de condiţiile în care se află muşchiul respectiv. În general, aceste valori sunt cuprinse între -40-60 mV. La MN multiunitar, potenţialul de acţiune, probabil, nu apare. La MN visceral există două forme de potenţiale de acţiune: 1) *sub formă de platou* şi 2) *spike potenţial*. Ele pot apărea ca urmare a excitării electrice, prin hormoni, mediatori chimici sau ca urmare a generării spontane. Potenţialele sub formă de platou (Fig. 23) apar, de regulă, în ureter, uter şi unele vase sangvine. Ele pot fi responsabile de prelungirea duratei de contracţie, care se observă în unele fibre musculare. **Undele lente de potenţial**. Unele fibre musculare netede sunt autoexcitabile, în sensul că potenţialele de acţiune apar fără un stimul extrinsec. Apariţia lor este legată, de regulă, de activitatea ritmică a potenţialului de membrană, sub forma unor unde lente (Fig. 23). Undele lente ca atare nu reprezintă potenţiale de acţiune. Cauza lor este necunoscută. După unii autori, ele ar apărea ca urmare a creşterii sau diminuării pompării ionilor de Na^+^ din interiorul celulei: potenţialul devine pronunţat negativ când efluxul Na^+^ este accentuat, şi invers. După alţi autori, aceste unde ar fi determinate de modificarea ritmică a conductanţei canalelor ionice. Importanţa undelor lente constă în aceea că pot genera potenţiale de acţiune. Undele lente nu produc contracţii musculare, ci produc potenţiale de acţiune, care la rândul lor induc contracţia muşchilor. Din această cauză, undele lente se numesc *unde pacemaker* (în traducere, care imprimă ritmul). De exemplu, activitatea ritmică a contracţiilor intestinului este controlată prin aceste unde lente. **Excitarea musculaturii netede prin întindere**. Întinderea MN viscerali determină generarea potenţialelor de acţiune urmată de contracţie. Apariţia potenţialelor de acţiune reprezintă o rezultantă a undelor lente, combinate cu scăderea diferenţei de potenţial, produsă de întindere. Acest mod de comportare prezintă o deosebită importanţă în funcţionarea MN viscerali, permiţând organelor cavitare, care au fost întinse de către conţinutul lor, de a se contracta şi a rezista la tracţiune. De exemplu, distensia intestinului prin conţinutul intestinal, generează o undă peristaltică, care împinge conţinutul din zona tensionată. **Depolarizarea MN multiunitari**. MN multiunitari se contractă, de regulă, prin stimuli nervoşi. Terminaţia nervoasă secretă acetilcolină sau noradrenalină, care determină depolarizarea membranei, urmată de contracţia musculară. Totuşi, de regulă, nu apar potenţiale de acţiune. Cauza acestui fenomen constă în aceea că fibra musculară netedă este prea mică pentru a putea genera potenţiale de acţiune. Pentru a apărea potenţialul de acţiune autopropagabil, trebuie să se depolarizeze simultan circa 30-40 fibre musculare. Totuşi depolarizarea locală, care apare în urma secreţiei mediatorului, se propagă electrotonic de-a lungul întregii fibre musculare şi determină contracţia. **Cuplarea excitaţiei cu contracţia. Rolul ionilor de Ca^2+^**. Ca şi la alţi muşchii striaţi, la MN activarea procesului contractil este realizat de ioni de Ca^2+^. Sursa Ca^2+^ este aproape în totalitate din mediul extracelular, deoarece reticulul sarcoplasmic (RS) este slab dezvoltat. Influxul extracelular de Ca^2+^, care contribuie în acelaşi timp la generarea potenţialelor de acţiune, ajunge în preajma miofilamentelor şi activează procesul contractil. La unii MN există un RS slab dezvoltat, dar nu există sistem transvers de tuburi (*tuburi T*). În acest caz, cisternele RS vin în contact cu membrana celulei, iar eliberarea ionilor de Ca^2+^ din