Fungi en antimycotica en histo Past Paper

Mycologie & Virologie Welkom! Colleges verzorgd door 2 docenten Dr. S. Vreden Drs. L.R. Woittiez Maandag en vrijdag van 10-12u Studiestof Colleges Clinical microbiology made ridiculously simple (op Moodle) Toetsing 90% Schriftelijk examen 10% Mondeling examen Fungi...

Mycologie & Virologie Welkom! Colleges verzorgd door 2 docenten Dr. S. Vreden Drs. L.R. Woittiez Maandag en vrijdag van 10-12u Studiestof Colleges Clinical microbiology made ridiculously simple (op Moodle) Toetsing 90% Schriftelijk examen 10% Mondeling examen Fungi Wat zijn schimmels precies? Eigenschappen Eukaryoot Celkern Mitochondriën Endoplasmatisch reticulum Celwand Geen fotosynthese Mobiliteit door groei (en door sporen) Diagnose / determinatie Beeld onder microscoop Histologisch beeld van biopt MALDI-TOF massa spectrometrie Kweek PCR Antigeen testen Sommige fungi zijn “dimorf” – zowel hyphae als gisten Vorm die ze aannemen: afhankelijk van oa omgevingstemperatuur Verschillende presentaties Reproductie Aseksueel Seksueel Waar komen schimmels voor in dagelijks leven? Bakkersgist Fungi Kunnen dus nuttig zijn Komen in de natuur voor Maar – kunnen ook ziekte veroorzaken Pathologie van fungi: mycosen Oppervlakkige mycosen (lotta’s, ringworm) Cutane mycosen (athlete’s foot, onychomycose) Subcutane mycosen Primaire mycosen Opportunistische mycosen Primaire mycosen Ze veroorzaken (milde en ernstige) ziekteverschijnselen bij zowel de gezonde als de immuungecompromitteerde gastheer. Voorbeelden: Histoplasmose Coccidioidomycose Paracoccidioidomycose Opportunistische mycosen Ze veroorzaken alleen ziekteverschijnselen bij immuungecompromitteerden; bij gezonde mensen kunnen ze eventueel niet levensbedreigende pathologie veroorzaken. Voorbeelden: Candida: oral thrush versus oesophagitis Aspergillus: sinusitis versus dissemination Cryptococcus: ‘bronchitis’ versus meningitis Wat zijn dermatophyten? Dermatophyten of tinea Schimmels die oppervlakkige huidinfecties veroorzaken Komen voor in de omgeving en bij dieren Infectie na contact hierme Lifetime risk: 10-20% Koloniseren opperhuid, nagels, haren Gebruiken keratine als energiebron Dermatophyten of tinea Na kolonisatie: ontstekingsreactie De cellulaire afweer zorgt voor genezing Bij immunodeficiëntie kan invasie van schimmel plaatsvinden Soorten dermatophyt infecties (Tinea, ringworm) Tinea capitis (hoofd) Tinea faciae (gelaat) Tinea corporis (lichaam) Tinea pedis (voeten, tenen) Tinea cruris (liezen) Tinea manum (handen) Tinea unguium of onychomycose (nagels) Trichophyton rubrum Veroorzaakt > 70% van Tinea bij mensen Komt wereldwijd voor Diagnostiek Soms “a vue” Dermatoscopie Microscopie Eventueel kweek, PCR, ELISA, … Vragen?  Antimycotica Geneesmiddelen voor behandeling van schimmelinfecties Afbeeldingsresultaat voor fungal cell wall and membrane. Amphotericine B Welke antimycotica gaan we behandelen? Amfotericine B Griseofulvine Terbinafine AGT AEF Azolen Echinocandines Flucytosine  Afbeeldingsresultaat voor fungal cell wall and membrane. Amphotericine B Werkt door binding aan ergosterol Effectief tegen de meeste fungale infecties Toediening alleen i.v. (orale suspensie voor mycosen van mond/keelholte) Bijwerkingen: koorts, nefrotoxisch, hypo-K, Hypo-Mg, beenmergsuppressie Liposomaal Amphotericine B Minder nefrotoxisch dan conventioneel Ampho-B Minder infusiegerelateerde reacties Effectiviteit is gelijkwaardig aan conventioneel Ampho-B Kosten veel hoger! Casus Een jongeman van 20 jaar, bekend met HIV, wordt opgenomen met een Cryptococcen meningitis Er wordt gestart met amfotericine B intraveneus In de middag komt de verpleegkundige bij de