Embriología Clínica (Keith L. Moore) PDF

Instrucciones para el acceso en línea Gracias por su compra. Este libro electrónico de Elsevier incluye el acceso a contenido online complementario. Por favor, haga clic aquí (o vaya a h p://ebooks.elsevier.com) para solicitar un código de activación y siga las instrucciones de registro para acceder al contenido en línea. KEITH L. MOORE El Dr. Moore ha obtenido numerosos premios y reconocimientos de prestigio. Ha recibido las máximas condecoraciones por su destacado historial de publicaciones de libros de anatomía y embriología con orientación clínica. Fue galardonado con el primer Henry Gray/Elsevier Distinguished Educator Award en 2007, la máxima condecoración otorgada por la American Association of Anatomists en reconocimiento a la excelencia en la enseñanza de la anatomía humana en estudios de grado y doctorado de ciencias médicas y odontológicas; galardonado también con el Honored Member Award de la American Association of Clinical Anatomists (1994) por sus notables contribuciones en el campo de la anatomía clínica; y con el J.C.B. Grant Award de la Canadian Association of Anatomists (1984) «en reconocimiento a su meritorio servicio y a su extraordinaria erudición en el campo de las ciencias anatómicas». En 2008, el profesor Moore pasó a ser Fellow de la American Association of Anatomists (AAA). El rango de Fellow honra a los miembros distinguidos de la AAA que han alcanzado cotas de excelencia en su desarrollo cientíﬁco y en sus contribuciones a las ciencias médicas. En 2012, el Dr. Moore recibió el grado de Honorary Doctor of Science por la Ohio State University y por la University of Western Ontario en 2015, la Queen Elizabeth II Diamond Jubilee Medal canadiense en honor de sus notables contribuciones y logros, y el Benton Adkins Jr. Distinguished Service Award por su extraordinaria hoja de servicios a la American Association of Clinical Anatomists. T.V.N. (VID) PERSAUD El Dr. Persaud fue galardonado con el Henry Gray/Elsevier Distinguished Educator Award en 2010, «la máxima distinción de la American Association of Anatomists en reconocimiento a la excelencia continuada y el liderazgo en la enseñanza de la anatomía humana»; con el Honored Member Award de la American Association of Clinical Anatomists (2008) por «su distinguida carrera y sus notables contribuciones en el campo de la anatomía clínica, la embriología y la historia de la anatomía; y con el J.C.B. Grant Award de la Canadian Association of Anatomists (1991) «en reconocimiento a su meritorio servicio y a su extraordinaria erudición en el campo de las ciencias anatómicas». En 2010, el profesor Persaud pasó a ser Fellow de la American Association of Anatomists. El rango de Fellow honra a los miembros distinguidos de la AAA que han alcanzado cotas de excelencia en su desarrollo cientíﬁco y en sus contribuciones a las ciencias médicas. En 2003, el Dr. Persaud fue galardonado con la Queen Elizabeth II Golden Jubilee Medal, nominado por el Gobierno de Canadá, por «su notable contribución a la nación, a la comunidad y a sus compatriotas canadienses». MARK G. TORCHIA El Dr. Mark G. Torchia ha recibido el primer Governor General Award for Innovation, que «reconoce y celebra a las personas, equipos y organizaciones canadienses destacados, pioneros y creadores que contribuyen al éxito de nuestro país, que ayudan a conﬁgurar nuestro futuro y que inspiran a la siguiente generación». El Dr. Torchia también ha recibido el Manning Principle Prize (2015), que reconoce a los «líderes y visionarios que tienen un impacto positivo en la economía canadiense a la vez que mejoran la experiencia humana en sus diversas dimensiones alrededor del mundo». Asimismo, ha recibido el Norman and Marion Bright Memorial Medal and Award en reconocimiento a «los individuos que han realizado una contribución destacada a la tecnología química» y el TIMEC Medical Device Champion Award. El Dr. Torchia sigue implicado con estudiantes de todos los niveles mediante actividades de divulgación e impartición de cursos. Ha sido nominado para los premios a la docencia de la Manitoba Medical Students’ Association (MMSA) desde su inicio, y ha sido galardonado con el Award for Teaching Excellence (2016) de la Rady Faculty of Health Sciences, University of Manitoba. Embriología clínica 11.ª EDICIÓN Keith L. Moore, BA, MSc, PhD, DSc (OSU), DSc (WU), FIAC, FRSM, FAAA Professor Emeritus, Division of Anatomy, Department of Surgery Former Professor and Chair, Department of Anatomy, and Associate Dean for Basic Medical Sciences Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada Former Professor and Head of Anatomy, Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada T.V.N. (Vid) Persaud, MD, PhD, DSc, FRCPath (Lond.), FAAA Professor Emeritus and Former Head, Department of Human Anatomy and Cell Science Professor of Pediatrics and Child Health Associate Professor of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, Max Rady College of Medicine, Faculty of Health Sciences, Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Part-Time Professor of Anatomy, St. George’s University, Grenada, West Indies Mark G. Torchia, MSc, PhD Associate Professor, Department of Surgery Associate Professor, Department of Human Anatomy and Cell Sciences, Max Rady College of Medicine, Rady Faculty of Health Sciences Executive Director, Centre for the Advancement of Teaching and Learning, Vice-Provost (Teaching and Learning) University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Índice de capítulos Instrucciones para el acceso en línea Cubierta Portada Página de créditos Dedicatoria Colaboradores Prefacio Agradecimientos 1: Introducción al desarrollo humano Períodos del desarrollo Importancia de la embriología Aspectos históricos Genética y desarrollo humano Biología molecular del desarrollo humano Términos descriptivos en embriología Problemas con orientación clínica 2: Primera semana del desarrollo humano Gametogénesis Meiosis Espermatogénesis Ovogénesis Comparación de los gametos Útero, trompas uterinas y ovarios Ciclos reproductivos femeninos Ciclo ovárico Ciclo menstrual Transporte de los gametos Maduración de los espermatozoides Viabilidad de los gametos Secuencia de la fecundación Segmentación del cigoto Formación del blastocisto Resumen de la primera semana Problemas con orientación clínica 3: Segunda semana del desarrollo humano Finalización de la