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ENFERMEDAD GENICA Adriana María Gil Zapata MSc Ciencias Básicas Biomédicas  Enfermedad Genética Génica Cromosómica Multifactorial Enfermedad génica Proteína  Enfermedades Génicas ❖ Trastornos producido...

ENFERMEDAD GENICA Adriana María Gil Zapata MSc Ciencias Básicas Biomédicas  Enfermedad Genética Génica Cromosómica Multifactorial Enfermedad génica Proteína  Enfermedades Génicas ❖ Trastornos producidos por la alteración en el funcionamiento de un solo gen. ❖ Se producen por mutación o cambio en la secuencia original de nucleótidos del ADN. ❖ Este cambio queda incorporado de forma permanente en el material genético y se convierte en heredable. ❖ Generan efectos perjudiciales en el individuo que las padece. TRANSTORNOS MONOGENICOS ✓Aproximadamente 2500 trastornos de un solo gen. ✓El número de fenotipos mendelianos reconocidos se ha duplicado ✓Portadores asintomáticos ✓Portadores de permutación ✓La variación geográfica: por selección, efectos fundadores o deriva genética aleatoria  Trastornos monogénicos Según su etiología: Genètica: con dos grandes grupos, las mutaciones cromosómicas y las monogénicas. Ambiental: Es la responsable de embriofetopatìas como virus (rubeòla), anticonvulsivos (àcido valproico), alcohol, radiaciones etc. Poligènica o multifactorial: La acción aditiva de varios genes, sumados a factores ambientales, generalmente desconocidos determinan alcanzar un umbral a partir del cual aparecen las malformaciones (estenosis del pìloro, luxaciòn de cadera, cardiopatìa congènita, anencefalia) Desconocida: No se conoce el agente etiològico.  Trastornos monogénicos Según su cronología: Gametopatía: Cuando el daño está presente en los gametos. Blastopatía: El daño està presente en las dos primeras semanas de gestaciòn, causan generalmente abortos. (siameses y gemelos idènticos) Embriopatía: El agente etiològico actua durante la organogènesis (entre la segunda semana y el tercer mes) la interferencia detiene o aumenta el patròn de desarrollo, creando malformaciones por exceso o por defecto. (polidactilia y sindactilia) Fetopatía: El agente actua en el periodo fetal, en esta etapa son poco frecuentes las malformaciones.  Impacto de la enfermedad génica En forma global afecta al 1% de los recién nacidos. Existen más de 8.465 enfermedades debidas a la mutación de un solo gen. Su frecuencia va desde 1:80 hasta 1:1’000.000 de individuos afectados en la población. Todos somos portadores de unos 5 a 8 defectos recesivos por lo cual a pesar de no estar afectados podemos tener descendencia afectada. Estas alteraciones reducen la calidad de vida, disminuyen la expectativa de vida, producen mucho sufrimiento y afectan a la familia y a los cuidadores.  OMIM Entry Statistics Number of Entries in O M I M (Updated September 25th, 2017):  Polimosfirmos cambio de una de las bases de ADN, de tal manera que el triplete de nucleótidos se cambia, pero el aminoácido resulta tener poco o ningún impacto en la función de la proteína. TIPOS DE MUTACION “Variación Neutral” / Polimorfismos de ADN (ej: MTHFR) Ocurren en promedio una vez por cada 50kb de ADN genómico Favorece la variación en la secuencia de ADN entre dos genomas haploides humanos con una frecuencia mayor de 1%. sustituciones/polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) (> frec.) Marcadores para regiones específicas del genoma humano Polimorfismos funcionales (no SNPS) en región codificante o regiones reguladoras de un gen o de splicing del pre-RNAm: pueden tener consecuencias para la estructura / función de la proteína, expresión génica o empalme del RNAm.  