Tema 3 Variabilidad genética y mutaciones PDF

T 3. VARIABILIDAD GENÉTICA EN EL GENOMA HUMANO II: MUTACIÓN 1. MUTACIONES EN EL GENOMA NUCLEAR -MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS -MUTACIONES CROMOSÓMICAS -MUTACIONES GÉNICAS 2. MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL...

T 3. VARIABILIDAD GENÉTICA EN EL GENOMA HUMANO II: MUTACIÓN 1. MUTACIONES EN EL GENOMA NUCLEAR -MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS -MUTACIONES CROMOSÓMICAS -MUTACIONES GÉNICAS 2. MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL Internal use 1. MUTACIONES EN EL GENOMA NUCLEAR -en tandem -MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS => en Abu extragénico repetido o familias génicas codificantes s dispersas -MUTACIONES CROMOSÓMICAS afecta genes = a varios - NÚMERICAS Vanación nis = en Dorigen es meiosis - ESTRUCTURALES aparcamientos entrecruzamientos desiguales = o la -MUTACIONES GÉNICAS masafectan unio a un os = las => se Utiliza la PCR para estudiarlas Internal use Daunque ADU repetitivo coincide mayoritariat con ADN no codif. C han observado cambios en organización de estas secuencias que tienen un potencial patogénico MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS EN TÁNDEM La más frecuente: expansión de trinucleótidos → deslizamiento de la cadena de ADN en ↑ replicación: más repeticiones tendrá la cadena siendo sintetizada nacia delante atras 7 o La hebra de nueva síntesis “retrocede” formando un bucle. Internal use MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS EN TÁNDEM => Autosómica dominante ! ❑ Enfermedad de Huntington: Neuropatías por expansión de CAG en el gen de la Huntingtina: Proteína huntingtina con tractos de poliglutaminas No es normal pq se repiten sus glutaminas más que lo normal impide transcripción del receptor D2 de la dopamina herencia recesiva y materna => ligada al sexo ❑ Síndrome del X frágil: expansión del trinucleótido CGG en promotor del gen FMR1 que codifica para la proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), del cromosoma X, genera zona frágil → retraso mental. http://www.webconsultas.com/sites/default/files/styles/encabezado_articulo/public/migrated/cromosoma-x-fragil.jpg?itok=giI4LXnE inhibición de la FARP retraso mental = provocando PRESENTAN ANTICIPACIÓN Internal use  Fenotipo de la enfermedad de Huntington en función del nº de repeticiones - Alteración psiquiátrica y motora, aparece entre los 30 y 50 años y es de progresión muy lenta (de 15 a 20 años) - Movimiento exagerado de las extremidades y aparición de muecas repentinas. - Episodios depresivos y progresivamente demencia. Progresivamente se hace difícil el hablar y recordar. A gravedad enfermedad depende número de repeticiones ! Nº de repeticiones CAG en el gen de la 40 Huntingtina SANO SANO AFECTADO. AFECTADO. ALELOS PENETRANCIA PENETRANCIA estudio del movimento INESTABLES INCOMPLETA COMPLETA ( 100% probabilidad expansión patológica de ser asintómatico a de padecer la enfermedad en la descendencia) los 65 años) = puede iniciar una mutación de novo https://www.youtube.com/watch?v=qTVTL Vd0P5o A penetrancia patológico e os nte se = poblaciónqexpeaenotipo proporción Internal use Fenotipo del síndrome de X frágil en función del nº de repeticiones D Es la principal causa de retraso mental A repeticiones ! gravedad enfermedad depende número de Nº de repeticiones CGG del gen FMR1 6-55 56-200 >200 SANO PREMUTADOS AFECTADOS NO TIENEN EL FENOTIPO, el gen se encuentra PERO