implantación del blastocisto Formación de la cavidad amniótica, el disco embrionario y la vesícula umbilical Desarrollo del saco coriónico Sitios de implantación de los blastocistos Resumen de la implantación Resumen de la segunda semana Problemas con orientación clínica 4: Tercera semana del desarrollo humano Gastrulación: formación de las capas germinativas Línea primitiva Proceso notocordal y notocorda Alantoides Neurulación: formación del tubo neural Desarrollo de los somitas Desarrollo del celoma intraembrionario Desarrollo inicial del sistema cardiovascular Desarrollo de las vellosidades coriónicas Resumen de la tercera semana Problemas con orientación clínica 5: De la cuarta a la octava semana del desarrollo humano Fases del desarrollo embrionario Plegamiento del embrión Derivados de las capas germinativas Control del desarrollo embrionario Aspectos destacados de la cuarta a la octava semana Estimación de la edad embrionaria Resumen de la cuarta a la octava semana Problemas con orientación clínica 6: Período fetal: desde la novena semana hasta el nacimiento Estimación de la edad fetal Aspectos destacados del período fetal Fecha probable del parto Factores que influyen en el crecimiento fetal Procedimientos para evaluar el estado fetal Resumen del período fetal Problemas con orientación clínica 7: Placenta y membranas fetales Placenta Parto Vesícula umbilical Alantoides Embarazos múltiples Resumen de la placenta y las membranas fetales Período neonatal Problemas con orientación clínica 8: Cavidades corporales, mesenterios y diafragma Cavidad corporal embrionaria Desarrollo del diafragma Resumen del desarrollo de las cavidades corporales, mesenterios y diafragma Problemas con orientación clínica 9: Aparato faríngeo, cara y cuello Arcos faríngeos Bolsas faríngeas Hendiduras faríngeas Membranas faríngeas Desarrollo de la glándula tiroides Desarrollo de la lengua Desarrollo de las glándulas salivales Desarrollo de la cara Desarrollo de las cavidades nasales Desarrollo del paladar Resumen del aparato faríngeo, la cara y el cuello Problemas con orientación clínica 10: Sistema respiratorio Primordio respiratorio Desarrollo de la laringe Desarrollo de la tráquea Desarrollo de los bronquios y los pulmones Resumen del sistema respiratorio Problemas con orientación clínica 11: Sistema alimentario Intestino primitivo anterior Intestino primitivo medio Intestino primitivo posterior Sistema nervioso entérico Resumen del sistema digestivo Problemas con orientación clínica 12: Sistema urogenital Desarrollo del sistema urinario Desarrollo de las glándulas suprarrenales Desarrollo del sistema genital Desarrollo de los genitales externos Desarrollo de los conductos inguinales Reubicación de los testículos y los ovarios Resumen del sistema urogenital Problemas con orientación clínica 13: Sistema cardiovascular Desarrollo inicial del corazón y los vasos sanguíneos Desarrollo tardío del corazón Malformaciones congénitas del corazón y los grandes vasos Derivados de las arterias de los arcos faríngeos Circulación fetal y neonatal Desarrollo del sistema linfático Resumen del sistema cardiovascular Problemas con orientación clínica 14: Sistema esquelético Desarrollo del hueso y el cartílago Desarrollo de las articulaciones Desarrollo del esqueleto axial Desarrollo del esqueleto apendicular Resumen del sistema esquelético Problemas con orientación clínica 15: Sistema muscular Desarrollo del músculo esquelético Desarrollo del músculo liso Desarrollo del músculo cardíaco Resumen del sistema muscular Problemas con orientación clínica 16: Desarrollo de los miembros Fases iniciales del desarrollo de los miembros Fases finales del desarrollo de los miembros Malformaciones congénitas de los miembros Resumen del desarrollo de los miembros Problemas con orientación clínica 17: Sistema nervioso Desarrollo del sistema nervioso Desarrollo de la médula espinal Desarrollo del encéfalo Malformaciones congénitas del encéfalo Desarrollo del sistema nervioso periférico Desarrollo del sistema nervioso autónomo Resumen del sistema nervioso Problemas con orientación clínica 18: Desarrollo de los ojos y los oídos Desarrollo de los ojos y de las estructuras relacionadas Desarrollo de los oídos Resumen del desarrollo de los ojos Resumen del desarrollo de los oídos Problemas con orientación clínica 19: Sistema tegumentario Desarrollo de la piel y sus apéndices Resumen del sistema tegumentario Problemas con orientación clínica 20: Malformaciones congénitas humanas Clasificación de las malformaciones congénitas Teratología: estudio de las alteraciones del desarrollo Defectos congénitos causados por factores genéticos Malformaciones congénitas causadas por factores ambientales Malformaciones congénitas causadas por herencia multifactorial Resumen de las malformaciones congénitas Problemas con orientación clínica 21: Vías habituales de señalización que participan en el desarrollo Comunicación intercelular Morfógenos Proteína cinasas Vía NOTCH-DELTA Factores de transcripción Epigenética Células madre: diferenciación frente a pluripotencialidad Resumen de las vías habituales de señalización que participan durante el desarrollo Apéndice Respuestas a los problemas con orientación clínica Índice alfabético Página de créditos Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.°, 08029, Barcelona, España The Developing Human: Clinically Oriented Embryology Copyright © 2020 by Elsevier Inc. All rights reserved. Previous editions copyrighted 2016, 2013, 2008, 2003, 1998, 1993, 1988, 1982, 1977 and 1973 by Elsevier Inc. ISBN: 978-0-323-61154-1 This translation of The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 11th ed, by Keith L. Moore, T.V.N. (Vid) Persaud and Mark G. Torchia was undertaken by Elsevier España, S.L.U. and is published by arrangement with Elsevier, Inc. Esta traducción de The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 11.ª ed., de Keith L. Moore, T.V.N. (Vid) Persaud y Mark G. Torchia, ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U. y se publica con el permiso de Elsevier, Inc. Embriología clínica, 11.