Farmacologia Clinica Part 1 & Part 2 PDF

TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Riducono la contrattilità del miocardio e il consumo di O2 Gli effetti dei beta-bloccanti dipendono dal grado di attività simpatica e sono lievi nel soggetto a riposo L’EFFETTO è >>> QUANDO IL CONTROLLO SIMPATICO E’ ELEVATO: Es. STRESS, ESERCIZIO FISICO, SITUAZION...

TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Riducono la contrattilità del miocardio e il consumo di O2 Gli effetti dei beta-bloccanti dipendono dal grado di attività simpatica e sono lievi nel soggetto a riposo L’EFFETTO è >>> QUANDO IL CONTROLLO SIMPATICO E’ ELEVATO: Es. STRESS, ESERCIZIO FISICO, SITUAZIONI PATOLOGICHE DA ECCESSO DI STIMOLAZIONE SIMPATICA CLASSIFICAZIOEN B-BLOCCANTI: in base alla selettività recettoriale : -BLOCCANTI: classificazione In base all’attività intrinseca:  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Metabolismo epatico via ( citocromo ) CYP2D6 di: -Metoprololo -Carvedilolo -Nebivololo => Metabolizzatori lenti del CYP2D6 hanno esposizione 5 volte > al farmaco e riduzione della frequenza cardiaca 2 volte più alta DOVE LI USIAMO i B-bloccanti? NELLE INDICAZIONI CARDIOVASCOLARI - nelle ipertensioni - angina pectoris - infarto miocardio - aritmie cardiache - scompenso cardiaco a dosi basse NELLE INDICAZIONI EXTRACARDIACHE - ipertiroidismo - manifestazioni somatiche dell’ansia glaucoma - profilassi dell’emicrania EFFETTI COLLATERALI ipertensione insonna bradicardia fatigue disfunzione sessuale allucinazioni, depressione non usare in individui asmatici possono abbassare HDL e aumentare triacilglicerolo EFFETTI COLLATERALI E TOSSICI Estremità fredde Broncospasmo (β non selettivi) Alterazioni metaboliche Ipoglicemia nei pazienti diabetici trattati con insulina Senso di affaticamento, insonnia, depressione (quelli lipofili, effetto centrale)  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Withdrawal syndrome => SOSPENSIONE GRADUALE ( potrebbero andare in contro a fenomeni di aumento di pressione) (FENOMENI DI RIMBALZO) 10-14 gg FARMACI SIMPATICOLITICI A LIVELLO CENTRALE AGONISTI SELETTIVI α2 ADRENERGICI: CLONIDINA INIBISCE RILASCIO DI NA ↓ tono simpatico ↓ resistenze periferiche e renali ↓ frequenza cardiaca ↓ pressione EFFETTI NON CORRELATI AL CONTROLLO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA: SEDAZIONE SECCHEZZA DELLE FAUCI ANALGESIA (TP ALCUNI TIPI DI DOLORE NEUROPATICO) ↓ SINTOMI SINDROME D’ASTINENZA DA SOSTANZE D’ABUSO ↓ PRESSIONE INTRAOCULARE CLONIDINA EMIVITA 8-12 ORE In compresse, generalmente somministrata 2 volte al giorno per mantenere un controllo costante della Pressione arteriosa. E’ liposolubile per cui rapidamente raggiunge il SNC. E’ presente una preparazione transcutanea, capace di ridurre con una singola applicazione, la pressione arteriosa per 1 settimana.  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Fiale CATAPRESAN, ad uso ospedaliero nelle crisi ipertensive. α-METILDOPA (Aldomet®) E’ un profarmaco, analogo della L-dopa, viene trasformata in α-metildopamina e α-metilnoradrenalina. L’ α-metilnoradrenalina viene immagazzinata nei granuli adrenergici delle terminazioni nervose, dove rimpiazza la NA e viene liberata in seguito a stimolazione nervosa per interagire con i recettori adrenergici post-sinaptici. Non è un farmaco di prima scelta, ma è utilizzabile in gravidanza (ottimo profilo di sicurezza per madre e feto) CONCLUSIONI Farmaci che agiscono sul SNC (clonidina, metildopa) sono antipertensivi efficaci e sono stati utilizzati per molti anni. In diversi trials clinici controllati, in associazione con diuretici, hanno dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari, grazie al loro effetto antipertensivo. Metildopa rimane un importante e ben validato antipertensivo in gravidanza. Anche se economici, i farmaci ad azione centrale hanno effetti collaterali peggiori dei farmaci antipertensivi delle altre classi (in particolare secchezza delle fauci, sedazione e depressione). Meglio tollerate risultano le preparazioni transdermiche a lungo rilascio. DIURETICI aumento il flusso urinario e l’escrezione dello ione Na+ ( natriuresi ) e vengono utilizzati per ripristinare il volume e/o la composizione dei liquidi corporei in diverse condizioni cliniche: ipertensione, insufficienza renale cardiaca e renale, edema. L’equilibrio tra assunzione ed escrezione di Na+ è essenzial: – bilancio positivo → accumulo di fluidi →edema polmonare – bilancio negativo→ perdita di fluidi → collasso cardio- circolatorio Nel tempo, la natriuresi tende ad esaurirsi “FRENO DIURETICO” per: – attivazione del sistema simpatico; – attivazione del sistema renina-angiotensina: – diminuzione della pressione arteriosa; – aumento dell’espressione di traportatori nelle cellule epiteliali renali;  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI CLASSI DI DIURETICI IN BASE MECCANISMO D’AZIONE osmotici : secreti da trasportatori, vengono usati in caso intossicazioni o edemi cerebrali. inibitori dell’anidrasi carbonici diuretici dell’ansa ( trasportatore) tiazidici ( trasportatore ) risparmiatori di potassio ( scopo farci risparmiare il potassio) Devono essere secreti per avere effetto. SITI