Fármacos que atuam no nível da coagulação PDF

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E S AÚ RD IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Fármacos que actuam ao nível da coagulação Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Fármacos que actuam ao nível da coagulação SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Sistema de coagulação Previne hemorragias Bloqueia hemorragias espontâneas Hemostase Sistema Plaquetas fibrinolítico Evita a coagulação do sangue no sistema vascular Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Fármacos que actuam ao nível da coagulação SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Anti-coagulantes Aumento da Tromboses, Anti-agregantes coagulação tromboembolias plaquetares Desordens na Trombolíticos coagulação Reposição dos factores de Diminuição da coagulação Hemorragias coagulação Vitamina K Anti-fibrinolíticos Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Fármacos que actuam ao nível da coagulação SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Previnem a formação de coágulos e a sua extensão Interferem com a actividade das plaquetas Dissolvem trombos pré-formados Anti-coagulantes Fármacos Anti-agregantes anti-trombóticos plaquetares Trombolíticos Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Fármacos que actuam ao nível da coagulação SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Anti-coagulantes Parentéricos Orais Varfarina Terapia ambulatória Heparinas: Acenocumarol Sem carácter de urgência Clássica (não fraccionada) Baixo peso Novos molecular (HBPM) anticoagulantes orais Anticoagulação aguda Dabigatrano, Terapia hospitalar de curta Rivaroxabano, Início de acção mais rápido duração / ambulatório Apixabano Resposta anticoagulante mais (HBPM) previsível Licenciatura em enfermagem 2020/2021  E S AÚ RD Fármacos que actuam ao nível da coagulação IO DE EGAS R SU P E MONIZ LA O C ES Heparinas Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Heparinas SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Heparina não fraccionada (HNF) A heparina não fraccionada aumenta a velocidade da acção da antitrombina III ao inibir os fatores de coagulação IIa, IXa, Xa, XIa e XIIa com os quais forma complexos estáveis, o que normalmente é uma reação lenta. Reversão de efeito com protamina Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Heparinas SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Mecanismo de acção Alteração Inactivação destes Heparina alostérica factores de coagulação Formação do Ligação à anti- complexo ATII / FC trombina III IIa, Ixa, Xa, XIa e XIIa A heparina não é consumida nesta reação Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Heparinas SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Mecanismo de acção Ligação da heparina à ATIII: requer uma sequência pentassacarídea específica, a heparina tem ainda uma sequência de 18 monossacarídeos que permite a formação de um complexo ternário com a Trombina. A ligação da Heparina à ATIII induz uma mudança conformacional na ATIII, o que aumenta a sua afinidade para a trombina (IIa). De seguida, fica livre e apta para se ligar para a outra molécula de ATIII. Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Heparinas SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Mecanismo de acção A ligação da Heparina à Ligação da heparina à ATIII: A Heparina tem ainda uma ATIII induz uma mudança requer uma sequência sequência de 18 conformacional na ATIII pentassacarídea específica monossacarídeos que permite a formação de um complexo ternário com a Trombina De seguida, a Heparina fica livre e apta para se ligar para a outra molécula de ATIII Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Heparinas SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Mecanismo de acção O complexo Heparina -ATIII também inibe o fator Xa. Para tal, basta a molécula de Heparina apresentar a sequência pentassacarídea. Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Heparinas SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) As heparinas de baixo peso molecular consistem em fragmentos de heparina obtidos por despolimerização química ou enzimática da heparina de elevado peso molecular. Dalteparina (FRAGMIN,®) Enoxaparina (LOVENOX®) Nadroparina (FRAXIPARINA®) Reviparina Tinzaparina Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Heparinas SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Mecanismo de acção As HBPM são obtidas de heparina através de degradação química ou enzimática. Por vezes, as cadeias longas de heparina são clivadas no local onde se liga a trombina (cadeia de 18 monossacarídeos). Assim, HBPM têm uma reduzida capacidade de inibir a trombina (IIa), mas a atividade Xa permanece intacta. HBPM: atividade anti-Xa >> atividade anti-IIa. Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Heparinas SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Heparinas Utilizações terapêuticas Prevenção do tromboembolismo Prevenção e tratamento da trombose venosa profunda Na inibição da coagulação ao utilizar a circulação extracorporal ou a hemodiálise Nota: Pouco eficaz na inibição da trombina ligada aos coágulos Nota: reativação da trombose quando se interrompe a terapêutica, se não houver substituição por AC oral (por libertar a trombina dos coágulos) Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Heparinas SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Heparinas Farmacocinética Absorção Não é absorvida no tracto gastro-intestinal Administração IV (acção imediata) ou SC (acção retardada ~ 1h) Administração IM contra-indicada devido à formação de hematomas intramusculares extensos e dolorosos) Distribuição Elevada ligação às proteínas plasmáticas Heparina sódica Não atravessam a placenta solúvel via IV, infusão contínua Não são secretadas através do leite ou via SC Eliminação Heparina cálcica t1/2 = 40 - 90 min (curta duração de acção) só se administra por via SC Nota: Heparina têm uma elevada acidez (sal sódico ou de cálcio) Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Heparinas SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Heparinas Vantagens farmacocinéticas das HBPM relativamente à HNF VANTAGEM MECANISMO Resposta anticoagulante mais previsível Menor ligação às proteínas plasmáticas, plaquetas e endotélio Maior biodisponibilidade Menor ligação ao endotélio Clearance independente da dose Menor ligação aos macrófagos Maior t1/2 Menor ligação aos macrófagos Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Heparinas SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Heparinas Efeitos adversos Hemorragias Redução da dose Interrupção do tratamento Em casos graves, neutralização com sulfato de protamina (antagonista da HNF) Hematoma no local da injeção Irritação local, dor e eritema (SC) Alopécia transitória reversível (prurido, rash, febre) Reações alérgicas Osteoporose (terapêutica longa duração) ↑ atividade osteoclástica e subsequente ↑ reabsorção óssea + frequente com HNF doses > 20.000 U/dia, > 5 meses Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Heparinas SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Heparinas Efeitos adversos Trombocitopenia (heparina não fracionada) após 2 ou 3 dias de tratamento (- grave) ou após 7-14 dias Reação alérgica - presença de uma imunoglobulina que induz agregação plaquetária irreversível As hemorragias são raras, mas os doentes tipicamente desenvolvem tromboses arteriais que resultam da ativação das plaquetas Estas tromboses afetam, em geral, as extremidades inferiores e podem causar isquémias graves, com formação de gangrena, dos dedos, que podem requerer amputações Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Heparinas SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Heparinas Contra-indicações Hemofilia Hemorragias (lesão ou úlcera) AVC hemorrágico Cirurgia recente Lesão hepática HTA grave Interações medicamentosas (risco de hemorragia aumentado) ACO AINE Antiagregantes plaquetares Tetraciclinas (< flora intest, < vit K, < coagulação) Cefalosporinas (tb risco hemorrágico) Macrólidos (< metabolismo hepático da heparina) Etc… Licenciatura em enfermagem 2020/2021  E S AÚ RD Fármacos que actuam ao nível da coagulação IO DE EGAS R SU P E MONIZ LA O C ES Anticoagulantes orais Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Activação dos factores de coagulação A vitamina K é um co-fator essencial para a II, VII, IX, X Precursores inactivos: residuos ativação hepática dos fatores de coagulação II, VII, de ácido glutâmico (GLU) IX e X, proteína C e S Ácido γ-carboxiglutâmico (GLA) proteinas biologicamente activas IIa, VIIa, IXa, Xa Corrente sanguínea Semelhança estrutural com vitamina K Antagonistas da Vitamina K Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Varfarina e acenocumarol Ação indireta: Alteram a síntese hepática dos factores de coagulação II, VII, IX e X através da inibição da ação da vitamina K Carboxilase vitamina-K dependente Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Varfarina e acenocumarol Tromboplastina Tissular (FT) XII XIIa RIN A A VII A RF VIIa V XI XIa X Complexo VIIa-FT RIN A IXRFA IXa VA IN A A R A RF V VIII VIIIa V Xa Va RIN A II RFA IIa VA Fibrinogénio Monómeros de Fibrina XIII XIIIa Polímeros de Fibrina COÁGULO Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Varfarina e acenocumarol Farmacocinética Absorção Início de acção: 12 - 16 h Distribuição Elevada ligação às proteínas plasmáticas (98%) Atravessa a placenta (efeitos teratogénicos) Metabolização Metabolização pelo CYP450 R-Varfarina : CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 S-Varfarina: CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 Eliminação