ª ed., de Keith L. Moore, T.V.N. (Vid) Persaud y Mark G. Torchia. © 2020 Elsevier España, S.L.U., 2008, 2013, 2016 ISBN: 978-84-9113-590-6 eISBN: 978-84-9113-784-9 Todos los derechos reservados. Reserva de derechos de libros Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra solo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográﬁcos) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra (www.conlicencia.com; 91 702 19 70/93 272 04 45). Adve r t e nci a Esta traducción ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U. bajo su única responsabilidad. Facultativos e investigadores deben siempre contrastar con su propia experiencia y conocimientos el uso de cualquier información, método, compuesto o experimento descrito aquí. Los rápidos avances en medicina requieren que los diagnósticos y las dosis de fármacos recomendadas sean siempre veriﬁcados personalmente por el facultativo. Con todo el alcance de la ley, ni Elsevier, ni los autores, los editores o los colaboradores asumen responsabilidad alguna por la traducción ni por los daños que pudieran ocasionarse a personas o propiedades por el uso de productos defectuosos o negligencia, o como consecuencia de la aplicación de métodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en esta obra. Revisión cientíﬁca: Concepción Martínez Álvarez Catedrática de Universidad Departamento de Anatomía y Embriología Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid Servicios editoriales: DRK Edición Depósito legal: B. 25.792 - 2019 Impreso en España Dedicatoria En memoria de Marion Mi amada esposa y mi mejor amiga, por su apoyo, aliento y paciencia inﬁnitos durante las incontables horas dedicadas a escribir las primeras cuatro ediciones de Embriología clínica. Mis maravillosos recuerdos la mantienen viva en mi corazón y mi mente. Agradezco el continuo apoyo que he recibido de mis hijas Pam y Kate y quiero expresar mi gratitud a mi yerno, Ron Crowe, por su capacidad técnica. Estoy muy orgulloso de mis cinco hijos, Warren, Pam, Karen, Laurel y Kate, de nuestros nueve nietos, Kristin, Lauren, Caitlin, Mitchel, Jayme, Courtney, Brooke, Melissa y Alicia, así como de nuestro primer biznieto, James. KLM Para Gisela Mi amada esposa y mi mejor amiga, por su apoyo y paciencia inﬁnitos; a nuestros tres hijos, Indrani, Sunita y Rainer (Ren), y nuestros nietos (Brian, Amy y Lucas). TVNP Para Barbara, Erik y Muriel Gracias por vuestro apoyo, aliento, risas y amor. Vuestros propios logros personales siguen asombrándome. Este libro está dedicado a vosotros. MGT Para nuestros estudiantes y sus profesores A nuestros estudiantes: esperamos que disfrutéis con la lectura de este libro, que amplíe vuestros conocimientos sobre embriología humana, que aprobéis todos vuestros exámenes y que os sintáis emocionados y bien preparados cuando tengáis que atender a vuestros pacientes, así como cuando os apliquéis en tareas de investigación y de docencia. Os quedaréis con algo de lo que escuchéis, gran parte de lo que leáis, una parte aún mayor de lo que veáis y con casi todo lo que experimentéis. A sus profesores: deseamos que este libro constituya un recurso útil para vosotros y para vuestros estudiantes. Apreciamos los numerosos y constructivos comentarios que hemos recibido a lo largo de los años, tanto de los estudiantes como de los profesores. Vuestras observaciones han sido inestimables para que hayamos sido capaces de mejorar esta obra. Colaboradores COLABORADORES David D. Eisenstat, MD, MA, FRCPC, Professor and Chair, Department of Oncology, University of Alberta, Muriel & Ada Hole Kids with Cancer Society Chair in Pediatric Oncology, Professor, Departments of Medical Genetics and Pediatrics, Faculty of Medicine, University of Alberta, Edmonton, Canada Jeﬀrey T. Wigle, PhD, Principal Investigator, Institute of Cardiovascular Sciences, St. Boniface Hospital Research Centre; Associate Professor, Department of Biochemistry and Medical Genetics, Max Rady College of Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada REVISORES CLÍNICOS Albert E. Chudley, MD, FRCPC, FCCMG, Professor Emeritus, Department of Pediatrics and Child Health and Department of Biochemistry and Medical Genetics, Max Rady College of Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Michael Narvey, MD, FRCPC, FAAP, Section Head, Neonatal Medicine, Health Sciences Centre and St. Boniface Hospital; Assistant Professor of Pediatrics and Child Health, Max Rady College of Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada FIGURAS E IMÁGENES (FUENTES) Agradecemos a los colegas que enumeramos a continuación las imágenes clínicas que nos han prestado para este libro y su autorización para usar ﬁguras de sus trabajos publicados: Steve Ahing, DDS, Faculty of Dentistry, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 19.20F Franco Antoniazzi, MD, Department of Pediatrics, University of Verona, Verona, Italy Figura 20.4 Edward Araujo, Jr., MD, Department of Obstetrics, Paulista School of Medicine, Federal University of Sāo Paulo, Sāo Paulo, Brazil Figuras 6.3, 6.2B, 7.20 Dean Barringer y Marnie Danzinger Figura 6.7 Volker Becker, MD †, Pathologisches Institut der Universität, Erlangen, Germany Figuras 7.18 y 7.21 J.V. Been, MD, Department of Pediatrics, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The Netherlands Figura 10.7C Beryl Benacerraf, MD, Diagnostic Ultrasound Associates, P.C., Boston, Massachuse s, USA Figuras 13.29A, 13.35A y 13.37A Kunwar Bhatnagar, MD, Department of Anatomical Sciences and Neurobiology, School of Medicine University of Louisville, Louisville, Kentucky, USA Figuras 9.34 y 19.10 David Bolender, MD, Department of Cell Biology, Neurobiology, and Anatomy, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin, USA Figura 14.14B y C Dr. Alberto Borges Peixoto, Mario Palmerio Hospital, University of Uberaba, Uberaba, Brazil Figuras 6.3, 6.2B, 7.20 Dr. Mario João Branco Ferreira, Servico de Dermatologia, Hospital de Desterro, Lisbon, Portugal Figura 19.5A Albert E. Chudley, MD, FRCPC, FCCMG, Department of Pediatrics and Child Health, Section of Genetics and Metabolism, Children’s Hospital, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 4.6, 9.38, 11.19A y B, 11.28A, 12.24, 12.42, 12.43, 14.11, 15.6, 16.13D y E, 16.14, 16.15, 17.14, 17.33, 17.36, 18.20, 18.21, 18.23, 19.9, 20.3, 20.5, 20.6C y D, 20.7, 20.8, 20.13, 20.14, 20.17 y 20.19A Blaine M. Cleghorn, DMD, MSc, Faculty of Dentistry, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada Figuras 19.19 y 19.20A–E Dr. M.N. Golarz De Bourne, St. George’s University Medical School, True Blue, Grenada Figura 11.21 Heather Dean, MD, FRCPC, Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 12.28 y 20.18 Marc Del