LA EXPANSIÓN SE completamente PUEDE EXPANDIR metilado (inactivo): (La cantidad de proteína FMRP ausencia de proteína FMRP es menor pero suficiente para Cromosoma X frágil => individuo enfermo que haya un desarrollo normal de las neuronas) sano = pero con posibilidad de expansión Internal use  MIR 2024 > Si quieres Enfermedades causadas por expansiones saber un de trinucleótidos (genotipia.com) poquito más…  recombinación = fallos durante genética MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS DISPERSAS L Reordenamientos cromosómicos: cambios de lugar en el cromosoma por recombinación desigual (no alélica) Gen que recombina" determina sexo emoned L D SRY: Sex-determining region Y =>seqrepetidas. En meiosis se aparean zonas PRKX y PRKY con secuencias repetidas => mejoris anormal SÍNDROME DE FEMINIZACIÓN TESTICULAR en la varones (varones XY: su cromosoma Y carece de que se desarrollan SRY) Consecuencias: crom X con SRY como mujeres crom Y sin SRY DESTERILES ! Internal use  MUTACIONES CROMOSÓMICAS: CAMBIOS CROMOSÓMICOS A GRAN ESCALA ❑ MUTACIONES CROMOSÓMICAS NÚMERICAS *Afectan al número cromosómico: L - a juegos cromosómicos enteros: PLOIDÍAS - HAPLOIDE - TRIPLOIDE - TETRAPLOIDE POLIPLOIDÍAS - HEXAPLOIDE L - a cromosomas individuales: ANEUPLOIDÍAS - TRISOMÍAS, TETRASOMÍAS individuo tiene V de más = - MONOSOMÍAS individuo tiene U de => menos ❑ MUTACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES *Afectan un fragmento de uno o varios cromosomas - DELECIÓN DEL = - DUPLICACIÓN Dup = - INVERSIÓN INV= - TRANSLOCACIÓN T = Internal use  Cariotipo diploide = U1-22 en pares y Cariotipo haploide http://www2.uah.es/biomodel/citogene/dynacare/images/bigktype.gif Viexuales solos => todos los U en pares Internal use NOMENCLATURA CROMOSÓMICA: ej. cromosoma 6 regiones bandas brazo carto brazo largo International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN), Paris 1971 Ejemplo: 6q23.3 brazo largo UG , banda 3 , región 2 Internal use O TRIPLOIDÍAS: 3 juegos cromosómicos 23 x 3 = 69 cromosomas Internal use  S TRISOMÍA DEL PAR 21: Síndrome de Down = mutación numénza anemplodia ❑ SÍNDROME DE DOWN ▪ 1 / 800 nacimientos ▪ Edad de la madre mayor edad más probabilidad => , ▪ Defectos cardiacos, respiratorios, visuales, auditivos… + retraso mental ▪ Esperanza de vida: aprox. 50 años Internal use Más común viable · + perfectamente  S TRISOMÍA DEL PAR = 18: Síndrome de Edwards anemplada mutación numenza ❑ SÍNDROME DE EDWARDS ❑ 1 / 7.000 nacimiento ❑ Muchas malformaciones, esperanza de vida < 1año A => incompatible con la vida Internal use externas + intenas lej microcefalia : = cabeza pequeñal  TRISOMÍA DEL PAR ⑧ J 13: Síndrome de Patau = mutación numénia aneploidia Labio leporino / paladar hendido 1 nariz = palar puede comunicar con ❑ SÍNDROME DE PATAU ❑ 1 / 15.000 nacimiento ❑ Muchas malformaciones, esperanza de vida < 1 año => incompatible con la viela Internal use SÍNDROME DE KLINEFELTER mutación numénia => trisomía sexual más común ! = aneploidia -SÍNDROME DE KLINEFELTER 1 / 1.000 nacimiento O XXY (trisomía) o⑳ XXXY (tetrasomía) 102 UX de más = Inmadurez sexual, estériles rasgos afeminados falta de 7 + + vintización en los genitales masculinos Ginecomastia desarrollo = mamas Esperanza de vida normal Asolo afecta los hombres ! a Internal use  I MONOSOMÍAO XO: SÍNDROME DE TURNER = mutación numénia aneplodia Dúnica monosomia compatible on la vida ! Acolo afecta mujeres ! a ❑ SÍNDROME DE TURNER ❑ 1 / 1.000 nacimiento ❑ Altura