D’AZIONE DEI DIURETICI Diuretici ansa henle : lasix ( insuffcienza renale) I diuretici dotati di un’azione diretta sul nefrone, agiscono dall’interno del lume tubulare e raggiungono i loro siti d’azione dopo essere stati SECRETI nel tubulo prossimale, in quanto essendo legati alle proteine plasmatiche non vengono ultrafiltrati. DIURETICI AD ALTA INTENSITA’ D’AZIONE I DIURETICI DELL’ANSA I DIURETICI DELL’ANSA inibizione cotrasporto Na+ -K + -Cl- Viene a mancare il potenziale + luminale causato dalla retrodiffusione del K+ e si perde il riassorbimento di cationi bivalenti per via paracellulare  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI EFFETTI -Aumentano la perdita sia di K+ sia di Ca2+ (usati per trattare l’ipercalcemia). -L’uso cronico può determinare ipomagnesemia. -Aumentano la secrezione di renina (per alterazione del trasporto di Na+ nella macula densa e attivazione orto- simpatica). -Aumentano la sintesi di prostaglandine renali vasodilatatrici che aumentano la capacitanza venosa sistemica, riducendo la pressione di riempimento del ventricolo sx EFFETTI I diuretici dell’ansa (es. furosemide) provocano l’escrezione fino al 15-20% del Na+ filtrato, con una notevole produzione di urina. EFFETTO DIURETICO MOLTO INTENSO Rapidamente assorbiti per via orale, azione entro 1 ora. Per via endovenosa effetto entro 30 min. Durata dell’effetto circa 3-6 ore. La loro attività diuretica è proporzionale alla velocità di secrezione da parte del tubulo prossimale. I FANS ↓ la loro efficacia per competizione sul trasportatore degli anioni organici. USO CLINICO : Nei pz con sovraccarico di sodio e h2o dovuto a: Edema polmonare (terapia acuta ev.) Scompenso cardiaco ( terapia cronica) Ipertensione resistente ad altri farmaci Cirrosi epatica complicata da ascite + antialdosteronico Diuresi forzata ( intossicazioni acute) Nel trattamento acuto dell’ipercalcemia EFFETTI COLLATERALI TOSSICITA’ - Iponatremia, Ipotensione - Ipokaliemia, Ipomagnesemia (può provocare aritmie) - Ototossicità DIURETICI A MEDIA INTENSITA’ D’AZIONE I DIURETICI TIAZIDICI AGISCONO SUL TUBULO CONVOLUTO DISTALE DIURETICI TIAZIDICI (ipertensione arteriosa)  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI MECCANISMO D’AZIONE: TIAZIDI: potenza ed effetto massimo TIAZIDI USO CLINICO Ipertensione Insufficienza cardiaca moderata Edema grave resistente Prevenzione formazione calcoli ricorrenti nell’ ipercalciuria idiopatica (riducono escrezione Ca2+) Vantaggiosi nei pazienti con osteoporosi TOSSICITA’ Ipopotassiemia Iponatremia Reazioni allergiche rare (fotosensibilità e dermatiti) Astenia Disfunzione erettile Ridotta tolleranza ai carboidrati (iperglicemia per riduzione della secrezione di insulina)  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI I DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO: DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO agiscono andando a bloccare i canali del sodio controllati da aldosterone. riducono riassorbimento sodio nei tubi collettori. bloccare passaggio sodio e bloccare trasporto quindi del potassio MECCANISMO D’AZIONE I diuretici risparmiatori di potassio agiscono nei tubuli collettori e sono diuretici molto deboli. L’amiloride ed il triamterene agiscono bloccando i canali del sodio controllati dall’aldosterone. Lo spironolattone è un antagonista del recettore dell’aldosterone. => RIDUCONO IL RIASSORBIMENTO DI SODIO NEI TUBULI COLLETTORI E NEI DOTTI SPIRONOLATTONE, TRIAMTERENE, AMILORIDE RISPARMIATORI DI POTASSIO  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI BLOCCO SECREZIONE K+ ALL’INTERNO DEL LUME! I risultati terapeutici dello spironolattone si instaurano lentamente (giorni). Lo spironolattone è ben assorbito dal tratto gastrointestinale. Emivita di 10 min, produce un metabolita attivo, il canrenone, con emivita di 16 ore DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO: USO CLINICO In associazione con i diuretici che promuovono la perdita di potassio. Lo spironolattone viene utilizzato meno frequentemente dell’amiloride o del triamterene a causa della sua minore tollerabilità. Lo spironolattone viene utilizzato: -nell’iperaldosteronismo Agiscono andando a bloccare i canali del sodio controllati da aldosterone. Riducono riassorbimento sodio nei tubi collettori. Bloccare passaggio sodio e bloccare trasporto quindi del potassio USO CLINICO : in associazione con i diuretici che promuovono perdita potassio. TOSSICITA’: concentrazione troppo alta potassio: iperkalemia ginecomastia: alterazione endocrina. LEZ 7 23/10/24 SCOMPENSO CARDIACO DEFINIZIONE Condizione patologica che si instaura quando la contrattilità miocardica è compromessa al punto tale da non riuscire a mantenere una portata cardiaca adeguata alle richieste metaboliche dei tessuti. Bassa gittata cardiaca (scompenso sitolico): affaticamento, debolezza, dispnea, vertigini. Aumento della pressione di riempimento ventricolare (scompenso diastolico): edema polmonare e periferico, ascite. Epidemiologia dello scompenso cardiaco  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Cause dell’ ”epidemia” Invecchiamento della popolazione generale (maggiore progresso sociale e migliorate condizioni di vita) Evoluzione