Bigio, MD, PhD, FRCPC, Department of Pathology (Neuropathology), University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 17.13, 17.29 (inset), 17.30B y C, 17.32B, 17.37B, 17.38, 17.40 y 17.42A David D. Eisenstat, MD, MA, FRCPC, Manitoba Institute of Cell Biology, Department of Human Anatomy and Cell Science, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 17.2 Vassilios Fanos, MD, Department of Pediatrics, University of Verona, Verona, Italy Figura 20.4 João Carlos Fernandes Rodrigues, MD, Servico de Dermatologia, Hospital de Desterro, Lisbon, Portugal Figura 19.5B Frank Gaillard, MB, BS, MMed, Department of Radiology, Royal Melbourne Hospital, Parkville, Victoria, Australia Figuras 4.15 y 9.19B Gary Geddes, MD, Lake Oswego, Oregon, USA Figura 14.14A Barry H. Grayson, MD, y Bruno L. Vendi elli, MD, New York University Medical Center, Institute of Reconstructive Plastic Surgery, New York, New York, USA Figura 9.40 Christopher R. Harman, MD, FRCSC, FACOG, Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, Women’s Hospital and University of Maryland, Baltimore, Maryland, USA Figuras 7.17 y 12.23 Jean Hay, MSc †, Department of Anatomy, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 17.25 Blair Henderson, MD, Department of Radiology, Health Sciences Centre, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 13.6 Lyndon M. Hill, MD, Magee-Women’s Hospital, Pi sburgh, Pennsylvania, USA Figuras 11.7 y 12.14 Klaus V. Hinrichsen, MD †, Medizinische Fakultät, Institut für Anatomie, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Germany Figuras 5.12A, 9.2 y 9.26 Dr. Jon Jackson y Mrs. Margaret Jackson Figura 6.9B Evelyn Jain, MD, FCFP, Breastfeeding Clinic, Calgary, Alberta, Canada Figura 9.24 John A. Jane, Sr, MD, David D. Weaver Professor of Neurosurgery, Department of Neurological Surgery, University of Virginia Health System, Charlo esville, Virginia, USA Figura 14.12 Robert Jordan, MD, St. George’s University Medical School, True Blue, Grenada Figuras 6.6B y 7.25 Linda J. Juretschke, MD, Ronald McDonald Children’s Hospital, Loyola University Medical Center, Maywood, Illinois, USA Figura 7.31 Dagmar K. Kalousek, MD, Department of Pathology, University of British Columbia, Children’s Hospital, Vancouver, British Columbia, Canada Figuras 8.11AB, 11.14A, 12.12C, 12.16 y 20.6A y B E.C. Kla , MD, Department of Biomedical Sciences, Mercer University School of Medicine, Savannah, Georgia, USA Figura 7.16 Wesley Lee, MD, Division of Fetal Imaging, William Beaumont Hospital, Royal Oak, Michigan, USA Figuras 13.20 y 13.30A Deborah Levine, MD, FACR, Departments of Radiology, Obstetric & Gynecologic Ultrasound, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachuse s, USA Figuras 6.8, 6.15, 8.10, 9.43C y D, 17.35B e imagen de cubierta (imagen de resonancia magnética de un feto de 27 semanas) E.A. (Ted) Lyons, OC, MD, FRCPC, FACR, Departments of Radiology, Obstetrics & Gynecology, and Human Anatomy & Cell Science, Division of Ultrasound, Health Sciences Centre, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 3.7, 3.9, 4.1, 4.13, 5.19, 6.1, 6.10, 6.12, 7.23, 7.26, 7.29, 11.19C y D, 12.45 y 13.3 Margaret Morris, MD, FRCSC, MEd, Professor of Obstetrics, Gynaecology, and Reproductive Sciences, Women’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 12.46 Stuart C. Morrison, MD, Section of Pediatric Radiology, The Children’s Hospital, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA Figuras 7.13, 11.20, 17.29E y 17.41 John B. Mulliken, MD, Children’s Hospital Boston, Harvard Medical School, Boston, Massachuse s, USA Figura 9.42 W. Jerry Oakes, MD, Children’s Hospital Birmingham, Birmingham, Alabama, USA Figura 17.42B Dwight Parkinson, MD †, Departments of Surgery and Human Anatomy & Cell Science, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 17.14 Maulik S. Patel, MD, Consultant Pathologist, Surat, India Figura 4.15 Dr. Susan Phillips, Department of Pathology, Health Sciences Centre, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 18.6 Srinivasa Ramachandra, MD Figura 9.13A Dr M. Ray†, Department of Human Genetics, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 20.12B Martin H. Reed, MD, FRCPC, Department of Radiology, University of Manitoba, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 11.27 Gregory J. Reid, MD, FRCSC, Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, University of Manitoba, Women’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 9.43A y B, 11.18, 12.39, 13.12 y 14.9 Michael y Michele Rice Figura 6.9A Dr. S.G. Robben, Department of Radiology, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The Netherlands Figura 10.7C Prem S. Sahni, MD, Formerly of the Department of Radiology, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 8.11C, 10.7B, 10.13, 11.4C, 11.28B, 12.16, 12.17, 12.19, 14.10, 14.15 y 16.13C Marcos Antonio Velasco Sanchez, MD, Centro de Estudios e Investigacion en Ultrasonido General del Estado de Guerrero, and Hospital General (S.S.A.) de Acapulco, Guerrero, Mexico Figura 18.6 Dr. M.J. Schuurman, Department of Pediatrics, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The Netherlands Figura 10.7C P. Schwar y H.M. Michelmann, University of Gö ingen, Gö ingen, Germany Figura 2.13 Joseph R. Siebert, MD, Children’s Hospital and Regional Center, Sea le, Washington, USA Figuras 7.32, 13.36, 16.13B y 17.16 Bradley R. Smith, MD, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA Figuras 5.16C, 5.17C, 5.20C, 8.6B, 9.3A (recuadro) 14.13 y 18.18B Gerald S. Smyser, MD, Formerly of the Altru Health System, Grand Forks, North Dakota, USA Figuras 9.20, 13.45, 17.24, 17.32A, 17.34, 17.37A y 18.24 Pierre Soucy, MD, FRCSC, Division of Pediatric Surgery, Children’s Hospital of Eastern Ontario, O awa, Ontario, Canada Figuras 9.10, 9.11 y 18.22 Dr. Y. Suzuki, Achi, Japan Figura 16.13A R. Shane Tubbs, PhD, Children’s Hospital Birmingham, Birmingham, Alabama, USA Figura 17.42B y C Edward O. Uthman, MD, Consultant Pathologist, Houston/Richmond, Texas, USA Figura 3.11 Zoumpourlis Vassilis, PhD, Research Professor, Head of the Biomedical Applications Unit, Institute of Biology, Medicinal Chemistry & Biotechnology, NHRF, Athens, Greece Figura 2.13 Jeﬀrey T. Wigle, PhD, Department of Biochemistry and Medical Genetics, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 17.2 Nathan E. Wiseman, MD, FRCSC, Pediatric Surgeon, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 