Farmacocinética PDF

FARMACOCINÉTICA Dra. Lizet Yadira Rosales Rivera CONTENIDO TEÓRICO-TEMÁTICO 1. VALADME (LADME) 2. Formas farmacéuticas 3. Condiciones y vías de administración 4. Mecanismos generales de absorción 5. Procesos de bio-transformación (metabolismo) 6. Vías de eliminación VALADME (LA...

FARMACOCINÉTICA Dra. Lizet Yadira Rosales Rivera CONTENIDO TEÓRICO-TEMÁTICO 1. VALADME (LADME) 2. Formas farmacéuticas 3. Condiciones y vías de administración 4. Mecanismos generales de absorción 5. Procesos de bio-transformación (metabolismo) 6. Vías de eliminación VALADME (LADME) 1. Vías de administración 2. Liberación 3. Absorción 4. Distribución 5. Metabolismo (bio-transformación) 6. Excreción DEFINICIÓN FARMACOCINÉTICA Los procesos que determinan el movimiento (kinós) de los fármacos/medicamentos en el organismo a través de los fenómenos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación. LO QUE EL ORGANISMO LE HACE AL FÁRMACO  Dosis del Fármaco Administrado Absorción FARMACOCINÉTICA Concentración del Distribución Fármaco en los Fármaco en la Tejidos de Circulación sistémica Distribución Eliminación Concentración del Fármaco metabolizado fármaco en el o excretado Sitio de acción Efecto farmacológico FARMACODINAMÍA Repuesta clínica Toxicidad Eficacia LIBERACIÓN El objetivo de cualquier sistema de liberación de drogas consiste en suministrar una cantidad terapéutica de droga al sitio apropiado del organismo, con la que se alcance rápidamente la concentración de droga deseada y luego sea mantenida FASES DE LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS Más rápido Soluciones Suspensiones Cápsulas Comprimidos Más lento Comprimidos recubiertos ETAPAS DEL PROCESO DE LIBERACIÓN Disgregación: Consiste en fragmentar el fármaco en trozos más pequeños de formas farmacéuticas agregadas (comprimidos, grageas, cápsulas). Disolución: se da en todas las formas farmacéuticas excepto en aquellas que ya están disueltas como las soluciones. En esta etapa los fragmentos pequeños se van disolviendo lentamente en el medio. Difusión: el fármaco ya disuelto en el medio debe llegar hasta el lugar de la absorción. FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA Retardada: se libera en un momento distinto al de la administración, cubierta entérica o sensible al pH Controlada: 1. Acción sostenida (membrana semipermeable) 2. Acción prolongada (matrices inertes lipídicas o hidrófilas; microcápsulas, microgránulos o microesferas; formas obtenidas por modificación farmacéutica) Ejemplos: CC, XR, retard FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA FACTORES QUE AFECTAN LA DISOLUCIÓN 1. Factores relacionados con el medio de disolución: pH Viscosidad Temperatura 2. Factores relacionados con las propiedades físico- químicas del fármaco: Forma cristalina Formación de complejos Tamaño de partícula y superficie específica FACTORES QUE AFECTAN LA DISOLUCIÓN 3. Factores relacionados con la formulación: Excipientes Tenso activos 4. Factores relacionados con el proceso tecnológico: Procedimiento de fabricación Fuerza de compresión Disgregación Almacenamiento FORMAS FARMACÉUTICAS Disposición individualizada a que se adaptan las sustancias medicinales (principios activos) y excipientes para constituir un medicamento Como se prepara un medicamento para su administración CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS Tipos de formas farmacéuticas según su estado físico: SÓLIDAS: polvos, granulados, cápsulas, comprimidos, tabletas, supositorios, óvulos, implantes SEMI-SÓLIDAS: pomadas, pastas, cremas, geles, emplaste LÍQUIDAS: soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, lociones, linimentos, inyectables GASEOSAS: aerosoles CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS Según la vía de administración: Oral: polvos, granulados, comprimidos, cápsulas, jarabes, suspensiones, emulsiones Rectal y vaginal: supositorios, enemas, óvulos, comprimidos vaginales, dispositivos intrauterinos Tópica y subcutánea: pomadas, cremas, geles, pastas, parches, implantes CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS Según la vía de administración: Oftálmica y ótica: colirios, pomadas, emulsiones, insertos oftálmicos, gotas Parenteral: Inyectables para vía intravascular(intravenosa, intra-arterial) o para vía extravascular (intradérmica, subcutánea, intramuscular, intra-tecal, epidural, intra-peritoneal) Inhalatoria: gases medicinales (anestésicos), aerosoles VÍA ORAL Forma farmacéutica más utilizada Inconvenientes 1. Dificultad para deglutir 2. Sabor 3. Irritación gástrica Se absorben principalmente en intestino delgado (depende