terapeutica nei confronti dei fattori di rischio cardiovascolari e delle cardiopatie, soprattutto ischemica (ASA, statine, ecc) Andamento dei decessi per cardiopatia ischemica e scompenso cardiaco negli USA Lo scompenso cardiaco ha una mortalità simile ai peggiori tumori CIRCA 50 % PAZIENTI MUORE ENTRO 4 ANNI DALLA DIAGNOSI. SCOMPENSO “SEVERO”: 50% MUORE ENTRO 1 ANNO FISIOPATOLOGIA SCOMPENSO SISTOLICO SINTOMI Dispnea Edemi Aumento peso corporeo Ritenzione idrica Alterazione del sonno Astenia Battito cardiaco irregolare  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI CAUSE STADIAZIONE TERAPIA: In passato il trattamento dello scompenso cardiaco si e’ focalizzato sulle manifestazioni finali della patologia: Sovraccarico di liquidi (congestione e edemi) Insufficienza del miocardio (scompenso di pompa) Per 40 anni sono quindi stati utilizzati:  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI diuretici inotropi che però pur essendo efficaci nell’alleviare i sintomi e stabilizzare i pazienti non hanno portato benefici in termini di sopravvivenza FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLO SCOMPENSO CARDIACO CRONICO (stadio B-C) FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLO SCOMPENSO CARDIACO CRONICO (stadio B-C) ACE-I NELLO SCOMPENSO ( livelli di bradichinina) : ↑ NO ↑ Prostaglandine → vasodilatazione Se aggiunti ai diuretici, gli ACE-inibitori riducono i sintomi e i segni dell’insufficienza cardiaca e migliorano la capacità di lavoro del cuore.  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Rallentano la progressione dell’insufficienza cardiaca. Riducono il numero di ricoveri ospedalieri dovuti al peggioramento dell’insufficienza cardiaca e l’ospedalizzazione per altre cause. IMPORTANTE: gli ACE-inibitori migliorano la sopravvivenza in pazienti con diversi gradi di insufficienza cardiaca (SOLVD-T, CONSENSUS-1). SARTANI: ARNI (ANTAGONISTI DEL RECETTORE DELL’ANGIOTENSINA E INIBITORI DELLA NEPRILESINA ) SACUBITRIL/VALSARTAN LCZ696 PEPTIDI NATRIURETICI CARDIACI Peptide natriuretico atriale di tipo A (ANP) (28 aa) Prodotto dalle cellule atriali in seguito a distensione della parete degli atri per sovraccarico di volume Effetti potenti su reni e sistema vascolare Peptide natriuretico di tipo B (BNP) e il frammento amminoterminale del pro peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) rilasciati dal muscolo ventricolare in seguito a ritenzione idrica e stiramento delle fibre muscolari cardiache. Indicatori di un aumentato carico di lavoro cardiaco e di problemi nel soddisfare le richieste di sangue da parte dell’organismo. Contrasta la fibrosi. Peptide natriuretico di tipo C (CNP) viene accumulato nell’endotelio. PEPTIDI NATRIURETICI CARDIACI MECCANISMO D’AZIONE: Interazione con recettori dei peptidi natriuretici NPR-A e NPR-B che attivano la guanilato ciclasi EFFETTI: ↑ escrezione Na+ e acqua attraverso i reni, rilasciano la muscolatura liscia ↓il rilascio/azione di vasocostrittori (sistema renina-angiotensina-aldosterone) ↓fibrosi ventricolare MECCANISMO D’AZIONE DEI PEPTIDI NATRIURETICI CARDIACI NEPRILESINA E’ una zinco metallopeptidasi di membrana. Idrolizza i peptidi natriuretici in prossimità dei  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI loro residui amino-acidici idrofobici e altri peptidi vasoattivi. La sua inibizione determina aumento di: Peptidi natriuretici Bradichinina => Contrastano vasocostrizione, ritenzione di sodio e rimodellamento tissutale Sostanza P INIBIZIONE DELLA NEPRILESINA EFFETTO PRINCIPALE: VASODILATAZIONE via recettori NPR-A e NPR-B su cellule endoteliali, muscolari lisce e cardiomiociti. INIBIZIONE CRESCITA CELLULE MUSCOLARI MECCANISMO D’AZIONE LCZ696: potenzia gli effetti del sistema dei peptidi natriuretici mantenendo contemporaneamente l’inibizione del sistema renina-angiotensina. PARADIGM-HF, il più grande studio clinico sullo scompenso cardiaco cronico a frazione di eiezione ridotta, 8.400 pazienti nel mondo: -↓ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (-21%) e ↓ mortalità per tutte le cause (-16%) Migliora la qualità della vita: ↓ la “fame d’aria” (dispnea) e la grave stanchezza, e il paziente può tornare gradualmente a una vita più attiva EFFETTI AVVERSI -IPOTENSIONE (favorito da uso di diuretici e antiipertensivi) -IPERKALIEMIA -COMPROMISSIONE RENALE (favorito da uso di FANS) -rischio di ANGIOEDEMA -Entresto non deve essere assunto con ACE-inibitori BETA BLOCCANTI L'iperattività del sistema simpato adrenergico, protratta nel tempo, causa il progressivo peggioramento dell'insufficienza cardiaca. L'attivazione simpatica svolge un ruolo diretto nella fisiopatologia della disfunzione cardiaca, tanto da influenzare la mortalità. La terapia beta-bloccante nel tempo permette un miglioramento della funzione di pompa e quindi del decorso clinico. Si inizia la terapia a BASSE DOSI e le si aumenta progressivamente.  