TIPOS DE MUTACION Expansión por repetición o mutación dinamica Se trata de repeticiones de tripletes o cuatripletes de nucleótidos, pequeñas secuencias de DNA de 3 ó 4 pares de bases que se repiten en serie. Previene la expresión del gen asociado, mutación por ganancia de función o altera el procesamiento de ARNm de otros genes. El trinucleótido involucrado: CAG o CGG ,CTG, GCG o GAA ❖Fenomeno de anticipación / premutación La expansión de las premutaciones a mutaciones completas solo ocurre durante la transmisión meiótica femenina. Todas las madres de niños afectados tienen una mutación completa o una premutación. HGMD® home page (cf.ac.uk) MUTACIONES QUE CAUSAN ENFERMEDADES 2. Alteracion en la precisión o la eficiencia del empalme 3. Micro-eliminaciones y microinserciones (mayoría < 20 (pb)): 78% resultan en alteración del marco de lectura: emparejamiento incorrecto. 4. Mutaciones dinámicas por repetición de tripletas: Progresión de la ADN polimerasa bloqueada por las repeticiones de CTG y CGG y el enlentecimiento de la polimerasa: deslizamiento que conduce a la expansión de la repetición. MUTACIONES QUE CAUSAN ENFERMEDADES 5. La variación estructural en el genoma humano Eliminaciones, duplicaciones, inserciones (denominadas CNV), así como las inversiones y las translocaciones. Cuatro mecanismos de mutación principales: Recombinación homóloga no paralela (NAHR) Unión final no homóloga (NHEJ) Replicación y retrotransposición (inserción de novo de elementos repetitivos a través de la retrotransposición) MUTACIONES QUE CAUSAN ENFERMEDADES 6. Variación del número de copias en asociación con la enfermedad (CNV) Las CNV son una forma de diversidad genómica que involucra secuencias de ADN de ≥1 kb de longitud que están presentes en el genoma humano en un número variable de copias. Pueden ocurrir en frecuencias polimórficas las CNV detectadas resultaban en una "pérdida de función inequívoca" Las CNV pueden contribuir a la diversidad de los fenotipos humanos, incluidos los "defectos de un solo gen", los trastornos genómicos y las enfermedades complejas. Dominancia y recesividad Un carácter genético dominante cuando se manifiesta en el estado heterocigoto. Los homocigotos deben ser clínicamente y fenotípicamente indistinguibles de los heterocigotos El homocigoto se ve más gravemente afectado: los alelos respectivos pueden considerarse semidominantes La mayoría de los alelos recesivos son alelos de pérdida de función. Los alelos dominantes a menudo se asocian con la ganancia de función Las mutaciones de pérdida de función pueden asociarse con condiciones hereditarias dominantes cuando una reducción del 50% en el nivel del producto proteico es suficiente para impedir la función. ”Heterogeneidad alélica" Las mutaciones en el mismo gen pueden ser responsables de más de un trastorno fenotipo clínico diferente: Síndrome de Ehlers–Danlos “Heterogeneidad de locus” Un trastorno puede ser causado por mutaciones en más de un gen. ej esclerosis tuberosa  Arbol genealógico o pedigree Documentación precisa y universal de la historia familiar Parte esencial de la evaluación genética Formato visual de fácil interpretación. Los pedigríes proporcionan la base para los cálculos de la estimación del riesgo de recurrencia en familias y el análisis de vínculos. MECANISMOS DE HERENCIA Y CALCULOS DE RIESGO: 1. HERENCIA AUTOSOMICO DOMINANTE Causado por genes localizados en los autosomas Alelos mutantes son dominantes y se manifiestan en heterocigosis Afecta tanto a hombres como mujeres y en la misma proporción Hombres y mujeres pueden transmitirla Hay al menos un caso de transmisión de hombre a hombre El fenotipo aparece en casi todas las generaciones de una misma familia y en uno de los progenitores del individuo afectado MECANISMOS DE HERENCIA Y CALCULOS DE RIESGO: 1. HERENCIA AUTOSOMICO DOMINANTE Cada hijo de un progenitor afectado tiene una probabilidad del 50 % de heredar el rasgo, independiente del sexo. FACTORES QUE AFECTAN EL CALCULO DEL RIESGO Penetrancia reducida Expresividad variable Anticipación Penetrancia dependiente de la edad Mutación de novo. 2. HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA 2. HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA Probabilidad de 25% cada hijo afectado Probabilidad de 50% cada hijo portador Probabilidad de 25% cada hijo NO afectado