11.17A M.T. Zenzes, In Vitro Fertilization Program, Toronto Hospital, Toronto, Ontario, Canada Figura 2.17A † Fallecido Prefacio Hemos iniciado una época de logros extraordinarios en los ámbitos de la biología molecular, la genética y la embriología clínica. Se ha conseguido la secuenciación del genoma humano y ha sido posible clonar varias especies de mamíferos y también el embrión humano. Los cientíﬁcos han creado y aislado células madre embrionarias humanas, y sus posibilidades de utilización en el tratamiento de ciertas enfermedades incurables siguen alimentando un acalorado debate. La edición CRISPR-Cas9 recientemente descubierta se ha convertido no solo en una herramienta revolucionaria para los biólogos del desarrollo, sino que los segmentos de mutaciones asociadas a enfermedades se pueden identiﬁcar clínicamente en embriones humanos, eliminarse y tal vez repararse. Estos extraordinarios avances cientíﬁcos han abierto líneas de investigación muy prometedoras en el campo de la embriología humana, y ello va a inﬂuir en gran medida en el tratamiento de las enfermedades en el futuro. Este libro está dirigido a estudiantes de ciencias y tiene en cuenta a lectores que tal vez no hayan tenido contacto previo con la embriología clínica. Esta edición es aún más asequible y exhaustiva, y reﬂeja nueva información y actualizaciones relevantes. Expone con claridad la secuencia de eventos que se producen entre la fecundación y el parto. Hemos intentado presentar el texto de forma que pueda integrarse con facilidad en lo que se enseñará con más detalle en otras disciplinas, como el diagnóstico físico, la rehabilitación médica y la cirugía. Esperamos que esta edición sirva para formar e inspirar a los estudiantes a la hora de desarrollar un interés por la embriología con orientación clínica. La undécima edición de Embriología clínica ha sido exhaustivamente revisada para lograr abarcar todos los conocimientos actuales acerca de algunos de los procesos moleculares que guían el desarrollo del embrión. En comparación con las ediciones previas, en esta se ha incluido más material orientado a la práctica clínica destacado en recuadros para diferenciarlo del resto del texto. Además de centrarse en los aspectos clínicamente relevantes de la embriología, hemos revisado los «problemas con orientación clínica» y hemos añadido más estudios de casos clínicos en línea con el objetivo de recalcar el importante papel que desempeña la embriología en la práctica médica moderna. Esta edición emplea la lista internacional oﬁcial de términos embriológicos (Terminologia Embryologica, Georg Thieme Verlag, 2013). Es importante que los médicos y los cientíﬁcos de todo el mundo utilicen el mismo nombre para cada estructura. Esta edición incluye numerosas fotografías nuevas correspondientes a embriones normales y patológicos. Muchas de las ilustraciones han sido mejoradas mediante representaciones tridimensionales y con una utilización más efectiva de los colores. También hay muchas imágenes diagnósticas nuevas (ecografías y resonancias magnéticas) de embriones y fetos que ilustran sus diversos aspectos tridimensionales. Además, en este libro se han incluido 18 animaciones de carácter innovador (en inglés) que pretenden ayudar al estudiante a comprender las complejidades del desarrollo embriológico. En los casos en los que una animación es especialmente relevante para un pasaje del texto, se ha añadido el icono en el margen. Se ha incrementado la cobertura de la teratología (estudios relativos a los defectos congénitos) debido a que el estudio del desarrollo anómalo de los embriones tiene una gran utilidad para deﬁnir las estimaciones de riesgo, las causas de las malformaciones congénitas y las medidas necesarias para prevenir las malformaciones. Los avances más recientes en los aspectos moleculares de la biología del desarrollo aparecen destacados (en cursiva) a lo largo de todo el texto, especialmente en lo referente a las áreas más prometedoras en medicina clínica o que pueden inﬂuir signiﬁcativamente en las líneas de investigación futuras. Hemos persistido en nuestro intento de ofrecer un texto de lectura fácil respecto a todo lo relativo al desarrollo humano antes del nacimiento y durante el período neonatal. Cada capítulo ha sido revisado de forma exhaustiva para que recoja las aportaciones más recientes de la investigación y su signiﬁcación clínica. Los capítulos están organizados de manera que ofrezcan una aproximación sistemática y lógica que explique cómo se desarrollan los embriones. El primer capítulo introduce al lector en el ámbito y la importancia de la embriología, en el desarrollo histórico de esta disciplina y en los términos utilizados para describir las distintas fases del desarrollo. Los cuatro capítulos siguientes cubren el desarrollo embrionario, comenzando con la formación de los gametos y ﬁnalizando con la formación de los órganos y sistemas básicos. Después, se describe de manera sistemática el desarrollo de los órganos y sistemas especíﬁcos, y los capítulos siguientes abordan todos los aspectos relevantes del período fetal, la placenta y las membranas fetales, las causas de las malformaciones congénitas y las vías de señalización habituales usadas durante el desarrollo. Al ﬁnal de cada capítulo se incluye un resumen de los aspectos clave, lo que permite revisar cómodamente los temas tratados. También se recogen las referencias bibliográﬁcas correspondientes a los estudios clásicos y a las publicaciones de investigación más recientes. Keith L. Moore T.V.N. (Vid) Persaud Mark G. Torchia Agradecimientos Embriología clínica es un libro muy utilizado por los estudiantes de medicina, odontología y otras ciencias de la salud. Las sugerencias, las críticas y los comentarios que hemos recibido por parte de profesores y estudiantes de todo el mundo nos han ayudado a mejorar esta undécima edición. En el aprendizaje de la embriología, las ilustraciones representan un elemento esencial que facilita tanto el conocimiento de cada materia como la retención de lo aprendido. Muchas ﬁguras han sido mejoradas, y también se han incluido nuevas imágenes clínicas en sustitución de las antiguas. Estamos en deuda con nuestros colegas (citados en orden alfabético) por su revisión crítica de los capítulos, sus sugerencias para las mejoras de este libro o por habernos proporcionado algunas ﬁguras nuevas: Dr. Steve Ahing, Faculty of Dentistry, University of Manitoba, Winnipeg; Dr. Albert Chudley, Departments of Pediatrics & Child Health and Biochemistry & Medical Genetics, University of Manitoba, Winnipeg; Dr. Blaine M. Cleghorn, Faculty of Dentistry, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia; Dr. Frank Gaillard, Radiopaedia.org, Toronto, Ontario; Dr. Ray Gasser, Faculty of Medicine, Louisiana State University Medical Center, New Orleans; Dr. Boris Kablar, Department of Anatomy and Neurobiology, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia; Dr. Peeyush Lala, Faculty of Medicine, Western University, Ontario, London, Ontario; Dr. Deborah Levine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachuse s; Dr. Marios Loukas, St. George’s University, Grenada; Professor Bernard J. Moxham, Cardiﬀ School of Biosciences, Cardiﬀ University, Cardiﬀ, Wales; Dr. Michael Narvey, Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba; Dr. Drew Noden, Department of Biomedical Sciences, Cornell University, College of Veterinary Medicine, Ithaca, New York; Dr. Shannon Perry, School of Nursing, San Francisco State University, California; Dr. Gregory Reid, Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, University of Manitoba, Winnipeg; Dr. J. Ellio Sco , Departments of Oral Biology and Human Anatomy & Cell Science, University of Manitoba, Winnipeg; Dr. Brad Smith, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan; Dr. Gerald S. Smyser, formerly of the Altru Health System, Grand Forks, North Dakota; Dr. Richard Shane Tubbs, Children’s Hospital, Birmingham, Alabama; Dr. Ed Uthman, Clinical Pathologist, Houston/Richmond, Texas; y Dr. Michael Wiley, Division of Anatomy, Department of Surgery, Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario. Las nuevas ilustraciones fueron preparadas por Hans Neuhart, Presidente del Electronic Illustrators Group en Fountain Hills, Arizona. La extraordinaria colección de animaciones correspondientes a embriones en desarrollo ha sido creada en colaboración con el Dr. David L. Bolender, Associate Professor, Department of Cell Biology, Neurobiology & Anatomy, Medical College of Wisconsin. Queremos agradecer al Dr. Bolender sus esfuerzos en el diseño y en la detallada revisión, así como sus inestimables consejos. Un agradecimiento especial también a Carol Emery por su hábil coordinación del proyecto. Las animaciones han sido mejoradas hábilmente con narración, lo que agradecemos al Departamento Multimedia de Elsevier, en San Luis (edición de animación: Michael Fiore i y Rick Goodman; narración de animación: Andrea Campbell). Nos sentimos en deuda con Jeremy Bowes, Content Strategist de Elsevier, por sus valiosas sugerencias y su generoso apoyo en la preparación de esta undécima edición del libro. También estamos agradecidos a Sharon Nash, Content Development Specialist, por su orientación y sus útiles sugerencias. Por último, agradecemos al equipo de producción de Elsevier, sobre todo a Julie A. Taylor, Project Manager, HS Books, Reino Unido, su ayuda para ﬁnalizar este libro. Esta undécima edición de Embriología clínica es el resultado de su dedicación y experiencia técnica. Keith L. Moore T.V.N. (Vid) Persaud Mark G. Torchia 1 Introducción al desarrollo humano Períodos del desarrollo Estadios del desarrollo embrionario Período posnatal Lactancia Niñez Pubertad Edad adulta Importancia de la embriología Aspectos históricos Visiones de la embriología humana en la antigüedad La embriología en la Edad Media El Renacimiento Genética y desarrollo humano Biología molecular del desarrollo humano Términos descriptivos en embriología Problemas con orientación clínica El desarrollo humano es un proceso continuo que se inicia cuando un ovocito (óvulo) de una mujer es fecundado por un espermatozoide de un hombre para formar un cigoto unicelular (ﬁg. 1.1). Los procesos celulares de división, migración, muerte programada (apoptosis), diferenciación, crecimiento y reorganización transforman el ovocito fecundado, una célula totipotencial sumamente especializada, el cigoto, en un ser humano multicelular. La mayoría de los cambios del desarrollo ocurren durante los períodos embrionario y fetal; sin embargo, también se producen cambios importantes durante los períodos tardíos del desarrollo: el período neonatal (primeras 4 semanas de vida extrauterina), la lactancia (primer año de vida), la niñez (desde los 2 años hasta la pubertad) y la adolescencia (desde los 11 hasta los 19 años de vida). FIG. 1.1 Fases iniciales del desarrollo. Se ilustran el desarrollo de un folículo ovárico que contiene un ovocito, la ovulación y las fases del ciclo menstrual. El desarrollo humano comienza con la fecundación, aproximadamente, 14 días después del inicio de la última menstruación normal. También se muestran la segmentación del cigoto en la trompa uterina, la implantación del blastocisto en el endometrio (revestimiento del útero) y el desarrollo temprano del embrión. Un término alternativo para denominar la vesícula umbilical es el de saco vitelino. Sin embargo, es un término inadecuado ya que la vesícula humana no contiene vitelo. Períodos del desarrollo Es habitual dividir el desarrollo humano en los períodos prenatal (antes del nacimiento) y posnatal (después del nacimiento). El desarrollo de un ser humano, desde el cigoto hasta el nacimiento, se divide en dos períodos principales, embrionario y fetal. Los principales cambios acaecidos antes del nacimiento se ilustran en la tabla cronológica del desarrollo prenatal humano (v. ﬁg. 1.1). El estudio de esta tabla revela que la mayoría de los avances visibles ocurren durante las semanas 3 a 8, es decir, durante el período embrionario. A lo largo del período fetal los tejidos y órganos se diferencian y crecen, al tiempo que aumenta el ritmo de crecimiento del cuerpo. Estadios del desarrollo embrionario El desarrollo precoz se describe en estadios debido a la variabilidad de tiempo que necesita el embrión para desarrollar ciertas características morfológicas. El estadio 1 se inicia con la fecundación y el desarrollo embrionario ﬁnaliza en el estadio 23, que ocurre el día 56 (v. ﬁg. 1.1). Un trimestre es un período de 3 meses y representa la tercera parte del período de gestación de 9 meses. Las fases más críticas del desarrollo ocurren durante el primer trimestre (13 semanas), cuando se produce el desarrollo embrionario y fetal precoz. Período