t1/2 = 36 - 42 h Eliminação biliar Variabilidade genética nos genes CYP2C9 e VKORC1 (gene que codifica a enzima vitamina K epoxido- redutase): Diferentes necessidades de doses (metabolizadores lentos necessitam de menores doses) Nota: Utilizada como mistura racémica (R+S), a forma S é mais potente que a R Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Varfarina e acenocumarol O efeito anti-trombótico dos derivados da cumarina só ocorre quando as concentrações dos factores II, VII IX e X estão suficientemente diminuídas, o que só acontece cerca de 7 dias após o início da terapêutica oral Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Varfarina e acenocumarol Varfarina não afeta a Por esta razão, o tratamento com atividade dos fatores de heparina e varfarina devem coagulação previamente sobrepor-se (bridging) por 4 a 5 sintetizados dias quando a varfarina é iniciada em doentes com doença trombótica. O efeito anticoagulante da varfarina é retardado até que os fatores de coagulação sejam Cerca de 1 semana para se eliminados da circulação observar a resposta clínica completa fator II =60h Durante os primeiros dias , o fator VII=5-7h prolongamento do tempo de fator IX=24h coagulação reflete fator X=48-72h principalmente depressão do fator VII Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Efeito anticoagulante Efeito anticoagulante : Medido pelo INR (International normalized ratio=razão normalizada internacional; mede o tempo de protrombina) ISI = índice de sensibilidade internacional) que caracteriza a tromboplastina utilizada relativamente a uma tromboplastina internacional padrão INR indivíduos normais=1 Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES INR para pessoas a tomar anticoagulantes Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Efeitos adversos Efeitos adversos Hemorragia Epistaxis, hemoptises, petéquias Gengivorragias Hematúria, melena Hemorragias internas GI: anorexia, diarreia, náuseas e vómitos Alopécia Urticária Desmineralização óssea (vit K) Efeitos teratogénicos Necrose Dérmica 1:10.000 (mulheres, extremidades e zonas com ↑ tecido adiposo subcutâneo, em especial nádegas e mama) Período transitório de hipercoagulabilidade, devido à curta semi-vida das proteínas anticoagulantes C (8 horas) e S (30 horas) Síndrome púrpura do dedo do pé (3ª a 8ª sem) Libertação de fragmentos de colesterol de placas de aterosclerose com posterior oclusão das arteríolas dérmicas Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Necrose dérmica A necrose cutânea induzida por varfarina é uma complicação rara, porém grave, da terapia anticoagulante oral, com prevalência que varia entre 0,01-0,1%. Ocorre tipicamente em mulheres com idade média de 50 anos, na perimenopausa e obesas, que estão sendo tratadas com varfarina para doença tromboembólica. É habitualmente associada com a administração de altas doses do medicamento e se desenvolve entre 1 e 10 dias, após início da terapia, sendo que a maioria ocorre entre 3-6 dias A patogénese é explicada pelos efeitos pró-coagulantes que a varfarina pode apresentar nos primeiros dias de uso. Este fenómeno ocorre porque a proteína C, anticoagulante natural dependente da vitamina K, tem meia-vida mais curta (8h) do que a maior parte dos fatores pró- coagulantes (fatores II, IX e X) e tem uma diminuição rápida, após início da varfarina. Este desequilíbrio transitório pró-coagulante/anticoagulante, levando ao estado de hipercoagulabilidade, com oclusão trombótica da microvasculatura. An. Bras. Dermatol. vol.85 no.6 Nov./Dec. 2010 -Trombocitopenia induzida por heparina e necrose cutânea por varfarina - relato de caso Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Necrose dérmica Reversão dos efeitos Parar a administração de fármaco Reestabelecimento da atividade dos fatores de coagulação Administração de altas doses de vitamina K Administração de plasma fresco Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Contraindicações Contraindicações Absolutas Gravidez Hipertensão grave Hemorragias graves recentes Contraindicações Relativas Cardiovasculares Gastro-Intestinais Hipertensão arterial Úlcera péptica Endocardite bacteriana Varizes esofágicas Pericardite Hepáticas Neurológicas Doença hepática Aneurisma cerebral Cirrose descompensada Arteriosclerose avançada Renais Acidentes vasculares não embólicos recentes Insuficiência renal Cirurgia recente ou trauma do sistema nervoso Gerais central ou do olho Tumores malignos Hematológicas Má adesão à terapêutica Alterações hemostáticas pré-existentes Alcoolismo Hemofilia Alterações mentais Leucemia Hipertiroidismo (< FII) Trombocitopenia idiopática Mal-absorção Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Interacções Exemplos de algumas interações que AUMENTAM o efeito da varfarina Aumento da concentração AINEs Miconazol livre da varfarina Sulfonamidas Estrogénio (por deslocamento da albumina) Sulfonilureias Fenitoína Clofibrato Furosemina Efeito anticoagulante Heparina aditivo AAS; clopidogrel; outros antiagregantes plaquetares Corticosteróides Diminuição da vitamina K Tetraciclinas Cetoconazol (por redução da flora intestinal) Penicilinas Clofibrato Cefalosporinas Cotrimoxazol Macrólidos Isoniazida Quinolonas Metronidazol Sulfonamidas Neomicina (próximo slide) Diminuição do metabolismo da varfarina Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Interacções Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Interacções Exemplos de algumas interações que DIMINUEM o efeito da varfarina Diminuição da absorção da Colestiramina Sucralfato varfarina Colestipol Hidróxido de alumínio Laxantes Anti-ácidos Aumento da vitamina K Suplementos com vitamina K Alimentos ricos em vitamina K: Brócolos Alface Couve de bruxelas Espinafre Grão de bico Chá verde/preto Coentros Agrião Salsa Fígado (etc) Aumento do metabolismo (próximo slide) da varfarina Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Interacções Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Limitações dos antagonistas da vitamina K Limitação Implicações Clínicas Início de ação lento Necessidade de fazer a ponte com um anticoagulente de ação rápida (sobrepor com AC parentérico) Variabilidade interindividual Variabilidade de dosagens no efeito anticoagulante Índice terapêutico estreito Necessidade de monitorização frequente (INR) Múltiplas interações com Precauções na dieta; necessidade de monitorização alimentos e fármacos frequente (INR) Reduz síntese de fatores e Risco de necrose dérmica em doentes com deficiência proteínas dependentes de vit K em proteina C ou S; potential para osteoporose Polimorfismos genéticos que Variabilidade de dosagens afetam o metabolismo Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Resumo Heparinas Anticoagulantes orais Clássica e HBPM Varfarina (R e S); acenocumarol Adm parentérica Inibem enzimas necessárias para redução vit K (cofator indispensável à Efeito rápido ativação de fatores de coagulação) Catalizam ligação ATIII aos fatores IIa, Início de ação lento (~ 1 semana) IXa, Xa, XIa e XIIa devido ao t1/2 dos fatores IIa, VIIa, HBPM (cadeia curta): > ação antiXa IXa e Xa em circulação Sobreposição heparina/varfarina nos (cadeia curta implica < capacidade para 1ºs dias de terapêutica inativação outros fatores) Risco hemorragias HBPM: melhor biodisponibilidade (< Teratogénicos ligação plaquetas, macrófagos, Muitas interações endotélio…) Risco hemorragias HNF: risco trombocitopénia Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Limitações Heparinas Anticoagulantes orais Início ação retardada; muitas Incapacidade para inativar a interações; elevada necessidade de trombina (IIa) ligada à fibrina e monitorização fator Xa ligado a plaquetas dentro dos trombos O trombo pode continuar a crescer durante a terapia com heparina ou ser reativado quando a heparina for descontinuada. Estas limitações levaram ao desenvolvimento de novos anticoagulantes orais (NACOS) Licenciatura em enfermagem 2020/2021  E S AÚ RD Fármacos que actuam ao nível da coagulação IO DE EGAS R SU P E MONIZ LA O C ES Novos anticoagulantes orais Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Novos anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Novos anticoagulantes orais Vantagens NACO Rápido início de ação Efeito anticoagulante mais previsível < interações com fármacos e com dieta < necessidade de monitorização Inibidores diretos da trombina (IIa): Formam um complexo não covalente com a trombina, inibindo-a diretamente, independente da AT III. Dabigatrano Inibidores do fator Xa: Fondaparinux Rivaroxabano Apixabano Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Novos anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Novos anticoagulantes orais Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Novos anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Novos anticoagulantes orais Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Novos anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Novos anticoagulantes orais Pelo menos tão eficazes quanto a varfarina e adicionalmente mais seguros que esta Licenciatura em enfermagem 2020/2021  R DE S A Ú IO DE R Novos anticoagulantes orais SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Novos anticoagulantes orais Características farmacocinéticas dos novos anticoagulantes orais Dabigatrano Rivaroxabano Apixabano Biodisponibilidade oral 3-7% 80-100% 50% tmáx 2-3h 2-4h 3-4h Alimentos necessários Atraso na absorção se para a absorção de doses >10 Relação com os alimentos refeição com gorduras Desconhecida mg Ligação às proteínas 35% 92-95% 87% plasmáticas 7-9h Semi-Vida 12-17h 9-14h 11-13h (> 75 anos) Eliminação renal 80% 35-37% 27% Contra-indicado em doentes com compromisso renal grave (ClCr