RS, ar fi determinată direct de potenţialul de acţiune al membranei fibrei musculare. Există pompe de Ca^2+^, care pompează aceşti ioni în mediul extracelular sau în RS. Totuşi, ele acţionează mult mai lent comparativ cu pompele din muşchii striaţi. Aceasta constituie cauza prelungirii contracţiei musculare. **Mecanismul de acţiune a calciului**. MN nu prezintă complexul troponinei, prezentat la muşchii striaţi. Ca^2+^ iniţiază contracţia prin mărirea activităţii ATP-azice a capului miozinei. În lipsa Ca^2+^ activitatea ATP-azică este foarte redusă, încât ATP nu poate fi scindat, iar procesul contractil nu poate avea loc. Activarea ATP-azei prin Ca^2+^ are loc astfel: 1) influxul de calciu, cauzat de potenţialul de acţiune sau alt stimul, determină creşterea concentraţiei Ca^2+^ din citosol; 2) ionii de Ca^2+^ se combină cu *calmodulina* (CaM), un receptor intracelular de calciu foarte asemănător cu troponina C din muşchii striaţi; 3) complexul Ca^2+^-CaM activează *kinaza lanţului uşor al miozinei* (MLCK); 4) MLCK activată fosforilează un lanţ uşor din capul miozinei (LC~20~), care 5) determină modificarea conformaţională a miozinei, permiţând legarea de actină, urmată de stimularea activităţii ATP-azei. Hidroliza ATP generează energia necesară dezvoltării tensiunii şi contractilităţii. Există o *fosfatază* care îndepărtează specific fosfatul de pe lanţul uşor al miozinei (LC~20~), ceea ce schimbă sensul reacţiei. **SUPORT CURS** **FUNCŢIA DE REPRODUCERE LA MASCUL** **SPERMATOGENEZA** Reprezintă procesul de formare a elementelor sexuale. Acesta are loc în tubii seminiferi ai testiculelor, începând cu al 9-14-lea an de viaţă şi continuă în grade diferite în tot restul vieţii. La un bărbat ajuns la maturitate sexuală se produc în jur de 200 de milioane de spermatozoizi/zi. ![](media/image_26.png) A close up of a logo Description automatically generated Spermatogeneza este un proces complex care include generarea unui număr mare de celule prin mitoză şi îmbinarea complementului cromozomial prin meioză. Mai mult, acest proces implică formarea unei celule cu grad mare de specializare, concepută să transporte materialul genetic în tractul reproductiv femel, mărindu-se astfel şansele fertilizării. La pubertate, celulele stem (germinative) numite *spermatogonii* se divid mitotic, eveniment ce marchează începutul spermatogenezei şi care are ca rezultat formarea unei populaţii de *spermatogonii diploide* situate la nivelul compartimentului bazal al tubilor seminiferi. Spermatogoniile se divid de mai multe ori prin mitoză rezultând *spermatocitele primare*, care conţin un număr complet, diploid de cromozomi (44 de cromozomi somatici şi 2 cromozomi sexuali - xy). După ce cresc spermatocitele primare se divid meiotic (meioza I) formând *spermatocitele secundare* care au jumătate din numărul de cromozomi (haploide). Spermatocitele secundare rămân conectate între ele prin punţi fine citoplasmatice. Spermatocitele secundare se divid rapid (meioza II) rezultând *spermatidele* care au tot jumătate din numărul cromozomi. Acestea se transformă direct fără diviziuni în *spermatozoizi*. Ultima fază a spermatogenezei este reprezentată de *spermiogeneză*, în care spermatidele mature se transformă în spermatozoizi care nu sunt liberi în lumenul tubilor seminiferi. Sunt înconjuraţi doar de citoplasma celulelor sustentaculare (celule Sertoli). **CONTROLUL HORMONAL AL SPERMATOGENEZEI** Gonadoliberina (GnRH) este sintetizată de neuronii hipotalamici. Este eliberată în vasele sistemului port-hipofizar şi transportată în adenohipofiză. Aici va stimula celulele gonadotrofe adenohipofizare care vor