posnatal Es el período que se inicia tras el nacimiento. A continuación, se explican los términos y los períodos utilizados con mayor frecuencia en el desarrollo posnatal. Lactancia La lactancia es el período más temprano de la vida extrauterina y cubre aproximadamente el primer año tras el nacimiento. Los lactantes con 1 mes de edad o menos se denominan neonatos (recién nacidos). La transición desde la vida intrauterina hasta la vida extrauterina requiere numerosos cambios cruciales, especialmente en los sistemas cardiovascular y respiratorio. Si el neonato sobrevive a las primeras horas tras su nacimiento, sus posibilidades de vivir suelen ser elevadas. El cuerpo crece con rapidez durante la lactancia; la longitud corporal total aumenta en, aproximadamente, un 50% y el peso corporal se suele triplicar. Hacia el primer año de edad, la mayoría de los lactantes ya posee entre seis y ocho dientes. Niñez Es el período que transcurre entre la lactancia y la pubertad. Siguen apareciendo los dientes primarios (de leche o deciduos), que más tarde son sustituidos por los dientes secundarios (permanentes). Durante la primera niñez hay una osiﬁcación (formación de hueso) activa, pero el ritmo de crecimiento corporal disminuye a medida que aumenta la edad del niño. No obstante, inmediatamente antes de la pubertad se produce una aceleración del crecimiento, el denominado estirón prepuberal. Pubertad La pubertad es el período en el que el ser humano adquiere la capacidad funcional de procrear (reproducción). En las mujeres, los primeros signos de la pubertad pueden aparecer después de los 8 años de edad; en los hombres, la pubertad se inicia habitualmente a los 9 años. Edad adulta El crecimiento y la madurez completos se alcanzan en general entre los 18 y los 21 años de edad. La osiﬁcación y el crecimiento se completan prácticamente durante la primera etapa de la edad adulta (de los 21 a los 25 años de edad). El desarrollo del cerebro continúa hasta el principio de la edad adulta, incluyendo cambios en el volumen de la materia gris. Importancia de la embriología La embriología con orientación clínica hace referencia al estudio de los embriones; sin embargo, este término se utiliza generalmente para indicar el desarrollo prenatal de los embriones, los fetos y los recién nacidos (lactantes de 1 mes o menos). La anatomía del desarrollo estudia el conjunto de cambios estructurales que experimenta un ser humano desde la fecundación hasta la edad adulta e incluye la embriología, la fetología y el desarrollo posnatal. La teratología es la rama de la embriología y de la patología que analiza las alteraciones del desarrollo (malformaciones congénitas). Esta rama de la embriología contempla los distintos factores genéticos, ambientales o ambos, que alteran el desarrollo normal y provocan malformaciones congénitas (v. cap. 20). La embriología con orientación clínica: Cubre la laguna existente entre el desarrollo prenatal y la obstetricia, la medicina perinatal, la pediatría y la anatomía clínica. Desarrolla conocimientos relativos al comienzo de la vida y a los cambios que se producen durante el desarrollo prenatal. Tiene valor práctico para comprender las causas de las variaciones en la estructura humana. Aclara la anatomía con orientación clínica y explica las razones por las cuales aparecen las relaciones normales y anómalas. Apoya la investigación y la aplicación de las células pluripotenciales en el tratamiento de ciertas enfermedades crónicas. El conocimiento por parte de los médicos del desarrollo normal y de las causas de las malformaciones congénitas es necesario para que embriones y fetos tengan las mayores posibilidades de desarrollarse normalmente. Una parte importante de la práctica moderna de la obstetricia abarca la embriología aplicada. Los aspectos de la embriología que tienen un interés especial para los obstetras son los siguientes: ovulación, transporte de los ovocitos y los espermatozoides, fecundación, implantación, relaciones materno- fetales, circulación fetal, los períodos críticos del desarrollo y las causas de las malformaciones congénitas. Además de atender a la madre, los médicos cuidan también la salud del embrión y el feto. La importancia de la embriología es evidente en el caso de los pediatras, ya que algunos de sus pacientes sufren malformaciones congénitas secundarias a alteraciones del desarrollo, como la hernia diafragmática, la espina bíﬁda quística o las cardiopatías congénitas. Las malformaciones congénitas causan la mayoría de las muertes durante la lactancia. El conocimiento del desarrollo de la estructura y la función es esencial para comprender los cambios ﬁsiológicos que se producen durante el período neonatal (4 primeras semanas de vida) y para ayudar a los fetos y neonatos con diﬁcultades. Los progresos efectuados en cirugía, especialmente en los grupos de edad fetal, perinatal y pediátrica, han permitido un conocimiento del desarrollo del ser humano cuya trascendencia clínica es incluso mayor. En la actualidad es posible realizar tratamientos quirúrgicos a los fetos en determinadas situaciones. El conocimiento y la corrección de la mayoría de las malformaciones congénitas dependen del conocimiento del desarrollo normal y de las posibles desviaciones. La comprensión de las malformaciones congénitas más frecuentes y de sus causas también permite a médicos, personal de enfermería y otros profesionales sanitarios explicar las bases embriológicas de las malformaciones congénitas, lo que a menudo hace desaparecer el sentimiento de culpa en los padres. Los profesionales sanitarios que conocen las malformaciones congénitas más frecuentes y sus fundamentos embriológicos abordan situaciones excepcionales con conﬁanza, en lugar de hacerlo con sorpresa. Por ejemplo, cuando sabemos que la arteria renal es tan solo uno de los diversos vasos que irrigan originalmente el riñón del embrión, pueden comprenderse las frecuentes variaciones en el número y la disposición de los vasos renales y estas dejan de ser algo inesperado. Aspectos históricos Solo he sido capaz de ver más allá cuando me he colocado sobre los hombros de los gigantes que me han precedido. SIR ISAAC NEWTON, MATEMÁTICO BRITÁNICO, 1643-1727 Esta frase, que tiene ya más de 300 años, subraya el hecho de que cada nueva aproximación a un problema descansa sobre una base de conocimiento establecida por los investigadores que lo han abordado