del pH) VÍA ORAL Factores que afectan su biodisponibilidad (velocidad y magnitud) 1. Velocidad de vaciado gástrico 2. Forma farmacéutica 3. Motilidad intestinal 4. Presencia de alimentos 5. Presencia de medicamentos FORMA ORAL SÓLIDA Presentan una mayor estabilidad química debido a la ausencia de agua Evitan posibles problemas de incompatibilidad entre principios activos, enmascaran sabores desagradables y se puede regular la liberación de los principios activos  FORMA ORAL SÓLIDA Forma farmacéutica Ventajas Desventajas Comprimidos: bajo coste, precisión en la Limitado uso en pacientes que no obtenidos por dosificación y prolongado periodo pueden deglutir, problemas de compresión mecánica de validez biodisponibilidad del granulado Mayor coste que los comprimidos, Cápsulas: Cubierta limitaciones de contenido, no pueden gelatinosa en cuyo Buena estabilidad y fraccionarse ni ser utilizadas por interior se encuentra biodisponibilidad, fácil elaboración pacientes con problemas de dosificado el fármaco deglución 1. No se pueden fraccionar 2. No aptas para pacientes con 1. Mejores pautas posológicas De liberación problemas de deglución 2. Mejor perfil farmacocinético modificada 3. Peor control en situaciones de 3. Reducción de efectos adversos sobredosis o reacciones adversas FORMA ORAL SÓLIDA Otras formas orales sólidas: Polvos: Cada dosis se administra previa preparación de una solución extemporánea en agua u otra bebida. Dosis unitarias (bolsas) Granulados: Agregados de partículas de polvos que incluyen principios activos, azucares y coadyuvantes. Se pueden administrar así o sirven para la obtención de comprimidos o relleno de cápsulas Liofilizados: Son formas muy porosas e hidrófilas y fácilmente dispersables en agua FORMA ORAL LÍQUIDO Los líquidos para administración oral son habitualmente soluciones, emulsiones o suspensiones que contienen uno o más principios activos disueltos en un vehículo apropiado. Para administración oral más usuales son: Jarabe: solución acuosa edulcorada Elixir: solución hidro-alcohólica edulcorada Suspensión y suspensión extemporánea (se prepara en el momento de ser administrada): administración de principios activos poco solubles en agua Emulsiones fluidas (principios activos liposolubles: vitaminas) Tisanas: baja concentración de principios activos FORMA ORAL LÍQUIDO Ventajas: 1. Liberan rápidamente el principio activo 2. Dosificación fácil y cómoda (cucharadas, gotas) 3. Resultan de elección particularmente en niños Inconvenientes: 1. Mayor contaminación microbiológica (adición de conservantes) 2. Menor estabilidad del principio activo FORMA DE ADMINISTRACIÓN SUBLINGUAL Rápida velocidad de absorción (mucosa muy vascularizada) Ausencia de efecto de primer paso. Forma farmacéutica: comprimidos y aerosoles 1. Comprimidos: redondeado, elíptico o biconvexo, sin ángulos y lo más pequeño posible para minimizar la secreción de saliva y la deglución 2. Aerosoles: pulsar del spray con el dedo índice, dirigiendo el chorro a la región sublingual. Cerrar la boca y permanecer unos segundos sin deglutir para facilitar la absorción del medicamento FORMA DE ADMINISTRACIÓN RECTAL Absorción más lenta que la gastrointestinal Formas farmacéuticas: 1. Supositorios: sólidos, forma cónica u ovoide, que al fundirse en el recto libera los medicamentos que contiene 2. Enemas: líquidos, de absorción colónica y elevada biodisponibilidad en velocidad (lipófilos) Tres tipos de acciones: 1. Mecánica: efecto laxante 2. Tópica localizada: antihemorroidales 3. Sistémica: antitérmicos FORMA DE ADMINISTRACIÓN RECTAL Supositorios: tienen efecto de primer paso parcial (venas hemorroidales superiores) Utilidad: 1. Pacientes con vómitos, inconscientes o con dificultad para deglutir (especialmente niños) 2. Medicamentos que irritan o son destruidos por la mucosa gástrica 3. Intolerancia por olor o sabor 4. Medicamentos de acción local 5. Medicamentos con marcado metabolismo hepático FORMA DE ADMINISTRACIÓN RECTAL Enemas: elevada Biodisponibilidad en velocidad Usos: 1. Laxantes-evacuantes 2. Medicamentosos: Acción local Absorción colónica FORMA DE ADMINISTRACIÓN VAGINAL Administración de medicamentos con efecto a nivel local o sistémico La biodisponibilidad depende del espesor del epitelio vaginal, composición del fluido y el pH Formas farmacéuticas: 1. Soluciones Medicamentos: 2. Comprimidos Anti-bióticos 3. Óvulos Anti-fúngicos Anti-inflamatorios 4. Gel Anti-conceptivos 5. Espumas Lubricantes 6. Anillos vaginales (anticonceptivo) FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Intra-vascular: Extra-vascular: a) Intra-arterial a) Intra-dérmica