Probabilidad que un hermano sano de un individuo afectado sea portador es del 2/3 ✓ Riesgos para la familia extendida son pequeños ✓ Afectados por la consanguinidad y endogamia ✓ Heterogeneidad  CONSANGUINIDAD Y ENDOGAMIA ✓ Aumenta la Posibilidad de que los progenitores sean portadores de un alelo mutante localizado en el mismo locus que pudo ser heredado de un ancestro común. ✓ Padres están genéticamente relacionados. ✓ Aumenta el riesgo para T. A-R, abortos, muerte neonatal y malformaciones congénitas en primos hermanos ( 3-5%). ✓ Se determina mediante el coeficiente de endogamia: Probabilidad de que un homocigoto haya recibido los dos alelos de un locus a través de un mismo antepasado ❖ENDOGAMIA : ✓ Individuos de una población pequeña que no están genéticamente relacionados pero tienden a elegir a sus parejas en la misma población por razones culturales, geográficas y religiosas. ✓ Los padres podrían no estar genéticamente relacionados y aún así tener un ancestro común ✓ Orígenes geográficos de los antecesores en el asesoramiento genético ✓ Aumenta el riesgo de emparejamiento entre portadores heterocigotos de T. A-R y aumenta el riesgo de T. A-R en su descendencia ✓ Las pruebas de portadores son apropiadas para T A-D con una alta frecuencia genética o en matrimonios consanguíneos. 3. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X La condición se manifiesta en el varón (hemi- homocigoto) casi exclusivamente Mujeres generalmente no se ven afectadas (excepciones) No hay trasmisión hombre – hombre Caso asilado de hombre afectado en a familia : novo ❖ En portadoras de mutación recesiva ligada a X el 50% celulas expresan el alelo mutado 50% estan silenciadas Determina que exprese o no la enfermedad 3. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X RECESIVA Mujer portadora tiene el riesgo de transmitir la mutación al 50% de sus hijos (afectados) y 50% de sus hijas (portadoras) Un hombre afectado solo podrá trasmitir la mutación al 100% de sus hijas ( portadoras) y todos sus hijos serán sanos. Riesgo para hermanas 50% de ser portadoras 3. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X DOMINANTE ❖ Mecanismo de herencia caracterizado por el compromiso de los genes heterocigotos localizados en el cromosoma X y que se expresan de manera constante, comportándose como alelos dominantes ✓ Hijas de los hombres afectados siempre heredan el trastorno ✓ Mientras los hijos de hombres afectados nunca heredan el trastorno ✓ Mujeres afectadas pueden transmitir el trastorno a hijos de ambos sexos ✓ Hay prevalencia de mujeres afectadas  Mujeres afectadas pueden heredar el trastono al 50% de sus hijas y al 50 % de sus hijos Hombres afectados pueden heredar el el trastorno al 100% de sus hijas Los hijos heredaN la condición a sus hijos varones Existen alelos letales dominantes ligados a X que hacen que los hombres afectados no puedan nacer. ej: Sindrome de Rett ( por mutación clasica en MECP2) MECANISMOS DE IMPRONTA GENOMICA La impresión genómica es un fenómeno donde la expresión de los genes depende del origen parental Mecanismo epigenético de regulación transcripcional Los genes muestran expresión monoalélica (dominante) Mecanismos subyacente de herencia no mendelianos Muchos novo o familiares Ejemplos : Sindrome de paraganglioma familiar Progenitor afectado tiene una probabilidad del 50% de trasmitirlo a cada hijo (SDHD – materno inactivo) Riesgo de s. Angellman solamente por mutacion Disomía uniparental (UPD) puntual UB3A heredado de la madre Mutación puntual y/o imprinting región 15q 11-13 se pierde expresión alelos paternos/maternos Si una madre con mutacion en el alelo UB3A Afecta la expresión de diferentes genes en la paterno ( asintomatica) se reinicia de tal manera región que ahora la mutacion esta en el alelo activo, Ambos alelos son heredados de un solo progenitor puede ser trasmitida a su descendencia Sindrome de Angellman y Prader Willi (afectada). La impresión se reinicia durante la gametogénesis  