secreta folitropina (FSH) şi lutropina (LH) în circulaţia sistemică. LH-ul acţionează asupra celulelor Leydig, stimulând secreţia testosteronului, în timp ce FSH-ul acţionează în principal asupra celulelor Sertoli determinând eliberarea unui hormon numit *inhibina*. De asemenea, el este responsabil de sinteza *complexului aromatazei*, care converteşte testosteronul în estradiol. În schimb, testosteronul inhibă secreţia LH-lui printr-un efect de feedback negativ exercitat la nivelul adenohipofizei şi al hipotalamusului. Inhibina şi estradiolul, inhibă secreţia FSH-ului printr-un mecanism similar. Prin acest mecanism de control feedback negativ se menţin constante în circulaţia sanguină concentraţiile hormonilor gonadotropi şi androgeni. ![](media/image_32.png) **TESTOSTERONUL** Celulele Leydig ale testiculelor sintetizează şi secretă *testosteron*, principalul androgen testicular, din acetat şi colesterol. Testosteronul se secretă în cantitate de 4-10 mg/zi, din care marea majoritate este descărcată în sânge. O mică parte din cantitatea de testosteron secretată va trece în tubii seminiferi, unde se va fixa de o proteină receptoare secretată de celulele Sertoli şi va juca un rol important în procesul de dezvoltare al spermatozoizilor. **ACŢIUNILE PERIFERICE ALE TESTOSTERONULUI** Testosteronul circulă în plasmă într-o formă cuplată cu o globulină sau cu altă proteină plasmatică. La nivel celular este convertit în *dihidrotestosteron* sau *5α-androstendion*. Toţi androgenii se vor combina cu un receptor proteic intracelular, iar complexul steroid-receptor va interacţiona cu ADN-ul nuclear. De asemenea, androgenii se pot cupla şi cu receptori de la nivelul membranei plasmatice. Receptorii pentru androgeni sunt în densitate mare la nivelul unor organe precum glandele accesorii ale aparatului reproducător mascul: prostată, vezicule seminale şi epididim, precum şi la nivelul altor organe: ficat, inimă şi muşchii scheletici. Dihidrotestosteronul are un rol important în perioada fetală, contribuind la diferenţierea organelor genitale externe, iar la pubertate determină creşterea scrotului, a prostatei şi a părului în regiunea genitală. Pe lângă rolul său în spermatogeneză, testosteronul stimulează în perioada fetală dezvoltarea epididimului, a canalelor deferente şi a veziculelor seminale, iar la pubertate este responsabil de creşterea penisului, de dezvoltarea veziculelor seminale, a laringelui, a musculaturii scheletice şi a scheletului. Testosteronul în perioada prenatală influenţează învaţarea şi memoria prin stimularea proteinosintezei în diferiţii lobi corticali (Gurzu şi colab., 2008). **FUNCŢIA DE REPRODUCERE LA FEMEIE** **CICLUL OVARIAN LUNAR** În timpul dezvoltării embrionare, ovarele conţin peste 7 milioane de foliculi primordiali, care conţin câte un ovocit primordial înconjurat de un singur strat de celule granuloase. Majoritatea foliculilor suferă un proces de *atrezie* (involuţie) înainte sau după naştere. La pubertate ajung circa 200-400 mii de foliculi primordiali, din care vor ajunge la maturitate circa 400 în decursul întregii perioade fertile a femeii, rezultând gameţii femeii (*ovulele*). Spre deosebire de bărbat, la care spermatogeneza este continuă, la femeia ajunsă la pubertate (în jurul vârstei de 12-14 ani), dezvoltarea şi eliminarea gameţilor maturi (ovule), are loc periodic (ciclic). În timpul fiecărui ciclu este antrenat un număr redus de foliculi din care, de regulă, ajunge la maturitate numai unul. Restul foliculilor rămân blocaţi într-o fază imatură. Dezvoltarea foliculului începe prin dezvoltarea ovocitelor primare, însoţită de proliferarea celulelor