b) Intra-cardíaca b) Intra-peritoneal c) Intra-venosa c) Intra-tecal d) Epidural e) Intra-muscular f) Subcutánea g) Intra-articular FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Inyectables: disoluciones, emulsiones o suspensiones estériles y apirógenas Utilidad: 1. Casos de urgencia 2. Principios activos no se absorben por la mucosa gastrointestinal 3. El principio activo es degradado o inactivado a nivel gastrointestinal (Ej: insulina) 4. Efecto de primer paso es muy elevado y no permite alcanzar niveles terapéuticos adecuados FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Requerimientos: 1. Limpieza: ausencia de partículas en suspensión detectables mediante controles ópticos 2. Neutralidad: pH entre 7.3-7.4 3. Isotonía: es isotónico con la sangre si al ponerla en contacto con eritrocitos no experimentan alteración 4. Estéril: ausencia de microorganismos 5. Apirógena: ausencia de sustancia que provoque un proceso febril FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL No hay fase de absorción, 100% de biodisponibilidad y mínima variabilidad interindividual Intra-arterial: el medicamento se inyecta directamente en una arteria que irriga un órgano o un sector del organismo Utilidad: 1. Contrastes en radiología 2. Citostáticos dirigidos a órganos determinados Intra-cardíaca: únicamente en caso de emergencia FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Intravenosa es la vía de urgencia, ofrece una respuesta: 1. Rápida 2. Intensa 3. Sistémica Administración en forma de bolus o perfusión Lugar de administración: antebrazo, muñeca o vía central (tratamientos largos) Administración de soluciones acuosas FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Excepciones: 1. Emulsiones lipídicas para nutrición parenteral 2. Vitamina K (solución oleosa) 3. Anfotericina B (liposomas) 4. Ciclosporina (solución oleosa, emulsión lipídica) FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Extravascular: Intra-dérmica Intra-peritoneal Intra-tecal Epidural Intra-muscular Subcutánea Intra-articular FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Intra-dérmica: vía de absorción lenta Utilidad: anestesia local, vacunas, pruebas de sensibilización o alergia FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Intra-peritoneal: vía de absorción ultrarrápida (antibiótico, antineoplásicos) Intra-tecal, epidural: para farmacos que deban acceder al SNC, deben ser isotónicos (anestésicos, opiáceos, antibióticos y citostáticos) FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Intramuscular: es una vía de administración muy rápida (soluciones acuosas y oleosas) Lugares de inyección: deltoides, glúteos y vasto lateral de la pierna La velocidad de absorción depende del riego sanguíneo en el lugar de inyección y de las características físico-químicas del preparado Fármacos que por su escasa biodisponibilidad o por causar irritación, no se pueden administrar por otras vías FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL: INTRAMUSCULAR Favorece su absorción: 1. Zona bien irrigada (deltoides>vasto>glúteos) 2. Masaje en la zona de inyección: favorece la extensión del depósito 3. Adición de hialuronidasas: favorecen la penetración. 4. Adición de vasodilatadores Disminuye la absorción: 1. Formación soluciones viscosizadas, oleosas (depot) 2. Adición de vasoconstrictores FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL: INTRAMUSCULAR Precauciones: Se pueden lesionar vasos y nervios. Pueden aparecer parálisis del nervio ciático (glúteo), hematomas, endurecimientos, infecciones, choque anafiláctico Contraindicada su utilización en pacientes anti- coagulados ya que puede ocasionar hematomas importantes y en los casos de insuficiencia circulatoria FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Subcutánea: Parecida a la vía I.M. sólo que absorción más lenta y menor volumen de inyectable El flujo sanguíneo y las características físico-químicas de fármaco determinarán la velocidad del absorción Se puede usar en pacientes anti-coagulados FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Implantes: sólidos y estériles de material biocompatible, atóxico y no carcinogénico que liberan el principio activo a velocidad constante Medicamentos: Anticonceptivos hormonales Análogos de LHRH Antagonistas de opiáceos Aversivos del alcohol Antineoplásicos FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Intra-articular: administración en el seno del líquido sinovial Utilidad: Artritis cristalina, infecciosa o inflamatoria Osteoartritis Sinovitis traumática Drenaje Anti-inflamatorios, anestésicos, antibióticos, analgésicos