HERENCIA MITOCONDRIAL ❖ Mutaciones en genes mitocondriales ( mayoría esporádicas) ✓ Solo se trasmite a través de la madre ✓ Puede afectar a ambos sexos por igual ✓ El árbol genealógico rara vez es concluyente de trasmisión materna ✓ Gran variabilidad clínica ✓ Heteroplasmía es habitual ✓ El porcentaje de mitocondrias mutantes y por tanto de gravedad puede ser muy variable ✓ Proporción de ADN mitocondrial mutante en leucocitos no es un indicador confiable de que individuo desarrollara los síntomas ✓ Dificulta el consejo para asintomáticos que se sabe que portan la mutación ✓ Los riesgos de recurrencia son difíciles de determinar. ✓ En general las deleciones heteroplasmicas mitocondriales no se trasmiten por mecanismos hereditarios  Origen de la enfermedad génica Mutaciones Puntuales: 2. Mutaciones inestables o dinámicas: Son trasmitidas de forma inalterada. Son secuencias de tripletas repetidas que pueden cambiar su tamaño de una generación a otra, generando individuos afectados cuando ocurre un incremento en el número de copias de la tripleta, comparadas con la población en general. Este evento se denomina amplificación o expansión de tripletas. Se presenta el fenómeno de Anticipación (en generaciones sucesivas, la enfermedad aparece a edades cada vez más tempranas). Los tripletes anormales pueden estar localizadas en secuencias codificadoras, como no codificadoras.  Origen de la enfermedad génica Mutaciones Puntuales: 2. Mutaciones inestables o dinámicas: Las expansiones que no alcanzan un tamaño crítico se denominan premutaciones, son clínicamente silentes pero muestran gran tendencia a expandirse a mutaciones completas que causan enfermedad en los descendientes. Los genes normalmente tienen regiones formadas por repeticiones de tripletes y la mutación actúa aumentando el número de repeticiones. Se denominan mutaciones dinámicas porque la región cromosómica afectada se hace inestable y tiende a aumentar las repeticiones durante la división celular. Enfermedades producidas por expansión de tripletas  Efectos funcionales de las mutaciones De acuerdo con los efectos fenotípicos de las mutaciones, se pueden observar como: 1. Pérdida de la función: En este fenotipo se reduce o está ausente la función del gen. Se observa en la mayoría de los trastornos autosómicos recesivos. La proteína producto del gen no se sintetiza o se sintetiza pero su actividad es reducida o es inestable. La mutación con pérdida completa de la función se denomina alelo nulo o mutación knockout. 2. Mutaciones dominantes negativas: Mutaciones en las que el gen mutado, en estado heterocigoto produce una pérdida de la actividad del producto del alelo mutado lo que interfiere con la función del producto del alelo normal. Son comunes en proteìnas diméricas o multiméricas. (Colágeno)  Efectos funcionales de las mutaciones 3. Haploinsuficiencia: Son mutaciones en las que el estado heterocigoto, produce la mitad de los niveles normales del producto génico y esto genera efectos fenotípicos. En estos desordenes los individuos homocigotos están más severamente afectados que los heterocigotos y se presenta en genes que codifican para receptores o para enzimas. (Hipercolesteronemia familiar). 2. Ganancia de función: Estas mutaciones involucran el desarrollo de nuevas funciones del gen. Sin embargo rara vez llevan a un incremento en los niveles de expresión del gen que lleve a incrementar su actividad. Estas mutaciones alteran la sincronización o la expresión del gen en un tejido específico. (Genes quiméricos con combinación de secuencias de dos genes diferentes).  Exploración en Genética Clínica La historia clínica y el examen físico tienen por objeto obtener un enfoque diagnóstico, pronóstico, etiológico y profiláctico. El que explora debe reunir ciertas cualidades comunes a toda la práctica médica: paciencia, curiosidad, tiempo y conocimientos.  