granuloasei. Odată cu transformarea foliculului primordial în *folicul primar*, celulele stromei, dispuse la exteriorul membranei bazale a granuloasei, formează teaca foliculului, din care stratul intern (teaca internă) conţine celule secretoare de estrogeni. Pe măsură ce foliculul se dezvoltă, celulele granuloase proliferează şi secretă un lichid în interiorul foliculului. Acumularea lichidului folicular este însoţită de mărirea foliculului şi formarea unei cavităţi centrale numită *antrum*. În acest stadiu foliculul se numeşte *antral* sau *cavitar*. Lichidul folicular provine din plasma sanguină şi conţine proteine şi hormoni plasmatici la care s-au adăugat proteine şi estrogeni secretaţi de celulele granuloase. Pe măsură ce foliculul se maturează volumul lichidului folicular creşte rapid, datorită, probabil, presiunii coloidosmotice create de hidroliza parţială a mucopolizaharidelor. ![](media/image_33.png) ------------------------- Foliculul preovulator atinge un diametru de 10-20 mm, iar stratul granulos este format din multe rânduri de celule Dezvoltarea foliculului este controlată de FSH si LH şi de estrogeni. După cum s-a arătat anterior, în decursul fiecărui ciclu sunt antrenaţi mai mulţi foliculi, dar numai unul ovulează. Blocarea foliculilor se poate face în orice stadiu în care a ajuns, după care apare atrezia. Mecanismul fiziologic care controlează acest proces este slab cunoscut. S-ar putea să intervină un *factor inhibitor al maturării foliculare* de natură peptidică, rezultat din acţiunea enzimelor proteolitice eliberate de celulele granuloase ale foliculului dominant. De asemenea, s-a constatat că administrarea unor *doze mari de gonadotropine* purificate determină dezvoltarea simultană a mai multor foliculi. După ovulaţie, care are loc în a 14 zi a ciclului, foliculul se umple cu sânge, formând un *corp hemoragic*. Scurgerea sângelui din folicul în cavitatea abdominală poate cauza o „iritare peritoneală", cauzând o uşoară durere în partea inferioară a abdomenului. Celulele granuloase şi ale tecii interne ale foliculului proliferează intens, suferă un *proces de luteinizare* (acumulare de luteină) şi se transformă în *corpus luteum* (corpul galben). El secretă progesteron şi cantităţi însemnate de estrogeni. Atinge dimensiuni maxime la 8-9 zile de la ovulaţie, după care, atunci când nu intervine fecundarea şi, implicit, sarcina, începe procesul de involuţie. După circa 12 zile postovulatorii pierde funcţia secretorie şi, se transformă, în *corpus albicans* (corp alb). **CICLUL ENDOMETRIAL** Simultan cu ciclul ovarian au loc modificări ciclice şi la nivelul endometrului uterin, care prezintă 3 faze: *proliferativă* (estrogenă), *secretorie* (progestaţională) şi *de descuamare* (menstruaţie). ***Faza proliferativă***. După perioada menstruală endometrul proliferează şi devine mult mai gros. Arterele spirale se alungesc, iar glandele endometrului îşi măresc dimensiunile. În momentul ovulaţiei grosimea endometrului ajunge la 2-3 mm. Aceste modificări morfologice se produc sub acţiunea estrogenilor foliculilor în dezvoltare. ***Faza secretorie***. Este produsă de secreţia simultană de estrogeni şi progesteron de către corpul galben. Durata ei este foarte constantă (14 zile), modificarea duratei ciclului menstrual fiind determinată de numărul zilelor cât durează faza proliferativă. În această fază are loc creşterea glandelor, care devin spiralate, iar lumenul lor se umple cu secreţii. În ultima etapă a fazei luteale endometrul devine foarte vascularizat şi bogat în glicogen; grosimea lui ajunge la 5-6 mm. Aceste modificări morfo-funcţionale sunt necesare