o radiofármacos FORMA DE ADMINISTRACIÓN INHALATORIA Características: 1. Gran superficie, alta permeabilidad al agua, gases y sustancias lipófilas 2. Las células alveolares poseen actividad metabólica Acción local y sistémica Formas farmacéuticas: Aerosoles Gases: oxígeno medicinal Gases y líquidos volátiles: anestésicos generales ABSORCIÓN Los fármacos ejercen su efecto cuando llegan a su sitio de acción Estas sustancias deben trasladarse desde el sitio donde entran en contacto con el organismo hasta los tejidos en donde van a actuar, cruzando un gran número de células que funcionan como barreras que se oponen a su movimiento Estas barreras muestran cierto grado de selectividad para permitir el paso de los fármacos a través de ellas  Las membranas celulares actúan como barreras de permeabilidad selectiva, permitiendo: Ciertos medicamentos pasen con facilidad Otros con dificultad ABSORCIÓN Impidiendo casi totalmente el paso de algunos de ellos ABSORCIÓN Los medicamentos penetran las membranas celulares mediante: Transporte pasivo La difusión simple y el Difusión simple transporte activo son los sistemas de transporte Filtración utilizados con mayor Transporte especializado frecuencia por los Transporte activo medicamentos para cruzar las Difusión facilitada membranas de las células Pinocitosis MECANISMOS QUE PERMITEN EL PASO DEL FÁRMACO A TRAVÉS DE LA MEMBRANA Sustancias liposolubles Bajo peso molecular 1. Difusión simple 2. Transporte activo ABSORCIÓN El paso de las sustancias desde el sitio donde es colocada hasta la sangre El proceso de absorción de un fármaco requiere de la liberación del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución y su ingreso en el organismo desde el lugar de la administración Depende de: Propiedades fisicoquímicas del compuesto Propiedades de la preparación farmacéutica Características del sitio de absorción  ABSORCIÓN Propiedades fisicoquímicas del compuesto Tamaño de la molécula, peso molecular, naturaleza ácida o alcalina Propiedades de la preparación farmacéutica Para que el fármaco se absorba debe de estar disuelto, de esta manera el preparado farmacéutico condiciona la velocidad con la que el fármaco de libera, disgrega y disuelve Algunas de estas propiedades son la formulación, el tamaño de las partículas y la presencia de excipientes Características del sitio de absorción Superficie y espesor de la membrana, flujo sanguíneo, ph del medio, motilidad del tubo digestivo Los fármacos se absorben con rapidez en áreas grandes, como mucosa intestinal y epitelio alveolar pulmonar Otros: Contenido gástrico, interacción con alimentos, otros fármacos ABSORCIÓN Existen algunos medicamentos que actúan localmente en el sitio donde son colocados y, por lo tanto, no requieren ser absorbidos En la mayoría de los casos, los fármacos deben ser absorbidos para que puedan actuar El fármaco que se coloca directamente en el torrente sanguíneo puede ser distribuido de inmediato a los tejidos corporales, sin que requiera ser absorbido ABSORCIÓN EN EL APARATO GASTROINTESTINAL Cuando los medicamentos se administran por vía oral, la absorción de lleva a cabo en los diferentes trayectos del tracto gastrointestinal, aunque las propiedades fisicoquímicas de los fármacos determinan si se absorben en el medio fuertemente ácido del estómago o en el medio casi neutro del intestino El intestino delgado es el principal lugar de absorción de la mayor parte de los medicamentos administrados por vía oral ABSORCIÓN EN EL APARATO RESPIRATORIO Los pulmones son una ruta importante para la absorción de gases y vapores debido a su gran superficie y vascularización El tamaño de la partícula determina el sitio de la absorción y la magnitud de la retención de la sustancia inhalada ADSORCIÓN Proceso por el cual átomos, iones o moléculas son atrapadas o retenidas en la superficie de un material Polvos para aplicación externa Son de utilidad aplicándose en la piel donde ejercen una acción protectora Tienen un efecto refrescante al proporcionar un área extra para la pérdida de calor, secan la piel por adsorción de agua y adsorben sustancias tóxicas. El talco de calidad farmacéutica es un silicato de magnesio nativo hidratado, que se presenta como un polvo cristalino muy fino, blanco o blanco grisáceo, sin arenillas, que se esparce fácilmente y que se adhiere sobre la piel con facilidad. DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS Luego que inicia la absorción de los fármacos, comienza el proceso de distribución, a través del cual las moléculas de los medicamentos llegan hasta su sitio de acción. Repartición de los fármacos en los