Exploración en Genética Clínica El número de patologías distintas que pueden presentarse en genética puede corresponder a diferentes especialidades: Pediatría, neurología, gastroenterología, dermatología En general los pacientes acuden a la consulta de genética por remisión de otras especialidades y con una sospecha clínica. La exploración física estará dirigida a recoger manifestaciones de la enfermedad motivo de consulta o a detectar desviaciones de la normalidad que orienten un diagnóstico.  Exploración en Genética Clínica Arbol genealógico e interrogatorio familiar: El interrogatorio para recoger antecedentes familiares y personales es fundamental; interesa conocer datos de varias generaciones, (mínimo tres) que permitan detectar manifestaciones clínicas similares a las del propósitos: edad de los padres, posible consanguinidad, presencia de abortos, información de las gestaciones para detectar enfermedades maternas o exposición a agentes teratogenos. Ante la sospecha de antecedentes positivos se debe solicitar resúmenes de historias clínicas de los familiares y fotografías de ser posible y tener presente que las enfermedades genéticas pueden presentarse con expresividad variable que de ser muy baja puede confundirse con la normalidad.  Patrones de herencia Estudios de familias: ❖Si se desea estudiar la genética de un desorden en humanos se debe observar la forma en que se trasmite de una generación a otra y el estudio de la frecuencia de este desorden en familiares. ❖La razón para estudiar los patrones de herencia de estos desordenes entre familias es establecer la frecuencia con que podrían pasar el gen a sus hijos y poder realizar la consejería genética.  Patrones de herencia Elaboración de Pedigrees: ❖El árbol familiar es una forma sencilla de recordar la información pertinente acerca de la familia. ❖Se inicia con la persona afectada que acude a consulta, este es el caso índice, probando o propósitos, su posición en el árbol familiar se indica con una flecha. ❖La información sobre la salud de los otros miembros de la familia es obtenida a través del interrogatorio que se realice. Simbología para pedigrees Bennett R., Steinhaus K., Uhrich S., Recomendations for standardized Human Pedigree Nomenclature, Am. J. Hum. Genet. 56:745 – 752, 1995. Pedigree  Exploración en genética clínica Premisas para el diagnóstico en genética clínica: 1. Necesaria la formación básica en genética humana. 2. Realizar una historia clínica completa y detallada, que incluya el pedigrí con el máximo de información. 3. Explorar de forma sistemática al paciente y a sus familiares de ser necesario. 4. Conocer los exámenes complementarios para el diagnóstico y sus indicaciones. 5. Ser conscientesde las propias limitaciones, saber hasta donde se sabe.  Exploración en genética clínica Las dificultades para el diagnóstico de una patología genética están relacionados con: 1.Las características de los genes responsables de la enfermedad (penetrancia, expresividad, pleiotropismo, mecanismo de herencia.) 1.Los medios diagnósticos de que se dispone. 1.Del paciente y sus familiares. 1.Del médico (es el primer contacto con el síndrome, exceso de trabajo, pocos conocimientos, no valorar los signos menores, ignorar el motivo de consulta, no conocer los exámenes complementarios a realizar, interpretar erróneamente los resultados)  Heterocromía ocular (Sindrome de Wardenburg / Neurofibromatosis) Mechón blanco/ Ojos claros Sindrome de Wardenburg Ejemplos en caracteres humanos  Patrones de herencia Herencia mendeliana: ❖Más de 8.465 desordenes humanos muestran herencia de un solo gen o monogénica o mendeliana. ❖Los desordenes generados por alteraciones en los autosomas se denominan de herencia autosómica. ❖Los desordenes generados por alteraciones en los cromosomas sexuales se denominan de herencia ligada al sexo. Pedigree Herencia Autosómica Dominante  Características de la Dominancia 1. Es el resultado de las interacciones entre genes de un mismo locus, es una interacción alélica. 