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI => 1. Agonismo b2 2. Antagonismo a1 - resistenze periferiche (vasorilasciamento) - gli effetti aritmogeni dell’↑ attivazione simpatergica - liberazione renina Il carvedilolo è uno dei beta-bloccanti di terza generazione che insieme al nebivololo e labetalolo svolge anche un'azione vasodilatatrice periferica. Per iniziare la terapia bisogna trovarsi in una condizione di stabilità e usare dosi molto basse. Così il cuore ha tempo di adattarsi alla riduzione della stimolazione simpatica e trovare un nuovo equilibrio. Occorre ricordare che i beta-bloccanti non bloccano completamente i recettori ma spostano verso destra la curva concentrazione-risposta delle catecolamine. Frequenza cardiaca più bassa, risparmio di energia, miglioramento della funzione contrattile, miglioramento della perfusione del cuore prolungando la diastole.  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI I diuretici aumentano la diuresi (escrezione di Na+ e acqua) riducono l’edema Diminuendo la quantità di Na+ e acqua, i diuretici riducono i sintomi dello scompenso come il fiato corto, il gonfiore alle gambe, caviglie e piedi Diminuiscono il precarico (ritorno venoso al cuore) diminuendo quindi la sintomatologia dello scompenso DIURETICI DELL’ANSA FUROSEMIDE (LASIX) Sono i più potenti: 15-20% di escrezione di sodio presente nel filtrato. Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale! DIURETICI TIAZIDICI IDROCLOROTIAZIDE Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale! L’associazione di diuretici dell’ansa e tiazidici aumenta la diuresi e può essere utile in pazienti con insufficienza cardiaca cronica severa ed edema resistente. NB: monitoraggio K DIURETICI RISPARMIATORI DI K+ Antagonisti aldosterone (Spironolattone) I livelli di aldosterone possono aumentare fino a 20 volte nel pz con scompenso. L’aldosterone ↑ritenzione di Na+ e fluidi, la stimolazione simpatica, la fibrosi miocardica. ACE-inibitori e Sartani inizialmente ↓ i livelli di aldosterone, ma questi poi ↑: fuga dell’aldosterone (blocco incompleto del sistema RAAS e regolazione da parte di ioni Na+ e K+) SCOMPENSO CARDIACO. IMPLICAZIONI CLINICHE DEL RALES SCOMPENSO CARDIACO : RALES L’antialdosteronico riduce la mortalità L’antialdosteronico è efficace nello scompenso cardiaco refrattario.  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI GLICOSIDI CARDIOATTIVI I glicosidi cardioattivi vengono estratti dalle foglie delle piante di Digitale. Il più importante è la digossina. Usati per secoli come agenti terapeutici nello scompenso cardiaco associato a fibrillazione atriale rapida. La struttura chimica di base presenta 3 componenti: una parte zuccherina, un nucleo steroideo ed un lattone che è indispensabile per l’attività DIGITALE: meccanismo d’azione EFFETTO INOTROPO + Inibizione => Na/K ATPasi a. Aumento della forza di contrazione con aumento della funzione sistolica del ventricolo sinistro. b. L’aumento della contrazione miocardica porta a diminuzione del volume diastolico e migliora così l’efficienza della contrazione (aumento della frazione di eiezione). c. Il miglioramento della circolazione riduce l’attivazione del sistema adrenergico e di quello renina-angiotensina-aldosterone con riduzione delle resistenze periferiche. Questi effetti provocano riduzione della frequenza cardiaca. DIGITALE: meccanismo d’azione EFFETTO CRONOTROPO- => ATTIVAZIONE VAGALE >REFRATTARIETA’ NODO A-V Aumento dell’attività colinergica a livello del nodo atrio- ventricolare con bradicardizzazione e riduzione della richiesta di ossigeno del cuore. rallenta il battito cardiaco ↑ il tempo per il riempimento diastolico ventricolare ↑ FE FARMACOCINETICA DIGOSSINA - 75% della dose orale è assorbita rapidamente - Si lega poco alle proteine  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI plasmatiche liposolubile: passa la barriera ematoencefalica - pochissimo metabolizzata; escrezione renale TOSSICITA’ DIGOSSINA è diventata il glicoside cardioattivo più prescritto grazie alla convenienza dei suoi parametri farmacocinetici (breve emivita migliore controllo della tossicità) TOSSICITA’ : Dosi alte (intervallo terapeutico,1-2.6 nmol/L), o poco più alte causano disturbi del ritmo. Il rallentamento della conduzione AV può progredire fino al blocco AV. Possono dare battiti ectopici: ↑ pompa Na+/K+ elettrogenica ↑ rilascio spontaneo di calcio =depolarizzazione=disturbi del ritmo cardiaco. La digossina NON aumenta la sopravvivenza ma diminuisce la ospedalizzazione INTOSSICAZIONE DA DIGOSSINA: Somministrazione di potassio., Somministrazione di Atropina: in caso di peggioramento delle aritmie ventricolari impiego di lidocaina o fenitoina. Nei casi di intossicazione grave con pericolo di vita per il paziente somministrare anticorpi anti digitale che, legando il farmaco, lo rendono prontamente eliminabile con le urine LEZ 8 11/11/24 CARDIOPATIA ISCHEMICA siamo in torno al 45% morte di malattie cardiovascolari, poi seguono cancro altre cause.. la cardiopatica ischemica da sola è responsabile dei 35% dei decessi dovuti alle malattie cardiovascolari. CARDIOPATICA ISCHEMICA è causata dalla sperequazione traflusso disponibile di sangue e consumo O2 del miocardio. FISIOPATOLOGIA L’ATEROSCLEROSI coronarica è la causa sottostante di quasi tutti i casi di cardiopatia ischemica  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI LA TROMBOSI IN PLACCHE PICCOLE E MEDIE È LA > CAUSA DI INFARTO MANIFESTAZIONI CLINICE DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA Sindromi coronariche → angina stabile o da sforzo Sindromi coronariche acute → infarto miocardico acuto, angina instabile, angina variante di Prinzmetal, Morte improvvisa Angina Stabile Dolore toracico sempre dello stesso tipo ed intensità. Il dolore può manifestarsi come senso di fastidio, oppressione, costrizione, bruciore al torace e bruciore irradiato al braccio sinistro, o allo stomaco. E’ espressione di placche “fisse” nelle coronarie. Insorge dopo sforzi, o dopo pasti abbondanti o in seguito al freddo, o dopo una emozione. Il dolore dura pochi minuti, massimo 15, e regredisce fino a scomparire spontaneamente o 1-2 minuti dopo l’assunzione di farmaci coronarodilatatori Angina instabile Il dolore può insorgere anche a riposo senza alcuna relazione con eventi particolari, in qualunque ora del giorno o della notte, ed ha una durata spesso superiore alla forma stabile (> 15 min.). E’ espressione di placche ulcerate, fissurizzate, trombizzate o vasospasmo coronarico. Spesso il dolore è resistente alla somministrazione di farmaci coronarodilatatori sub-linguali e pertanto è sempre consigliato il ricovero in ambiente ospedaliero. Rappresenta una situazione instabile che può evolvere verso l’infarto miocardico o la morte improvvisa. FATTORI DI RISCHIO PREVENIBILI O TRATTABILI: Fumo Ipertensione Ipercolesterolemia Mancanza di attività fisica Dieta squilibrata Obesità Alcol eccessivo Diabete FATTORI DI RISCHIO NON MODIFICABILI: Età Sesso (Genere maschile). Storia familiare di cardiopatie o un infarto in padre o fratello prima dei 55, o nella madre o sorella prima dei 65. Prevenzione primaria degli eventi ischemici acuti e trattamento della malattia ateromatosa Controllo dei fattori di rischio coronarico (fumo, cibo, attività fisica)  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Terapia ipocolesterolemizzante (statine) Terapia antipertensiva Antiaggreganti piastrinici (aspirina) Prevenzione secondaria degli eventi ischemici acuti e trattamento della malattia ateromatosa Modifica dello stile di vita (fumo, cibo, attività fisica) Terapie farmacologiche profilattiche: cardioaspirina, β-bloccanti, ACE-inibitori, anticoagulanti TRATTAMENTO DELLA TIPICA ANGINA DA SFORZO NITRATI : Antianginosi ad azione prevalente sui vasi a capacitanza Ca-ANTAGONISTI : Antiaginosi ad azione prevalente sulle resistenze periferiche B- BLOCCANTI: Antianginosi ad azione su frequenza cardiaca, contrattilità, pressione arteriosa. MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) Profarmaci Sostanza attiva: ossido nitrico (NO) NITROGLICERINA I nitrovasodilatatori mimano gli effetti del NO endogeno prodotto dalle cellule endoteliali  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI NITROGLICERINA, ISOSORBIDE DINITRATO E MONONITRATO Sono farmaci di ampio utilizzo che migliorano la qualità della vita, ma privi di evidenze per quanto riguarda la riduzione della mortalità sia nel post-infarto che nello scompenso cardiaco. NITROGLCERINA : - potente rilassante della mucosa liscia - sede di azione è il letto vascolare periferico, in particolare i vasi venosi di capacitanza e le coronarie. - riduce l aPA sistolica e dilata le vene sistemiche , riducendo in tal modo la tensione della parete miocardica, una delle maggiori determinanti del fabbisogno miocardio di O2 - aiuta a bilanciare l’apporto e la domanda di O2 a liv del miocardio. Farmacocinetica La nitroglicerina viene velocemente metabolizzata nel fegato. E’ rapidamente assorbita dalla cavità orale, viene assunta come compressa da porre sotto la lingua o come spray sublinguale, produce i suoi effetti entro pochi minuti. Durata d’azione 30 min. Viene assorbita bene anche attraverso la pelle: effetto prolungato con il cerotto transdermico Isosorbide mononitrato-Farmacocinetica L’isosorbide mononitrato ha durata d’azione più lunga (emivita di circa 4 ore) ma con effetti analoghi. Viene somministrato per via orale, 2 volte al giorno per la profilassi. Si assume di solito al mattino e a pranzo, per avere un periodo senza nitrati durante la notte, quando il paziente non svolge attività fisica, evitando lo sviluppo di tolleranza.  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Tolleranza ai nitrati Perdita dell’effetto emodinamico ed antianginoso durante terapia prolungata. Non si manifesta con farmaci a breve durata d’azione (nitroglicerina) ma con farmaci dall’azione prolungata (isosorbide mononitrato) Si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose- dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h. Effetti collaterali Tachicardia riflessa Cefalea pulsante Ipotensione ortostatica Controindicati nei pz che assumono inibitori della fosfodiesterasi 5 per il rischio di caduta pressoria NUOVI FARMACI CONTRO L’ ANGINA RANOLAZINA ↓ corrente tardiva del Na ↓ ingresso Ca2+ ↓ contrattilità e lavoro cardiaco Il piano terapeutico AIFA la considera come trattamento aggiuntivo per la cura di pz con A. cronica stabile intolleranti o non controllati dalla terapia classica. Metabolizzata dal CYP3A4, controindicata in pz che assumono altri farmaci metabolizzati dalla stessa via NUOVI FARMACI CONTRO L’ ANGINA IVABRADINA ↓ ingresso Na+ nel nodo seno-atriale (corrente pace-maker) Rallenta il cuore Efficacia simile ai β-bloccanti Il piano terapeutico AIFA la considera come trattamento per pz anginosi con normale ritmo sinusale intolleranti o con controindicazione assoluta per i β-bloccanti. Segnalate azioni sfavorevoli come vertigini, bradicardia, fibrillazione atriale e disturbi visivi. Il suo impiego andrebbe limitato a pz con angina e insuff cardiaca e la dose non dovrebbe superare 5 mg 2 volte al dì. NUOVI FARMACI CONTRO L’ ANGINA TRIMETAZIDINA ↓ la beta-ossidazione degli acidi grassi nel miocardio Il potenziamento dell'ossidazione del glucosio ottimizza i processi energetici cellulari, mantenendo così il corretto metabolismo energetico durante l'ischemia.  