baja pero torax y cuello anchos ! Stienenbeficiente intelectual normal ! ❑ Inmadurez sexual, esterilidad 2 + rasgos poco afeminados ❑ Esperanza de vida normal Internal use & Internal use 1. MUTACIONES EN EL GENOMA NUCLEAR -MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS -MUTACIONES CROMOSÓMICAS - NÚMERICAS - ESTRUCTURALES -MUTACIONES GÉNICAS Internal use  DELECIONES V Pérdida de una parte del cromosoma - terminal talómero => - intersticial =>el medio en Deleciones ce producen por Sobrecruzamiento desigual = (recombinación no alélica) = mal alineamiento secuencias repetidas video obtiene Le gamelos con DEL y Du DUPLICACIÓN DELECIÓN Internal use  ae individuosenfermostienenafectadala laringe llor-maullido e · mutación estructural por deleción => SÍNDROME DEL MAULLIDO DE GATO O CRI DU CHAT (1/100.000) De detecta desde infancia Deleción de un fragmento del brazo carto del cromosoma 0 5 (Síndrome 5p-) mutación estructural por deleción => S SÍNDROME DE PRADER-WILLI (en crom paterno) deleción frag. U15 paterno => SÍNDROME DE ANGELMAN (en crom materno) >delación frag U15 materno Ver imagen en tamaño completo N 7 =. (1/20.000) Des un leve poco más Deleción de un fragmento del brazo largo del cromosoma ⑧15 (del15q11-q13) Abajo peso de pequeños y obesidad de mayores ! desarrollo Denfermos tienen afectado muscular = hipotonia muscular + pb alimentarios + retraso mental Internal use + hacen sin reflejosucción afecta SNC +  mutación estructural por deleción => SÍNDROME DE DI GEORGE (del ①22q11.2) O Síndrome velocardiofacial ( 1/4.500-1/10.000 en todo el mundo) Es la D deleción cromosómica más frecuente (pérdida de 30 genes) y la segunda causa genética de defectos D cardíacos congénitos. Fenotipo clínico de moderado a grave. Clínica: CATCH 22 Cardiac abnormality Abnormal facies Thymic aplasia (bajo recuento de linfocitos T, inmunodeficiencia) Cleft palate (>65% casos) y anomalías faríngeas Hypocalcemia/Hypoparathyroidism D de novo en el 90% de los casos Internal use  http://t1.gstatic.com/images?q=tbn:tPfNy6OSPYTmKM:http://www.escrs.org/eurotimes/March2003/images/ivf1.jpg mutación estructural por deleción => RETINOBLASTOMA L (cáncer en cels de retina) = hereditario ! Deleción de un fragmento del brazo largo del cromosoma ⑧ 13 (del 13q14) lo que afecta http://t3.gstatic.com/images?q=tbn:a7lvEh00vUGl3M:http://www.healthofchildren.com/images/gech_0001_0003_0_img0227.jpg Responsable de la división de las células de la retina => desarrollo tumar en el ojo ! Internal use  DUPLICACIONES Un fragmento cromosómico se repite ¿Origen? - Sobrecruzamiento desigual = recombinación no atéliza L - Errores en replicación L http://t0.gstatic.com/images?q=tbn:t04wj-0miBvj_M:http://health-pictures.com/images/Charcot-Marie-Tooth.jpg Neuropatía hereditaria por parálisis con presión = mutación estructural por duplicación CHARCOT-MARIE-TOOTH (duplicación en Q 17p12: brazo carto = 2 Gen PMP22 duplicado – gen de la proteína 22 de la mielina periférica) Esquema de sobrecruzamiento desigual que origina una duplicación y una deleción individuos enfermos Incapacidad de formar mielina compacta: Daño en mielina de fibras nerviosas motoras = L in Internal use extremidades  INVERSIONES L - Giro 180º fragmento cromosómico. H Implica dos roturas y posterior reinserción del fragmento invertido. > = Se reordena la información genética Anoce piede ! Puede ser: -Paracéntrica = zona invertida incluye al centrómero -Pericéntrica = zona invertida No incluye el contromes => mulación estructural por inversión HEMOFILIA A largo Inversión en brazo Xq28, en el gen del factor VIII de coagulación → no se forma el factor VIII problema de => coagulación sanguínea Dherencia venta ligada a ux !! https://www.youtube.com/watch?v=SaMQornnPZM Internal use  azintomatiPuede ocanonerpen se en mei TRANSLOCACIONES Dindividuos pueden algunos casos er si hay sintomatología ~ Intercambio de segmentos entre cromosomas no homólogos Al igual que en inversiones, ni se pierde ni se gana información genética: se reordena TRANSLOCACIÓN RECÍPROCA TRANSLOCACIÓN EQUILIBRADA O => intercambio de información de un U a otro BALANCEADA CUADRIVALENTE => en x sexuales , en meiosis, zonas translocadas ce repelen y los 2 bivalentes se aparean entre si , formando cuadrivalente en fama de cruz ; para resolverlo, [V migran a un lado y 2 al contrario, al azar, por lo cual hay pocas probabilidades de que se generen gametos viables (216) =, individuos son semiestentes TRANSLOCACIÓN TRANSLOCACIÓN EQUILIBRADA O Internal use NO EQUILIBRADA BALANCEADA  Docume en 8 acrocéntricos TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA = rotura U14 y 21 a nivel del contrómero ; brazos cartos le pierden y los largos fusionan a nivel centromero ! ROTURA Y PÉRDIDA DE L FUSIÓN DE BRAZOS CORTOS BRAZOS LARGOS Amande se cruza persona con translocación Robertsoniana con una normal en meioris , va a haber 3 cromosomas : - V111 - 821 - 814-21 A caura del 5 % de casos SÍNDROME DE DOWN rob(14;21) => 112 Internal use  Ano ce hereda !! TRANSLOCACIONES Y CÁNCER: TRANSLOCACIÓN PHILADELPHIAN ✓ Anormalidad genética asociada a la LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) → mutación somática en células madre hematopoyéticas ✓ CrPh (Chromosome Philadelphia): Región BCR del crom. 22 y el gen ABL del crom. 9 intercambian posiciones ✓ El gen ABL se ubica en el segmento proximal del gen BCR fragmentado en el BCR, Breakpoint Cluster Region cromosoma 22. ABL, gen homólogo al virus que produce la leucemia murina de Abelson V ✓ Se forma un gen quimérico BCR-ABL en V22 (La función normal de las prots BCR y ABL no se conoce totalmente) ✓ La proteína de fusión resultante BCR-ABL inhibe la reparación del genoma-> causa lo que INESTABILIDAD GENÓMICA = produce LMC CRISIS EN CADENA DE LA LMC (Alta tasa de mortalidad) Internal use  TRANSLOCACIONES Y CÁNCER: LINFOMA DE BURKITT O LEUCEMIA DE BURKITT -t(8:14)- ⑳ Ano se hereda ! translocaciónde UO al U14 regula ciclo celular activando división e - del Translocación de protooncogén c-myc del cromosoma 8 al 14 y gen IgHdeUS Transcripción controlada de c-myc Transcripción incontrolada y continua de c-myc (crom 8) (crom 14) ~ L coloca delante tona y entonces su transcripción continua => (-myc se reguladora gen Igh es c-myc delante de región reguladora de Igs Internal use Dindividuos enfermos tienen muchos tumores + con inmunológicamente deprimidos * TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA NO EQUILIBRADA = ABORTO ! 