arts: De patiënt voelt zich ziek en heeft koude rillingen! Wat is er aan de hand? De koude rillingen en het ziek voelen kunnen wijzen op een infusiereactie op amfotericine B. Dit is een bekende bijwerking die vaak voorkomt bij de start van de behandeling. Casus Koorts en koude rillingen bij inlopen amfo-B Waarschijnlijk bijwerking van amfotericine B Beleid: Stop infuus Prednisolon 25mg iv Halfuur later hervatten infuus Griseofulvine werkt op de celkern Oraal fungostaticum gemaakt uit penicillium species Remt de celdeling en nucleinezuursynthese Effectief bij oppervlakkige mycosen (trichophyton, epidermophyton) niet geven bij invasieve of systemische schimmelinfecties  Afbeeldingsresultaat voor fungal cell wall and membrane. Terbinafine Remt ergosterol-synthese (membraan) Per os of cutaan beschikbaar Vooral effectief tegen dermatophyten Niet geschikt voor systemische mycosen  Afbeeldingsresultaat voor fungal cell wall and membrane. Azolen Effectief door remming van ergosterol Zowel beschikbaar in orale vorm als voor i.v. toediening Diverse preparaten met verschillende indicaties Azolen(2) Ketoconazol (oudste, alleen per os, bijna niet meer in gebruik) Fluconazol: Zowel per os als i.v. beschikbaar Goede penetratie in liquor cerebrospinalis Itraconazol: alleen oraal; belangrijk bij histoplasmosis Azolen(3) Posaconazol: zowel oraal als i.v. Als enige oraal middel effectief tegen mucormycosis Voriconazol: Zowel oraal als i.v. Eerste keuze bij aspergillus infecties Effectief tegen candida species die resistent zijn tegen andere azolen Azolen(4) Miconazol (crème, lotion) Geschikt voor de behandeling van diverse cutane/genitale mycosen Echinocandins (caspofungin, mycafungin) Afbeeldingsresultaat voor fungal cell wall and membrane. Ze remmen glucaan synthese in de celwand Door dit afwijkend werkingsmechanisme is er geen kruisresistentie met andere antimycotica Afbeeldingsresultaat voor fungal cell wall and membrane. Terbenafine, azolen, amfo B Echinocandinen flucytosine, griseofulvine Flucytosine (oraal, maar meestal i.v.) Nucleoside analoog (celkern) Interageert met de RNA synthese en verstoort daardoor de productie van essentiële eiwitten Remt DNA synthese Niet geschikt als monotherapie ivm snelle resistentievorming, Combinatie met Amfotericine B of azolen extra effectief. Vraag Effectief bij oppervlakkige mycosen (trichophyton, epidermophyton) niet geven bij invasieve of systemische schimmelinfecties Griseofulvine is een systemisch antimycoticum en is dus geschikt voor de behandeling van ‘diepe mycosen’ A. Juist B. Onjuist Juiste Antwoord: B Griseofulvine wordt weliswaar sysytemisch gegeven maar het is slechts effectief tegen schimmels die dermatophyten veroorzaken Dus NIET voor diepe mycosen. Samenvatting Antimycotica Antimycotica kunnen werkzaam zijn op: De celwand - ß-glucaan ketens Echinocandinen) De celmembraan – ergosterol azolen, amphotericine-B, terbinafine Celdeling en -synthese - RNA, DNA Flucytosine, Griseofulvine Samenvatting Antimycotica (2) Sommige antimycotica zijn alleen geschikt voor de behandeling van oppervlakkige mycosen: groep: azolen creme/lotion Remt ergosterol-synthese Topicaal: miconazol, terbenafine, ampho B suspensie Werkt door binding aan ergosterol Systemisch: griseofulvine, terbinafine Remt de celdeling Remt ergosterol-synthese (membraan) en nucleinezuursynthese Samenvatting Antimycotica (3) Diepe mycosen worden (uiteraard) systemisch behandeld met: Azolen (per os of i.v.) Effectief door remming van ergosterol Amphotericine B (i.v.) Werkt door binding aan ergosterol Echinocandinen (i.v., uniek werkingsmechanisme) Ze remmen glucaan synthese in de celwand Flucytosine (i.v. of per os , uitsluitend in combinatie) Nucleoside analoog (celkern) Interageert met de RNA synthese en verstoort daardoor de productie van essentiële eiwitten Remt DNA synthese Vragen? Histoplasmose Histoplasmose Veroorzaakt door Histoplasma capsulatum Mechanisme: inademen van de Schimmel (sporen), die zich doorgaans in uitwerpselen van vogels en vleermuizen bevindt. Bezoek aan grotten waar veel vleermuizen verblijven is ook een risico. Histoplasma (de schimmel) Wereldwijd voorkomen In 1905 ontdekt (door Darling) Na 1930 herkend als pathogeen bij de mens Rond 1985 wordt rol bij AIDS vastgesteld Sinds 2010 bevestigt als een van de belangrijkste pathogenen bij advanced HIV-infection (m.n. in tropische gebieden) Klinisch beeld Infectie verloopt bij de meeste gezonde mensen asymptomatisch en is self-limited Soms geeft het griepachtige verschijnselen Thoraxfoto is meestal normaal Bij hoge infectieload potentieel lethaal bij gezonde mensen  Uitbraak Dominicaanse republiek 2015 36 mannen Ingehuurd om vleermuizenpoep op te ruimen uit tunnels 28 ziekenhuis behoeftig 9 IC zorg 3 Overleden Pulmonale histoplasmose Klinisch beeld Histoplasma kan in een slapende vorm gedurende vele jaren in het lichaam aanwezig blijven, waarschijnlijk intracellulair. Bij afweerstoornissen, zoals AIDS, kan histoplasma gereactiveerd worden, dissemineren en ernstige pathologie veroorzaken. Histoplasmosis in AIDS: The great Imitator Resembling pulmonary TB Resembling Lymphoma or TB Resembling muco-cutaneous Leishmaniais Casus Man, 36 jaar Voorgeschiedenis: HIV-1 infectie, al 3 jaar geen ART Symp. slide 68 Anamnese: koorts, gewichtsverlies, hoesten LO: cachexie, gehyperpigmenteerde huidafwijkingen Lab: pancytopenie, leverenzymstoornissen, verhoogd LDH X thorax: bilateraal longbeeld Waar denk je aan? Verdenking gedissemineerde histoplasmose Eerdere studie in Suriname: 40% van de patiënten met laag CD4 heeft histo in het beenmerg In Frans Guyana meest voorkomende opportunistische inectie Typische symptomen Koorts Gewichtsverlies Huidafwijkingen Longbeeld Leverenzymstoornissen Verhoogd LDH Pancytopenie Gedissemineerde histoplasmose Hoge mortaliteit (rond de 30%) Diagnose moeizaam! Diagnostiek gedissemineerde histoplasmose Kweek Pathologie Buffy coat Urine antigeen PCR Histoplasmose – blood smear Behandeling Ernstig Amfotericine B intraveneus Subcacuut Itraconazol oraal Bij AIDS de behandeling met itraconazol langdurig continueren Richtlijnen: 12 maanden of langer Casus Man, 36 jaar Verdenking gedissemineerde histoplasmose Welk onderzoek zou je inzetten? Casus Buffy coat negatief Wat nu? Casus Vanwege toch sterke verdenking gedissemineerde histoplasmose en lage sensitiviteit buffy coat: Start amfotericine B iv Casus Na 3 dagen wordt laboratorium onderzoek gecontroleerd Nierinsufficientie en hypokaliëmie Hoe komt dit? Casus Bijwerking van de amfotericine B En nu? Casus Optie 1: infuus en kalium suppletie, lab monitoren Optie 2: switch naar oraal itraconazol Bij deze casus zou ‘Optie 2: switch naar orale itraconazol’ meestal de voorkeur hebben, vooral als de nierinsufficiëntie en hypokaliëmie al na enkele dagen optreden en de bijwerkingen van amfotericine B aanzienlijk zijn. Itraconazol is minder nefrotoxisch en wordt vaak goed verdragen, wat beter kan zijn voor langdurige behandeling bij gedissemineerde histoplasmose. Optie 1 kan overwogen worden als er goede redenen zijn om amfotericine B te blijven gebruiken (bijvoorbeeld bij ernstige ziekte waarbij itraconazol mogelijk minder effectief is in het begin), maar meestal gaat de voorkeur uit naar itraconazol vanwege het gunstiger bijwerkingenprofiel bij nierproblemen. Vragen?