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI possibili combinazioni di differenti farmaci antianginosi nello schema ci sono linee verdi che sono le possibili combinazioni, utili. mentre le linee rosse sono combinazioni non raccomandate. linee blu possibili combinazioni, linee blu tratteggiate farmaci con azione simile. TRATTAMENTO INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO Ansiolitici a dosaggio medio-basso Piccole dosi di oppiacei per ↓ dolore Terapia fibrinolitica (entro 6h, dopo 12h di ritardo è inutile) Farmaci antitrombotici (EPARINA) e antipiastrinici (aspirina e clopidogrel)→per liberare le arterie ostruite e prevenirne la riocclusione In alternativa per apertura del vaso angioplastica e stent medicati β-bloccanti → ↓lavoro cardiaco, somministrati appena le condizioni del pz si stabilizzano ACE-inibitori/Antagonisti angiotensina II → ↓lavoro cardiaco, migliorano la sopravvivenza come avviene con l’apertura della coronaria mediante angioplastica e con il trattamento a base di farmaci antipiastrinici. FARMACI ANTIDISLIPIDEMICI Elevati livelli plasmatici di colesterolo → Formazione di placche ateromatose → Aterosclerosi, coronaropatie, infarto Colesterolo come fattore di rischio per la cardiopatia ischemica  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI ATEROSCLEROSI "È IL KILLER PIÙ IMPORTANTE" nei paesi sviluppati e la causa primaria di malattie cardiache, ictus e del 50% di tutti i decessi Anatomy of a normal large artery Lesion initiation Inflammation and Foam cells formation  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Aterosclerosi - Patogenesi Evento centrale e iniziale è il DANNO ENDOTELIALE I monociti attivati (macrofagi) e LDL penetrano nella tonaca media I macrofagi attivati fagocitano i lipidi e diventano FOAM CELLS Produzione di citochine infiammatorie da parte di piastrine attivate, macrofagi e cell endoteliali che inducono la proliferazione di cellule muscolari e deposizione connettivo= PLACCAATEROMATOSA Rottura della placca = TROMBOSI Il trasporto di colesterolo e trigliceridi nel plasma presenta 2 problemi: 1) rendere solubili in mezzo acquoso molecole lipofile 2) trasportare i lipidi ai tessuti Un nucleo centrale di lipidi idrofobici (esteri del colesterolo, trigliceridi) LIPOPROTEINE Un involucro più idrofilo formato da sostanze polari: fosfolipidi, colesterolo libero e una porzione proteica (apoproteine). TRASPORTO COLESTEROLO NEI TESSUTI Quando una cellula necessita di colesterolo (per sintetizzare membrane o ormoni) può farlo: 1) endogenamente promuovendo l’attività dell’enzima HMG-CoA reduttasi che lo sintetizza a partire dall’Acetil Co-A, nel fegato  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI oppure 2) può aumentare l’importazione del colesterolo dall’esterno aumentando il numero di molecole di recettore esposto sulla membrana plasmatica. MALATTIE LEGATE AL METABOLISMO DELLE LIPOPROTEINE PLASMATICHE STATINE Hanno omologia strutturale con l’HMG CoA ma una maggiore affinità (migliaia di volte) per il sito catalitico dell’enzima rispetto al substrato naturale Statine: meccanismo d’azione  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Caratteristiche farmacocinetiche degli inibitori della HMG-CoA reduttasi Strettamente legate alle proteine plasmatiche metabolizzate dal fegato Monosomministrazione serale perchè la sintesi di colesterolo segue un ritmo circadiano aumentando la notte Profilo di sicurezza delle statine Eventi avversi più frequenti: -costipazione -dispepsia, nausea, dolore gastrointestinale -elevati livelli di transaminasi Reazione avversa più grave: danno muscolare che può andare dalla mialgia, all’aumento del CPK , alla rabdomiolisi. Rischio di ADR inferiore all'1-2%  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Interazioni con farmaci CYP3A4-mediata USO TERAPEUTICO Nei pz con ipercolesterolemia primaria (familiare o mista) quando la risposta alla dieta non è adeguata. Nei soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiaco e nei pz con un precedente infarto o con angina. La «regola del 6» significa che per ogni statina, il raddoppiamento della dose fornirà un ulteriore aumento solo del 6% nella riduzione del colesterolo LDL. Per i pazienti con alti livelli di LDL nonostante l’uso di statine, le alternative sono: Scegliere una statina più potente Usare una terapia di combinazione di più farmaci. ACIDO BEMPEDOICO Inibitore della sintesi di colesterolo attraverso l’inibizione diretta dell’enzima adenosina trifosfato citrato liasi (ACLY), enzima citosolico che agisce a monte di HMG-CoAR nella sintesi del colesterolo. Richiede la trasformazione da profarmaco ETC- 1002 ad un metabolita attivo ad opera di un’enzima (ACSVL1) selettivamente espresso nel fegato e non a livello muscolare. Questo riduce i potenziali effetti avversi sui muscoli che si ottengono con le statine.  