46,XY,+13,dic(13;14)(p11.2;p11.2). ✓ 46: número total de cromosomas. XY: los cromosomas sexuales (varón). ✓ +13: presencia de un cromosoma 13 adicional. ✓ dic(13;14): cromosoma dicéntrico que implica a los cromosomas 13 y 14. Están presentes los centrómeros de ambos cromosomas, de donde viene la designación "dicéntrico". ✓ (p11.2;p11.2): puntos de ruptura en los cromosomas 13 (p11.2) y 14 (p11.2), respectivamente. Produce trisomía 13. Internal use SÍNDROMES DE INESTABILIDAD CROMOSÓMICA Anemia de Fanconi: roturas en cromosomas ② 4 y 5. Mieloma múltiple: - Cromosomas en anillo Internal use * CARIOTIPO DE PACIENTE CON MIELOMA MÚLTIPLE: 56,XY,+3,+5,der(5),+6,t(7;13)(p15;q12),+9,+9,+11,add(13)(q14),der(16)t(1;16)(q21;q12), +21,add(22)(q13),+mar. Se observa la trisomía principalmente de los cromosomas impares característica del mieloma múltiple. Tipo de muestra: Aspirado de médula ósea Internal use  ACTIVIDAD CARIOTIPOS www.biologia.arizona.edu/human/act/karyoty ping/karyotyping2.html Internal use  MUTACIONES GÉNICAS ✓ Afectan a un gen o a unos pocos (región muy pequeña del cromosoma) ✓ No detectables en el cariotipo ❖ Clasificación de las mutaciones génicas ❖ Agentes mutagénicos ❖ Consecuencias de las mutaciones génicas Internal use  MUTACIONES GÉNICAS MUTACIÓN: cambio permanente en la secuencia de nucleótidos ✓ ¿QUÉ PROVOCA LESIONES EN EL ADN? -Errores en la replicación MECANISMOS -Procesos espontáneos DE -Agentes ambientales REPARACIÓN ✓ ES LA BASE DEL CAMBIO EVOLUTIVO FALLO ✓ OCURRE AL AZAR Tasa de mutación espontánea: 10-6/locus/generación MUTACIÓN Internal use  CLASIFICACIÓN DE LAS MUTACIONES ✓ 1. SEGÚN EL ALCANCE DE LA LESIÓN -Mutación cromosómica → varios genes -Mutación génica → un gen ✓ 2. SEGÚN LA LOCALIZACIÓN DE LA MUTACIÓN: -Mutación somática Tipo de célula -Mutación germinal -Mutación autosómica Cromosomas -Mutación ligada a crom sexuales afectados ✓ 3. SEGÚN EL TIPO DE HERENCIA AA Aa aa - Mutación dominante enfermo enfermo sano A=gen mutado - Mutación recesiva AA Aa aa a= gen mutado sano sano enfermo Internal use (portador) ✓ 4. SEGÚN EL CAMBIO MOLECULAR 4.1. SUSTITUCION DE BASES, MUTACIÓN PUNTUAL ó SNP (single nucleotide polymorphism) -Transición: Pur Pur o Pir Pir -Transversión: Pur Pir transversión Consecuencias: ▪MUTACIÓN SIN SENTIDO (nonsense) - Aparece codón fin nuevo ▪MUTACIÓN DE CAMBIO DE SENTIDO (missense) - Cambio de un aa por otro aa ▪MUTACIÓN SILENCIOSA - Cambio en el triplete, pero no en aa mut cambio de Internal sentido use 4.2. MUTACIONES DE CAMBIO DE FASE O DE CAMBIO DE PAUTA DE LECTURA (Frameshift) -Adición de 1 ó más nucleótidos -Deleción de 1 ó más nucleótidos Consecuencias: - cambio en la pauta de lectura - muy graves, proteína totalmente diferente Internal use ✓ 5. SEGÚN EL EFECTO FENOTÍPICO DE LA MUTACIÓN Mutación de pérdida de función, mutación nula o knock out génico → producto génico sin función Mutación de ganancia de función → nueva función Mutación morfológica → se altera fenotipo Mutación bioquímica → anemia falciforme, galactosemia Mutación de comportamiento Mutación de regulación → en gen regulador Mutación letal Internal use ✓ 6. SEGÚN EL AGENTE CAUSANTE -REPLICACIÓN ERRORES ❑ ESPONTÁNEA CELULARES -MITOSIS -MEIOSIS -AGENTE FÍSICO ❑ INDUCIDA FACTOR CELULAR -AGENTE QUÍMICO EXTERNO -AGENTE BIOLÓGICO ❑ ¿ADAPTATIVA? LA MUTACIÓN ES EL AZAR, SUCEDE DE FORMA ESPONTÁNEA EN LA NATURALEZA ¿MUTACIONES ADAPTATIVAS EN BACTERIAS? Internal use MUTACIÓN INDUCIDA: AGENTES MUTAGÉNICOS Agente capaz de inducir mutación, aumentando la frecuencia de mutación natural (espontánea) ✓Agentes físicos: - Radiación ionizante (rayos X, α, β, γ, radón…) - Radiación UV - Ultrasonidos, choques térmicos… ✓Agentes químicos (los más abundantes) - Análogos de bases nitrogenadas - Ácido nitroso - Alcaloides, pesticidas, productos industriales, fármacos, drogas… ✓Agentes biológicos - Virus, bacterias - Aflatoxina B1 del hongo Aspergillus Internal use  DIFERENCIA ENTRE MUTACIÓN Y POLIMORFISMO POLIMORFISMO: ✓ Mutación que