în vederea implantării, ovulului fertilizat. Celulele trofoblastice ale morulei, rezultate din diviziunea ovulului fecundat, digeră endometrul şi utilizează substanţele nutritive astfel solubilizate. ***Menstruaţia***. Dacă oul nu s-a implantat, corpul galben menstrual involuează din cauza scăderii accentuate a concentraţiei de LH. Cu 2 zile, înainte de menstruaţie, cantitatea de estrogeni şi progesteron scade brusc (Fig. 37). Ca urmare, grosimea endometrului scade la 65% din valoarea avută. Se produce o secreţie locală de prostaglandine, care produc spasmul vascular şi începutul necrozei în endometru. Are loc un proces de descuamaţie şi eliminare prin fluxul menstrual al endometrului. Durata menstruaţiei este, în medie, de 3-5 zile, dar se întâlnesc şi cazuri cu durată de o zi sau 8 zile, care sunt considerate normale. Cantitatea normală de sânge care se elimină este în jur de 30 ml. Valori peste 80 ml sunt considerate patologice. Acest lichid care se elimină (sânge şi lichid seros) conţine o cantitate enormă de leucocite, care măresc rezistenţa uterului la infecţii. Normal, lichidul menstrual nu coagulează, datorită *fibrinolizinei* eliberate de endometru. După circa 5 zile de la începutul menstruaţiei hemoragia încetează prin reepitelizarea endometrului în acest timp. **ESTROGENII** Influenţa hormonilor ovarieni asupra trompelor uterine este destul de semnificativă. Sub influenţa nivelului crescut de estrogeni din faza foliculară, are loc intensificarea mişcării cililor şi activitatea contractilă a trompelor, determinând direcţionarea ovulului expulzat spre uter. Tot în urma acestor activităţi are loc transportul spermatozoizilor spre ovul. Estrogenii stimulează proliferarea endometrului şi intensifică excitabilitatea miometrului. Astfel, estrogenii secretaţi în timpul fazei foliculare a ciclului ovarian exercită un efect uterotrofic (stimulator) asupra endometrului. Ca rezultat, are loc proliferarea epiteliului endometrului, mărirea arterelor spirale şi creşterea excitabilităţii miometrului. Estrogenii acţionează şi asupra ţesuturilor nereproductive. Ei acţionează asupra metabolismului şi asupra sistemului cardiovascular. Printre aceste efecte menţionăm: - estrogenii sunt slab anabolici şi tind să inhibe apetitul; - reduc nivelul plasmatic al colesterolului, ceea ce explică rata scăzută a infarctelor miocardice la femeile premenopazice; - reduc fragilitatea capilarelor; - estrogenii au efecte profunde asupra stărilor afective şi comportametului, dar mecanismele de acţiune încă nu sunt cunoscute; - estrogenii determină proliferarea canalelor galactofore ale glandelor mamare; - estrogenii stimulează dezvoltarea oaselor. Progesteronul secretat de corpul galben optimizează condiţiile necesare implantării ovulului fecundat în uter. Uterul găzduieşte embrionul pe întreaga perioadă a dezvoltării sale (gestaţia). Se evidenţiază două elemente principale: 1\. Stratul endometrial trebuie să permită implantarea oului fecundat şi să participe la formarea placentei (placentaţia). 2\. Miometrul trebuie să rămână „mut" pe toată perioada gestaţiei, evitându-se astfel expulzarea prematură a fătului. În cadrul acestor procese mai sus amintite progesteronul joacă un rol cheie. Într-adevăr, un nivel adecvat de progesteron este esenţial pe întreaga perioadă a gestaţiei, pentru a se asigura succesul naşterii. În timpul fazei foliculare a ciclului, estrogenii secretaţi de foliculul antral determină proliferarea endometrului uterin concomitent cu intensificarea numărului structurilor glandulare (Fig. 39). Estrogenii stimulează exprimarea receptorilor pentru progesteron la nivelul celulelor