2. La dominancia no modifica la manera en que se alteran los genes, solo influye en la manera en que ellos se expresan como un fenotipo, por tanto la interacción alélica es una interacción entre los productos de los genes. 3. La clasificación de la dominancia depende del nivel en que se examina el fenotipo.  Herencia Autosómica Dominante Pleiotropía: ❖Fenómeno por el que un solo gen es responsable de efectos fenotípicos o caracteres distintos no relacionados. Un rasgo controlado por un gen que a su vez determina otros rasgos hace que esos otros rasgos también se afecten cuando el gen esté afectado. ❖Un rasgo autosómico dominante puede afectar solo un órgano o parte del cuerpo, sin embargo muchos desordenes autosómicos dominantes en humanos pueden ser pleiotrópicos y manifestarse en diferentes sistemas del organismo y en una variedad de formas.  Herencia Autosómica Dominante Penetrancia reducida: ❖El genotipo no siempre produce el fenotipo esperado. ❖En individuos genéticamente idénticos para un gen, puede que ese locus particular tenga diferentes fenotipos debido a diferencias en las condiciones ambientales o en la constitución genética general. ❖En algunos individuos heterocigotos para ciertos desordenes autosómicos, la presencia de la mutación puede no afectarlos clínicamente. ❖Un individuo que es heterocigoto para una mutación dominante pero no presenta manifestaciones del desorden se considera que no posee penetrancia.  Herencia Autosómica Dominante Penetrancia reducida: ❖Ejemplo: La polidactilia humana: Es causada por un alelo dominante. La persona tiene el alelo para la polidactilia evidenciado en que sus hijos heredan la polidactilia, pero el progenitor tiene los dedos de las manos y pies normales. En este caso el gen no tiene penetrancia completa. Penetrancia: Porcentaje de individuos que tienen un genotipo particular que expresa el fenotipo esperado.  Herencia Autosómica Dominante Expresividad variable: ❖Ejemplo: Individuos con polidactilia pueden tener dedos extra completamente funcionales y otros solo colgajos de piel extra. ❖Expresividad: grado con el que se expresa fenotípicamente un genotipo. ❖Es la fuerza con que se expresa un gen a igualdad de genotipos, dando diferentes fenotipos. ❖Las manifestaciones clínicas en los desordenes autosómicos dominantes pueden mostrar variación de persona a persona.  Penetrancia incompleta y la expresividad variable La penetrancia incompleta y la expresividad variable se deben a los efectos de otros genes y a factores ambientales que pueden modificar o suprimir por completo el efecto de un gen particular. Por tanto la sola presencia de un gen no garantiza su expresión.  Herencia Autosómica Dominante Nuevas mutaciones: ❖Algunos desordenes autosómicos dominantes pueden aparecer en un individuo de una generación sin que existiese ningún individuo afectado en las generaciones previas. ❖La aparición de esta nueva condición es el resultado de un error ocurrido durante la transmisión del gen y se denomina mutación de novo. ❖El desorden también puede aparecer cuando uno de los padres es heterocigoto para el alelo mutante pero está someramente afectado, es decir tiene una penetrancia baja. ❖En algunos casos las nuevas mutaciones dominantes se han asociado con un incremento en la edad del padre, posiblemente por el alto número de divisiones mitóticas de las espermatogonias. Alelos Letales Alelos letales Acondroplasia Pedigree  Herencia Autosómica Recesiva Consanguinidad: ❖En la historia familiar de algunos defectos autosómicos recesivos raros se ha detectado que los progenitores son familiares. Riesgo Genético: ❖La probabilidad de transmitir una patología cuyo mecanismo de herencia es autosómico recesivo y siendo los dos progenitores heterocigotos (portadores) es del 25%.  Herencia Autosómica Recesiva Heterocigoto compuesto: ❖ La heterogeneidad puede ocurrir a nivel genotípico o alélico. En la mayoría de los desordenes génicos hay un gran número de mutaciones diferentes que pueden producir la patología y que se han detectado. ❖ Se han identificado individuos que presentan dos mutaciones en un mismo gen y se denominan heterocigotos compuestos.  