alcanza una frecuencia de al menos 1% en la población. ✓ Alcanza cierta relevancia en la población En humanos, los principales son: - SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) - Indels (Insertions / Deletions) - CNVs (Copy Number Variations) Internal use  POLIMORFISMOS EN HUMANOS 1. SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) Frecuencia: 1 / 1 kb - Noncoding SNP: afecta a una zona no codificante: UTR, intrón, cualquier zona fuera de un gen… - Coding SNP: afecta a una zona codificante, pero no necesariamente al producto final. Por ejemplo, polimorfismo silencioso, cambio de sentido. - Regulatory SNP: afecta a la función del gen a través de la regulación de su transcripción, traducción, splicing o estabilidad del ARN. Internal use  POLIMORFISMOS EN HUMANOS 2. INDELs (Insertions/deletions) ✓ Polimorfismos de inserción/deleción pequeños (1 nucleótido a 10 kb). ✓ El término se utiliza cuando no se puede distinguir cuál de ambas mutaciones es la que ha originado la diferencia entre dos secuencias. ✓ Consecuencia: cambio en la pauta de lectura ✓ 1,5 x 106 de polimorfismos indels en el genoma Internal use  POLIMORFISMOS EN HUMANOS 3. CNVs (Copy Number Variations) ✓ Fragmento de ADN ≥ 1 kb, cuyo número de copias varía entre individuos al comparar con un genoma de referencia (En 2004, se publicó el primer mapa genómico humano de referencia, con CNVs en individuos sanos). ✓ 4% de la secuencia del genoma humano (> 8.000 regiones CNV) ✓ Poco estudiada la relación entre CNV y variabilidad fenotípica: o algunos cánceres asociados elevado nº de copias CNVs o asociado a algunas enfermedades de tipo neurológico: CNVs en una región de cromosoma 7, 15% > riesgo de esquizofrenia Internal use  Nomenclatura de las mutaciones PREFIJOS: - g: ADN genómico - c: secuencia de cADN - m: secuencia de ADN mitocondrial - p: secuencia de una proteína EJEMPLOS: - c.1444G>A: en esa posición el nucleótido G (wt) es sustituido por A (mut) - g.IVS33+2T>A: en el intrón 33, en posición +2 del sitio de empalme 5´, sustitución de una T por una A - c.1524_1527delCGTA: deleción de esos 4 nucléotidos - g.1524_1527insCGTA: inserción de esos 4 nucléotidos - Glu68Val: cambio de glutámico por valina en el aa 68 - Gln39X: cambio de glutamina por codón stop en aa 39 Internal use CONSECUENCIAS DE LAS MUTACIONES GÉNICAS MUTACIÓN PUNTUAL ACONDROPLASIA http://4.bp.blogspot.com/_DDCIeKjLjYI/SiQUBoK_ocI/AAAAAAAAAho/GwTokzv1VmA/s320/Acondroplasia.jpg g.1138G>A (TRANSICIÓN) ADN g.1138G>C (TRANSVERSIÓN) PROTEÍNA: Gly380Arg Gen FGFR3 (4p16.3) Receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico Receptor activado constitutivamente: MUTACIÓN AUTOSÓMICA desorganización de tejido óseo: DOMINANTE - Extremidades cortas - Cabeza grande de “novo” Internal use  FIBROSIS QUÍSTICA DELECIÓN ADN FALTAN 3 NUCLÉOTIDOS Archivo:CFtreatmentvest2.JPG PROTEÍNA FALTA 1 phe en posición 508: ΔP508 Gen CFTR (7q31.2) Cystic Fibrosis Transmembrana Regulator Transporte Cl- y agua defectuoso en cels epitelio respiratorio: -Moco espeso deshidratado -Difícil de expulsar MUTACÍÓN AUTOSÓMICA RECESIVA Internal use ¡1 de cada 25 es portador!  