diversos tejidos del organismo después de que llegan a la circulación general En el organismo existen tres compartimentos acuosos en donde los fármacos se pueden distribuir  Líquido intracelular  Líquido extracelular  Intersticial  Intra-vascular (plasma) DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS La distribución depende en esencia de la BIODISPONIBILIDAD del fármaco. La biodisponibilidad Cantidad del medicamento que de la vía intravenosa llega a la sangre después de es igual a la cantidad su sitio de administración y de medicamento está disponible para ser administrado distribuida en las diferentes partes del organismo UNIÓN DE LOS FÁRMACOS A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Cuando los fármacos llegan a la circulación se combinan con las proteínas plasmáticas  Albúmina  Glucoproteína ácida (A1)  Lipoproteinas alfa y beta  Metabglobulinas La albúmina es la principal proteína del plasma en término de la unión con los fármacos UNIÓN DE LOS FÁRMACOS A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS La fracción del fármaco unida a proteínas = FARMACOLOGICAMENTE INACTIVA La porción del fármaco unida a proteínas no es capaz de atravesar las membranas biológicas; por tanto; no puede ser distribuida. Fracción libre = ACTIVA La unión reversible de los fármacos con las proteínas plasmática puede actuar como un reservorio que libera en forma lenta a los agentes activos UNIÓN DE LOS FÁRMACOS A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Embarazo. Aumenta la concentración de proteínas plasmáticas, por lo que algunas sustancias (tiroxina) se fijan en mayor proporción. Estados hipoproteinémicos ↓ la fijación y, por tanto, ↑ la concentración libre de los fármacos, por lo que la intensidad del efecto y la toxicidad de la dosis dada puede aumentar de manera considerable.  Enfermedad hepática severa UNIÓN DE LOS FÁRMACOS A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Los fármacos no producen efectos biológicos como consecuencia de su unión a las proteínas plasmática, pero esta unión permite el transporte y almacenamiento del fármaco y constituye uno de los mecanismos más importantes del organismo para el mantenimiento de los niveles plasmáticos y de las acciones farmacológicas. En los diferentes tejidos corporales existe una gran variedad de proteínas, por lo que no es sorprendente que el grado de fijación de un fármaco varíe de un tejido a otro. LA DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS NO ES UNIFORME DISTRIBUCIÓN DE LAS DROGAS EN LOS LÍQUIDOS DEL ORGANISMO La velocidad de distribución de los fármacos es por lo general rápida; una vez llegadas a la circulación pasan a los tejidos a los 15-20 minutos, y se distribuyen en el líquido extracelular, en el agua total del organismo o se fijan en las células en pocos minutos.  REDISTRIBUCIÓN O DEPÓSITO DE LOS FÁRMACOS Muchos fármacos se acumulan en las células a concentración muy superior que en el plasma. Su acumulación se debe a su combinación con las proteínas celulares o con la grasa corporal. Cuando ocurre esta acumulación se dice que los fármacos están secuestrados. Los metales pesados (mercurio, bismuto) se fijan y se depositan en riñón, hígado y bazo. La digoxina se acumula en corazón, hígado y riñón FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN Flujo sanguíneo del tejido Tamaño del órgano Los tejidos que tienen ↑ en el flujo de sangre (músculo, cerebro, vísceras) reciben grandes La distribución es cantidades de fármaco en menor tiempo proporcional al tamaño del Los tejidos que tienen una ↓ en el flujo sanguíneo órgano reciben una cantidad significativa pero en mayor tiempo. Unión a proteínas Los fármacos que se unen Solubilidad en proporción significativa a las proteínas plasmáticas Los fármacos liposolubles se tienen una distribución distribuyen en mayor limitada. concentración en tejidos con mayor concentración de grasa Tiene importancia clínica (tejido adiposo y cerebro) sólo para los medicamentos que se unen en > 80%  Volumen de distribución La amplitud Espacio corporal en apariencia disponible para contener el medicamento. con la que un Relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con fármaco se su concentración plasmática distribuye en el organismo Paciente deshidratado (↓ en los compartimentos de agua corporal) = volumen de distribución menor = las concentraciones plasmáticas de un fármaco estarán ↑ Cantidad de fármaco en el cuerpo ______________________________________ Vd = Concentración plasmática Paciente con edema (retención de líquido) = volumen de distribución aumentado = la concentración plasmática ↓