Herencia Autosómica Recesiva Heterogeneidad genética: ❖Muchos desordenes pueden ser heredados por varias vías, debido a un número diferente de genes. ❖Un desorden heredado de la misma manera, puede ser debido a mutaciones en más de un gen. ❖Los desordenes que tienen el mismo fenotipo pero son debidos a a diferentes loci genéticos se denominan genocopias, mientras que el mismo fenotipo debido a causas ambientales se denomina fenocopias. Fibrosis Quística Mecanismos de herencia Codominancia:  Mecanismos de herencia Alelismo Multiple  Mecanismos de herencia 4. Herencia Ligada al sexo: ❖El patrón de herencia muestra que los genes mutados se encuentran ubicados en los cromosomas sexuales. ❖Los genes ubicados en el cromosoma X se conocen como ligados a X. ❖Los genes ubicados en el cromosoma Y se conocen como ligados a Y o de herencia holándrica.  Herencia recesiva ligada a X Expresión variable en mujeres heterocigotas: ❖ En algunas patologías de herencia ligada a X, las mujeres portadoras pueden presentar algunas manifestaciones fenotípicas. ❖Estas manifestaciones se observan como fenotipo mosaico esto puede ser explicado por la inactivación al azar del cromosoma X. Mujeres afectadas por desordenes recesivos ligados a X: ❖Es muy raro encontrar mujeres que sean homocigotas para estos desordenes, dada la dificultad para que esta condición se genere.  Mutaciones puntuales estables Pruebas diagnósticas de laboratorio: Análisis por RFLP’s Mutación C>T Tamaño (pb) TT 185 CC 161 + 24 CT 185 + 161 + 24 - +  Mutaciones puntuales estables Pruebas diagnósticas de laboratorio: Minisecuenciación (Extensión de una sola Base) El primer 3’ finaliza justo una base antes del SNP A ADN polimerasa ddCTP ddATP ddGTP ddTTP A T DETECCION  Minisecuenciación: Detección y Tipificación SNP C-1562T rs707656 SNP591694 rs2787094 rs543749 CAR281 A T G C CAR286 SNP Size(bp) SNP rs707656 20 C/G SNP C-1562T 24 T/C SNP C-509T CAR287 SNP C-509T 24 G/A SNP522363 28 C/G SNP591694 28 A/T SNP522363 CAR292 rs528557 32 G/C rs2280090 35 G/A rs2787094 39 C/G CAR294 rs528557 rs2280091 42 A/G rs543749 45 G/T CAR316 rs2280090 rs2280091  Mutaciones puntuales dinámicas Pruebas diagnósticas de laboratorio Amplificación en cadena de la polimerasa (PCR) Expansión de tripletas Pruebas de diagnóstico de laboratorio Secuenciación de la región mutada del Gen  CONCEPTOS - Asesoría Genética. PUEDE TENER MÁS NO TENGA MÁS HIJOS HIJOS SIN PROBLEMA SEGURO SE REPITE RIESGOS Asesoría Genética ASESORÍA GENÉTICA ADULTOS: - Consulta de Pareja. PEDIATRÍA: - Riesgo de - Riesgo de recurrencia. Recurrencia. - Cáncer. - Neurodege- nerativas. ASESORÍA GENÉTICA  DIAGNOSTICO - HISTORIA CLINICA. - ARBOL GENEALOGICO. - ESTUDIOS.  PRECONCEPCIONAL - Antecedentes Familiares. - Edad materna y paterna avanzada. - Antecedentes Consanguinidad. - Aborto Recurrente. - Estudio Citogenético. - Estudios Estado Portador. - Acido Fólico. Tze Kin Lau, et al. Genetic screening and diagnosis. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2005, 17:163–169  PRECONCEPCIONAL - Riesgos. - Edad Materna avanzada. - Edad Paterna avanzada. Helga V. Toriello, et al. Statement on guidance for genetic counseling in advanced paternal age. Genetics in Medicine. June 2008 Vol. 10 No. 6  Estudio de Portador Fuente: Instituto de Referencia Andino Bogotá-Colombia  Estudio de Portador MICHAEL T. MENNUTI. Genetic Screening in Reproductive Health Care. CLINICAL OBSTETRICS AND GYNECOLOGY, 2008, Volume 51, Number 1, 3–23  NIVELES DE INFORMACIÓN CROMOSOMAS REGIONES GENES -FISH -HIBRIDACION -PCR -CARIOTIPO GENOMICA -SECUENCIACIÓN -FISH COMPARATIVA -TEST DELECIÓN/ - QF-PCR -MLPA DUPLICACIÓN -EXOMA Síndrome de Marfan  Descripción Autosómica Dominante. Cromosoma 15. FBN1. Igual hombres que mujeres. Pectus excavatum Pectus carinatum Gen Pleiotrópico: Síndrome de Marfán  Hipermobilidad Signo de Steinberg articular Aracnodactilia Paladar alto Signo de Walker  Pie plano Cifosis Escoliosis  Manejo Preventivo. Cardiovascular. Interdisciplinario. Ejercicios simétricos. Fibrosis Quística Fibrosis Quística Fibrosis Quística  Análisis Patogenia: – Hiperviscosidad, edema – Broncoespasmo – Obstrucción Vía aérea pequeña Infección: – Haemophilus influenzae – Staphylococcus aureus – Pseudomona aeruginosa Daño tisular Análisis  Análisis Diagnóstico: – Características Clínicas y, – 2 mutaciones del gen o, – 2 pruebas de sudor positivas o, – Diferencia de potencial nasal transepitelial anormal.  