TALASEMIAS ❑ Grupo variado de enfermedades sanguíneas mut en genes de globinas → Hb anormales → glob rojos anormales Ejemplo: variante Hemoglobina Constant Spring UAA CAA 30 aas más en alfa globina fin gln c.427T>C ▪transición autosómica recesiva Molécula ▪gen de alfa globina (16p13.3) inestable ▪ Anemia (destrucción eritrocitos) ▪ Ictericia Internal use  ANEMIA FALCIFORME ❑ Presencia de Hb S → glob rojos falciformes GAG GTG Glu6Val glu val beta globina Hb normal Hb S menos soluble: forma polímeros Glóbulos rojos en hoz y frágiles ▪Transversión autosómica recesiva ▪Gen de beta globina (11p15.4) ▪Vaso-oclusión ▪Eritrocitos frágiles: hemolisis ▪Anemia Internal use  ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS FENILCETONURIA ▪>70 mutaciones ▪Gen fenilalanina hidroxilasa (crom 12) ▪[phe] ↑: retraso mental http://t1.gstatic.com/images?q=tbn:ZtwpOOZU5wZPtM%3Ahttp://img.photobucket.com/albums/v340/freestyleliving/Albino.jpg ALBINISMO OCULOCUTÁNEO ▪Mutaciones sin sentido y cambio de http://t3.gstatic.com/images?q=tbn:qVmHq6ap8V14BM%3Ahttp://assets3.mi-web.org/foto_miniaturas/0000/2253/leon_blanco-_mediano.jpg sentido ▪Gen tirosinasa (crom 11) ▪[melanina] ↓: falta pigmentación HOMOCISTINURIA ▪>130 mutaciones (puntuales) ▪Gen cistationina beta sintasa (crom 21) [homocisteína] ↑: problemas vasculares Escápula “alada” [cistationina] ↓: retraso mental ExtremidadesInternal largasuse ALTERACIONES EN EL ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LOS METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES LÍPIDOS HIPERPLASIA ADRENAL CONGÉNITA ENFERMEDAD DE GAUCHER Esplenomegalia: Bazo grande ▪Varias mut de cambio de sentido ▪Gen citocromo CYP21A2 (crom 6) ▪> 60 mut cambio de sentido ▪Síntesis de hormonas ↓ asp → ser / leu → pro ▪Virilización de genitales femeninos ▪Gen glucocerebrosidasa (crom 1) Internal use ▪[cerebrósidos] ↑ celulas ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LAS BASES NITROGENADAS ADA (DEFICIENCIA EN ADENOSINA DEAMINASA) TERAPIA GÉNICA ▪Mutaciones puntuales y deleciones ▪Gen Adenosina deaminasa (crom 20) inhibe Ribonucleótido [Adenosina] ↑ [dATP] ↑ reductasa INHIBICIÓN DE No síntesis de ADN: Internal use RESPUESTA INMUNE No proliferación celular  26-febrero-2013 Diagnóstico genético preimplantacional Internal use  LAS MUTACIONES GÉNICAS PUEDEN SER LETALES DISPLASIA TANATOFÓRICA SÍNDROME DE FRASER Mut de novo letal cambio de sentido Mut de novo letal (crom 4) autosómica dominante (crom 4) Transición C-T, gen FRAS gln → stop lys → glu gen FRAS: proteína anormal de gen FGFR3 matriz extracelular Internal use 2. MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL Mitocondrias Mutaciones x ADNmt ENFERMEDADES MITOCONDRIALES o MITOCONDRIOPATÍAS Internal use MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL CARACTERÍSTICAS DE LAS MITOCONDRIOPATÍAS COMPLEJIDAD MULTISISTÉMICAS -Muchos órganos y/o tejidos afectados -Una misma mutación puede dar lugar a distintos fenotipos -Distintas mutaciones pueden producir el mismo fenotipo -Síntomas muy variados y solapados entre diversos síndromes -Frecuentemente afectan a niños que no han desarrollado la mayoría de los síntomas -Se conoce muy poco sobre los mecanismos patogenéticos Internal use MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL ¿Por qué las MITOCONDRIOPATÍAS son MULTISISTÉMICAS? HETEROPLASMIA Reparto al azar Célula heteroplásmica SEGREGACIÓN REPLICATIVA ADNmt mutado ≠% ADNmt normal EFECTO UMBRAL Proporción mínima de ADNmt mutado Homoplásmica Homoplásmica necesaria para que se produzca la patología mutante Heteroplásmicas normal Internal use MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL SEGREGACIÓN REPLICATIVA en CÉLULAS GERMINALES Célula heteroplásmica ADNmt normal ADNmt mutado HETEROPLASMIA Internal use MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL Sistema OXPHOS: Complejos ADNmt Multienzimáticos I, III, IV y V Síntesis de ENERGÍA: ATP mutado DEFECTUOSA ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Tejidos más afectados: los que tienen más necesidad de ATP (sistema nervioso) → sin ATP: degeneración celular Internal use MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES 1) MUTACIONES en ADNmt missense (= cambio de sentido) - LHON 2) MUTACIONES en genes de ARNt - MELAS y MERRF 3) DELECIONES - Kearn-Sayre, Síndrome de Pearson y CPEO Internal use CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES 1) MUTACIONES en ADNmt (cambio de sentido o missense): LHON: Neuropatía óptica hereditaria de Leber Afecta: 1/10.000 Tercera década vida Irreversible Pérdida rápida visión central (muerte del nervio óptico) Heteroplasmia mínima (expresión uniforme) Claro patrón herencia mt Mutación G3460A G11778A T14484C Gen ND1 ND4 ND6 aa A52T R340H M64V ala → treo arg → his met → val Internal use CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES 2) MUTACIONES en genes de ARNt MELAS: Mitochondrial Encephalomyopathy Lactic Acidosis and Strokelike Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y accidentes cerebro-vasculares Músculo esquelético Inicio edad escolar (2-15 años) Accidentes cerebro-vasculares Crisis epilépticas (33% pacientes) Miopatía / acidosis láctica Sordera / baja estatura Carácter heteroplásmico (expresión ≠ fenotipos) Tejido cardiaco Mutación A3243G (80%) Gen ARNtLeu (UUR) S. Nervioso C/P MULTISISTÉMICA T. Muscular E/C S. Auditivo/Visual… Marrón: complejos multienzimáticosInternal normales use Azul: complejos multienzimáticos deficientes CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES 2) MUTACIONES en genes de ARNt MERRF: encefalomiopatía mitocondrial con fibras rojo-rasgadas Inicio niñez o juventud Myoclonus (movimientos espasmódicos) Epilepsia Ataxia (movimientos musculares descoordinados) Sordera, acidosis láctica, baja estatura Intolerancia al ejercicio, demencia Defectos cardíacos… Mutación A8344G (80%) Gen ARNtLys Tinción tricrómica modificada de Gomori Tejido muscular esqueléticoInternal use CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES 3) DELECIONES Kearn-Sayre (KSS), Pearson y CPEO (Oftalmoplejia crónica externa progresiva) Parálisis de la musculatura ocular Ptosis parpebral: desprendimiento del Retinosis pigmentaria párpado superior (degeneración progresiva) Oftalmoplejia (falta movim globo ocular) Inicio antes de los 20 Debilidad muscular Lesiones cerebelo Insuficiencia cardiaca Insuficiencia pancreática infantil Pancitopenia (↓elementos formes) Acidosis láctica Internal use Acúmulos de pigmento en la retina CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Sorderas A1555G 12S ARNr Diabetes 2% MELAS Alzheimer G3196A ND1 A3397G 16S ARNr A4336G ARNtGln G5460A/T ND2 Internal use  PREGUNTA EXAMEN MIR 2019 Un hombre de 30 años (caso índice) afecto de atrofia óptica de Leber presenta la mutación 1177RA en el genoma mitocondrial. En el consejo genético se le informará de los riesgos de transmisión de la enfermedad a su descendencia. ¿Qué información es la correcta? 1. El caso índice transmitirá la enfermedad a todos sus descendientes varones (herencia holándrica), 2. La enfermedad se transmitirá al 50% de los descendientes del caso índice con independencia de su sexo. 3. La enfermedad se transmitirá a todos los descendientes de sexo femenino pero a ningún varón. 4. Ningún descendiente heredará la enfermedad. Internal use