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Usi terapeutici: Indicato, sia in monoterapia che in associazione precostituita, negli adulti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista. In associazione con statina in pz non in grado di raggiungere gli obiettivi terapeutici di LDL con la massima dose tollerata di una statina oltre a ezetimibe In monoterapia in pz intolleranti alle statine e non in grado di raggiungere gli obiettivi terapeutici di LDL con il solo ezetimibe. Reazioni avverse: - Aumento dei livelli di acido urico e creatinina a causa dell’inibizione da parte dell’acido bempedoico della proteina di trasporto OATP2 (carrier anioni organici). - E’ un debole inibitore delle proteine di trasporto epatiche OATP1B1 o OATP1B3 coinvolte nella captazione epatica di numerosi farmaci come fimasartan, e statine di cui può aumentare le concentrazioni plasmatiche.  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI ASSOCIAZIONE STATINE+RESINE EZETIMIBE Inibitore della proteina deputata alla captazione intestinale del colesterolo NPC1L1 +statina=effetto aggiuntivo riduzione colesterolo del 20% Metabolismo nell’intestino tenue e nel fegato mediante glucuronazione, escrezione biliare e renale. No in pz con insuff epatica Effetti indesiderati rari NIACINA (acido nicotinico) Inibisce la lipolisi nel tessuto adiposo riducendo la produzione di acidi grassi liberi che il fegato normalmente utilizzerebbe per la sintesi dei trigliceridi. La ↓ dei trigliceridi porta a ↓ delle VLDL da parte del fegato che a sua volta determina ↓ delle LDL nel plasma.  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Usi terapeutici: ↓ i livelli di trigliceridi e colesterolo quindi utile nelle iperlipidemie familiari Effetti avversi: intenso rossore cutaneo, accompagnato da calore (vampate) e prurito. Si ↓ con somministrazione di aspirina perché dovuto alla prostaglandine. Nausea e dolori addominali. ↓ escrezione renale di acido urico (gotta). Epatotossicità via orale, escreta per via renale FIBRATI Promuovono un abbassamento delle VLDL presenti in circolo e quindi dei trigliceridi con una modesta (10%) riduzione delle LDL e un aumento (10%) delle HDL. Sono agonisti del recettore alpha attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPARα) un recettore nucleare. Usi: trattamento ipertrigliceridemia grave, iperlipidemia mista quando le statine non sono tollerate Attivazione della lipoproteina lipasi per opera del clofibrato e del gemfibrozil Riducono le patol. coronariche ma non la mortalità per tutte le cause. Effetti avversi: sono ben tollerati, lievi sintomi gastrointestinali, disfunzioni epatiche, mialgia, sconsigliati con le statine (rabdomiolisi). Interazioni con altri farmaci: tolbutamide, warfarin per spiazzamento di tali farmaci dall’albumina plasmatica  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI INIBITORI DI PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9) LA PROTEINA DI ORIGINE EPATICA PCSK9 LEGA I R-LDL E AUMENTA LA LORO DEGRADAZIONE LISOSOMALE ANTICORPI ANTI-PCSK9: ALIROCUMAB EVOLOCUMAB BLOCCANO IL SUO EFFETTO Usi terapeutici: Indicato, nei pz adulti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista e nei pz pediatrici di età pari o superiore a 10 anni affetti da IF in aggiunta alla dieta. In associazione con statina o statina con altre terapie in pz non in grado di raggiungere gli obiettivi terapeutici di LDL con la massima dose tollerata di una statina. In monoterapia o in associazione ad altre terapie in pz intolleranti alle statine. Reazioni avverse: possibili reazioni di ipersensibilita’ al sito di iniezione, come con altri anticorpi. Possono verificarsi sintomi simil-influenzali, rinofaringite, no in gravidanza. FARMACOCINETICA Iniezioni sottocutanee ogni 2 settimane /1 volta al mese (terapia svantaggiosa rispetto alle statine orali). Dopo una singola dose si raggiungono conc plasmatiche massime in 3-4 giorni. Biodisponibilità del 70%, VD 3 L. Non vengono eliminati tramite metabolismo epatico, ma per degradazione in piccoli peptidi e singoli aa CAUSA RAPPORTO COSTO/BENEFICIO PRIMA DI INIZIARE LORO USO SI CONSIGLIA STATINA + EZETIMIBE ALLE MAX DOSI TOLLERATE  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI INCLISIRAN Terapia di silenziamento genico con small interfering RNA (siRNA) che promuove la degradazione dell’mRNA bersaglio. E’ stato approvato in Europa nel 2021 FARMACOCINETICA La singola somministrazione di Inclisiran induce una riduzione del 75% di PCSK9 e del 50% di LDL. L’effetto di una dose perdura per 180 giorni e quindi può essere iniettato 2 volte all’anno. Le principali caratteristiche di inclisiran sono l’emivita (siRNA a lunga durata d’azione) e la specificità per il fegato, ottenuta grazie al legame con specifiche molecole di carboidrati (N- acetilgalattosammina trivalente) che si legano ai recettori dell’asialoglicoproteina presenti in abbondanza sugli epatociti Usi terapeutici: Indicato, nei pz adulti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) dislipidemia mista in aggiunta alla dieta. In associazione con statina o statina con altre terapie in pz non in grado di raggiungere gli obiettivi terapeutici di LDL con la massima dose tollerata di una statina In monoterapia o in associazione ad altre terapie in pz intolleranti alle statine. Reazioni avverse: possibili reazioni di ipersensibilita’ al sito di iniezione lievi-moderate e temporanee (dolore, arrossamento, eruzione cutanea). CARATTERISTICHE DEI FARMACI ANTI-IPERLIPIDEMICI  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI lez 9 12/11/24 EMOSTASI E TROMBOSI LE FASI DEL’EMOSTASI TROMBOSI 1) Formazione di un tappo emostatico entro il vaso senza sanguinamento 3 fattori predisponenti 2) Danno parete vasale (es. placca ateromatosa) Alterazione flusso ematico Anomalie coagulazione (es.termine gravidanza, contraccettivi orali) EFFETTI 3) TROMBO→ISCHEMIA/MORTE TESSUTI A VALLE EMBOLO→(SI STACCA DALLA PARETE)→ISCHEMIA IN ZONE LONTANE Trombo arterioso→arterie cerebrali (ictus) o di altri organi Trombo venoso→embolia polmonare CASCATA DELLA COAGULAZIONE  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI LA REAZIONE DI GAMMA-CARBOSSILAZIONE RICHIEDE VITAMINA K ATTIVAZIONE DELLA PROTROMBINA DA PARTE DEL FATTORE Xa  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI DIFETTI DELLA COAGULAZIONE DEFICIENZE DETERMINATE GENETICAMENTE NEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE: EMOFILIA = MANCANZA DEL FATTORE VIII EMOFILIA B = MANCANZA DEL FATTORE IX → Emostatici sistemici Preparazioni per via parenterale di fattori della coagulazione come il II, VII, VIII, IX, X e fibrinogeno → Proteine ricombinanti pure. In alternativa questi fattori possono essere somministrati tramite trasfusione di plasma fresco congelato. DEFICIT ACQUISITI: EPATOPATIE, DEFICIT VITAMINA K, TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE ECCESSIVA DIFETTI DELLA COAGULAZIONE TERAPIA: VITAMINA K sotto forma di: -fitomenadione (liposolubile) per via orale o intramuscolo -menadiolo, forma sintetica idrosolubile per uso endovenoso ANTICOAGULANTI MALATTIE TROMBOTICHE → conseguenze→ infarto del miocardio, ictus, trombosi venosa, embolo polmonare FARMACI VS TROMBI BIANCHI→ Anticoagulanti iniettabili (eparina) (azione immediata) Anticoagulanti orali (warfarin) (azione in alcuni gg) FARMACI VS TROMBI ROSSI → Farmaci antipiastrinici Aspirina Fibrinolitici ANTICOAGULANTI INIETTABILI: EPARINA L’eparina è localizzata nei mastociti ed è dotata di attività anticoagulante diretta. Si ricava dall’intestino di maiale o dal polmone di bue ed ha PM variabile (15000 dalton), essendo costituita da glucosaminoglicani solfatati. Meccanismo d’azione dell’eparina convenzionale L’eparina ↓ la trombina ↑ l’AT III. Lega enzima e AT III. L’eparina ↓il fattore X. Lega solo AT III.  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI Si associa all’antitrombina III e ne potenzia l’azione di circa 1000 volte. FARMACOCINETICA DELL’EPARINA L’eparina non viene assorbita dall’intestino a causa della sua carica elettrica negativa e del suo alto PM. Iniezione endovenosa o sottocutanea. No i.m. per possibili ematomi. La terapia con eparina viene monitorata attraverso il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e la dose deve essere individualizzata. EFFETTI INDESIDERATI DELL’EPARINA EMORRAGIA, sospendere subito terapia. Eventualmente somministrare e.v. PROTAMINA SOLFATO, antagonista dell’eparina, sale derivato da sperma di pesce, alla dose di 1 mg vs 100U di eparina. TROMBOSI, rara ma grave. Si formano immunocomplessi contro eparina, ↓ delle piastrine, danno endoteliale, trombosi e coagulazione intravascolare disseminata. TROMBOCITOPENIA INDOTTA DA EPARINA (HIT) La comparsa di piastrinopenia in corso di terapia eparinica (2-14 g dopo l’inizio della terapia) deve far sospettare una HIT se il n° delle piastrine < 100.000. RICORDA: eseguire il conteggio piastrinico frequentemente! RISCHIO DI OSTEOPOROSI nelle terapie a lungo termine REAZIONI ALLERGICHE localizzate EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (composte da un numero < di unità disaccaridiche, PM circa 5000 dalton) Dalteparina, Enoxaparina, Nadroparina, Reviparina, Tinzaparina, Ardeparina, Bemiparina, Certoparina, Parnaparina. Meccanismo d’azione delle eparine a basso peso molecolare (LMWH) Le LMWH ↑ l’azione dell’AT III sul fattore X, ma non su IIa, dato che non possono legare simultaneamente ATIII e IIa.  TUTTE LE IMMAGINI SONO IMPORTANTI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DELLE EPARINE CONVENZIONALE - Tempo di latenza dell’azione anticoagulante → ev 0-5 min; → sc 15-30 min - meotiva plastica → 80 min - metabolizzazione → epatica ← - escrezione→ urinaria - non attraversa la barriera placentare - non è eliminata con il latte materno - biodisponibilità → 30 % EPARINE SOLUBILI ( EBPM) - somministrazione→ sc - biodisponibilità → 90% - emitiva plasmatica → 160 min ← LMWH vs EPARINA CONVENZIONALE < LEGAME PROTEICO >ATTIVITA’ ANTI Xa