endometrului. Ca urmare a creşterii nivelului progesteronului în timpul fazei luteale, are loc proliferarea celulelor stromei şi dezvoltarea arterelor spirale. Glandele endometriale vor secreta un lichid bogat în zaharuri, aminoacizi şi glicoproteine. Din acest motiv, a doua jumătate a ciclului uterin este numită şi faza secretorie. Ea coincide cu faza luteală a ciclului ovarian. În absenţa ovulului fecundat, corpul galben regresează după 10-14 zile şi scade nivelul steroizilor. Astfel, straturile endometriale sunt eliminate împreună cu o anumită cantitate de sânge, rezultată din ruperea arterelor spirale. Acest proces este cunoscut drept menstruaţia. Odată cu declanşarea menstruaţiei începe un nou ciclu ovarian. Contracţia arterelor spirale este însoţită de dureri la începutul menstruaţiei (dismenorea). Sângerarea continuă timp de 3-7 zile, timp în care cantitatea totală de sânge care se pierde este de aproximativ 30-200 ml. După această perioadă epiteliul endometrial s-a reparat complet. Progesteronul are un efect important şi asupra miometrului uterin. Progesteronul determină relaxarea musculaturii netede a miometrului, probabil prin reducerea excitabilităţii. La fel ca şi estrogenii, progesteronul exercită efecte asupra întregului organism, multe din ele fiind puţin cunoscute. De exemplu, progesteronul stimulează apetitul. Astfel, creşterea nivelului de progesteron în timpul fazei luteale determină creşterea temperaturii bazale a organismului cu 0,2-0,5 0C, fiind un indicator al ovulaţiei. **MENOPAUZA** La femeie, perioada de fertilitate este definită prin două evenimente: declanşarea primei menstruaţiei la pubertate (*menarhă*) şi dispariţia ciclului ovarian în jurul vârstei de 50 de ani (*menopauză* sau *climacteric*). Pubertatea defineşte o serie de modificări care au loc la adolescente odată cu maturarea ovarelor. *Menarha*, prima menstruaţie, indică prezenţa acestor procese şi începutul secreţiei homonilor ovarieni. Dintre evenimentele care preced menarha amintim: dezvoltarea caracterelor sexuale secundare (păr pubian şi dezvoltarea glandelor mamare), dezvoltarea corporală, modificarea compoziţiei chimice a organismului. Concentraţia gonadotropinelor FSH şi LH creşte progresiv până în jurul vârstei de 10 ani. După vârsta de 10 ani, se stabileşte secreţia pulsatilă, cu intensificări ale secreţiei mai ales în timpul somnului. Datorită creşterii secreţiei gonadotropinelor se produce şi creşterea nivelului plasmatic al estrogenilor. Cu 2-3 ani înainte de apariţia menarhei, se produce intensificarea secreţiei androgenilor de către corticosuprarenală (*adrenarhă*), ce vor stimula creşterea părului pubian. Cu toate că androgenii joacă un rol important în controlul menarhei, intervenţia lor nu este pe deplin cunoscută. Astfel, odată cu intensificarea sintezei şi secreţiei FSH şi LH are loc apariţia menstruaţiei, primele cicluri fiind anovulatorii iar progesteronul nu este produs în cantitate mare. Vârsta normală pentru apariţia menarhei este cuprinsă între 10-16 ani. Menopauza marchează sfârşitul perioadei fertile a femeii. Se caracterizează prin apariţia unor cicluri sexuale neregulate în jurul vârstei de 45-55 de ani. Apar multe cicluri anovulatorii în care este prezentă numai hemoragia, fără formarea corpului galben. Odată cu înaintarea în vârstă numărul foliculilor primordiali diminuă tot mai mult, ca urmare a ovulaţiei lunare, şi în special a atreziei. Din această cauză producţia de estrogeni scade tot mai mult. Scăderea estrogenilor sub o valoare critică nu va

Fiziologia Sistemului Endocrin - Curs PDF

Document Details

Tags

Related

Summary

Full Transcript