Análisis Diagnóstico: – Test del sudor, existen dos métodos: – Iontoforesis de pilocarpina cuantitativa (método standard) Valores positivos: Na+ y Cl: ≥ 60 mEq/l Valores límites: Na+ y Cl: entre 40 y 60 mEq/l. – Macroduct® y análisis por método deconductividad Valores positivos: Na+ y Cl: ≥ 80 mmol/l Valores límites: Na+ y Cl: entre 50 y 80 mmol/l.  Análisis Diagnóstico: – Diagnóstico de FQ: 2 resultados alterados – Valores limites: repetir el test del sudor y si persiste elevado, está indicado el estudio genético – Valores falsos negativos: por falla técnica, primer mes de vida, edema e hipoproteinemia – Falsos positivos: SIDA, insuficiencia adrenal, displasia ectodérmica, hipotiroidismo. Análisis  Tratamiento Terapia enzimática. Vacunas. Manejo de secreciones. Terapia genética. Distrofia Muscular de Duchenne  Distrofias Musculares Enfermedades genéticamente determinadas Caracterizadas por debilidad muscular progresiva secundario a degeneración muscular en grado variable  Distrofinopatias Mutaciones en DMD (Distrofina) Xp21.2  Distrofinopatias Distrofia Muscular de Duchenne Distrofia Muscular de Becker Cardiomiopatia dilatada relacionada con DMD  Diagnostico Clínico Distrofia Muscular de Duchenne – Debilidad muscular simétrica progresiva – Proximal > distal – Pseudohipertrofia de gemelos – Síntomas < 5 años – Dependencia a silla de ruedas antes de los 13 años  Diagnostico Clínico Distrofia Muscular de Becker – Debilidad muscular progresiva – Proximal>distal – Calambres inducidos por actividad – Contracturas en flexión de tobillos (tardio) – Dependencia silla de ruedas >16 años – Preserva fuerza muscular de flexores de cuello  Diagnostico Clínico Cardiomiopatía dilatada realciona con DMD – Falla cardiaca: 20-40 años en hombres – Presentación en mujeres mas tardía – Síntomas musculares leves  Historia Natural de Duchenne Retardo motor en la infancia Caminan a los 18 meses aprox. Síntomas identificables por padres: – Retardo motor generalizado: 42% – Alteraciones de marcha: 30% – Demora en el inicio de la marcha 20% – Dificultades en aprendizaje: 5% – Problemas de lenguaje: 3%  Historia Natural de Duchenne Edad media de diagnóstico: 4 años Dificultad para subir escaleras, Gowers (+) Cardiomiopatía – 1/3 afectados a los 14 años – ½ 18 años – Todos: Luego de los 18 años * IQ verbal disminuido y problemas en memoria de trabajo  Historia Natural de Duchenne Principales causa de muerte – Complicaciones respiratorias – Cardiomiopatia  Historia Natural de BMD Debilidad muscular tardía – Causa de muerte mas frecuente: cardiovascular – Media de edad (mortalidad): 40 años – Mialgias, debilidad muscular proximal, calambres. – No compromiso cognitivo 90% compromiso cardiovascular: DMD/BMD – Causa de muerte en el 30% de DMD y en el 50% de BMD – ICC Mujeres  Diagnostico Clínico Laboratorio Molecular Biopsia muscular: inmunohistoquímica- Western Blot  Diagnostico Molecular PCR múltiple – Útil – Rápido – Detección de múltiples deleciones DMD – Diagnóstico Prenatal DMD Diagnostico Molecular  Clínica CPK (elevada) Estudio molecular  Guía de Manejo Ligada a X recesiva Exposición al sol y dieta balanceada con Terapia física (mobilidad y prevención de contracturas) Vit D y Cardiomiopatia dilatada: IECA, Beta Calcio bloqueadores, transplante Control de Peso Prednisona: 0.75 mg/Kg/día (DMD) Val Ortopedia (Escoliosis) Vacuna Neumococo e Influenza anualmente Evitar inyecciones con toxina botulinica