previamente. Las teorías que se proponen en cada época ofrecen explicaciones basadas en los conocimientos y la experiencia de los investigadores de esa época. Aunque no debemos considerarlas teorías ﬁnales y deﬁnitivas, tenemos que agradecer esas ideas, en lugar de despreciarlas. Todas las culturas se han interesado siempre por el conocimiento del desarrollo del ser humano y por la forma en que nacemos, así como por las razones por las que algunos embriones y fetos muestran un desarrollo anómalo. Varios autores de la antigüedad elaboraron distintas respuestas sobre los motivos de las malformaciones congénitas. Visiones de la embriología humana en la antigüedad Los egipcios del Imperio Antiguo (aproximadamente, 3000 a. C.) conocían métodos para incubar los huevos de pájaro. Akenatón (Amenoﬁs IV) adoraba al dios sol Atón como creador del germen en la mujer, de las semillas en el hombre y de la vida del hijo de ambos en el cuerpo de la madre. Los egipcios de aquella época creían que el alma entraba en el cuerpo del niño a través de la placenta, durante el parto. Se considera que en 1416 a. C. se redactó en sánscrito un breve tratado acerca de la embriología hindú de la antigüedad. Esta sagrada escritura de los hindúes, denominada Garbha Upanishad, describe las ideas de la antigüedad en relación con el embrión. En ella se dice lo siguiente: La existencia del embrión comienza desde la conjugación de la sangre y el semen [la semilla]. Durante el período favorable para la concepción, después del coito, se convierte en un kalada [un embrión de 1 día]. Al cabo de siete noches se convierte en una vesícula. Al cabo de 15 días se convierte en una masa esférica. Al cabo de 1 mes se convierte en una masa dura. Al cabo de 2 meses se forma la cabeza. Al cabo de 3 meses aparecen los miembros. Los eruditos de la Antigua Grecia hicieron contribuciones importantes a la ciencia de la embriología. Los primeros estudios embriológicos aparecen en los libros de Hipócrates de Cos, el famoso médico griego (aproximadamente, 460-377 a. C.) al cual se considera el padre de la medicina. Para comprender el desarrollo del embrión humano, recomendaba: Toma 20 huevos o más y deja que sean incubados por dos o más gallinas. Después, cada día a partir del segundo día de incubación, selecciona uno de estos huevos, ábrelo y examínalo. Verás exactamente lo que digo, que la naturaleza del ave es similar a la del hombre. Aristóteles de Estagira (aproximadamente, 384-322 a. C.), ﬁlósofo y cientíﬁco griego, escribió un tratado de embriología en el que describía el desarrollo del pollo y de otros embriones. Aristóteles propuso la idea de que el embrión se desarrollaba a partir de una masa informe, que describió como «una semilla primordial con un alma nutritiva y con todas las partes del cuerpo». Aristóteles consideraba que el embrión se originaba a partir de la sangre menstrual tras su activación por el semen masculino. Claudio Galeno (aproximadamente, 130-201 d. C.), médico griego que ejerció la ciencia médica en Roma, redactó la obra Sobre la formación del feto, en la cual describía el desarrollo y la nutrición de los fetos, así como de las estructuras que en la actualidad denominamos alantoides, amnios y placenta. El Talmud contiene referencias a la formación del embrión. El médico judío Samuel-el-Yehudi, que vivió durante el siglo II, describió seis fases en la formación del embrión, desde «una masa enrollada informe» hasta «un niño a término». Los eruditos del Talmud consideraban que los huesos y los tendones, las uñas, la médula de la cabeza y el blanco de los ojos procedían del padre, «que siembra lo blanco», al tiempo que la piel, los músculos, la sangre y el pelo procedían de la madre, «que siembra lo rojo». Estos puntos de vista concordaban con las enseñanzas de Aristóteles y Galeno. La embriología en la Edad Media La ciencia se desarrolló lentamente durante la época medieval, pero algunos avances en la investigación embriológica que se produjeron durante esta época han llegado hasta nosotros. En el Corán (s. VII), el libro sagrado del islam, se cita que el ser humano procede de una mezcla de secreciones del hombre y la mujer. Aparecen varias referencias a la creación del ser humano a partir de una nutfa («gota pequeña»). Hay comentarios sobre el aspecto del embrión precoz, similar al de una sanguijuela; más adelante se indica que el embrión parece una «sustancia masticada». Constantino el Africano de Salerno (aproximadamente, 1020- 1087) escribió un breve tratado titulado De Humana Natura. En él describía la composición y el desarrollo secuencial del embrión en relación con los planetas y con cada mes a lo largo de la gestación, un concepto desconocido en la antigüedad clásica. Los eruditos medievales no se desviaron mucho de la teoría de Aristóteles, que proponía que el embrión procedía de la mezcla de la sangre menstrual y el semen. A consecuencia de la falta de conocimientos existente en la época, los esquemas del feto en el interior del útero lo mostraban a menudo como un niño plenamente desarrollado y jugando en el interior del vientre materno (ﬁg. 1.2). FIG. 1.2 A-G, Ilustraciones recogidas en De Conceptu et Generatione Hominis (1554), de Jacob Rueff, en las cuales se muestra que el feto se desarrolla a partir de un coágulo de sangre y semen en el útero. Esta teoría estaba basada en las enseñanzas de Aristóteles y se mantuvo hasta finales del siglo XVIII. (Tomada de Needham J: A history of embryology, 2.ª ed., Cambridge, United Kingdom, 1934, Cambridge University Press; reproducida con autorización de Cambridge University Press, Inglaterra.) El Renacimiento Leonardo da Vinci (1452-1519) realizó dibujos de gran precisión correspondientes a disecciones de úteros gestantes (ﬁg. 1.3). Introdujo el método cuantitativo en la embriología al efectuar mediciones del crecimiento prenatal. FIG. 1.3 Reproducción de un dibujo de Leonardo da Vinci realizado en el siglo XV, en el cual se muestra un feto en el interior de un útero seccionado. Se ha aﬁrmado que la revolución embriológica comenzó con la publicación en 1651 del libro de William Harvey, De Generatione Animalium. Harvey consideraba que, tras introducirse en el vientre materno, los espermatozoides masculinos (la semilla) se metamorfoseaban en una sustancia parecida a un huevo a partir de la cual se desarrollaba el embrión. Harvey (1578-1657) estuvo inﬂuido por uno de sus profesores de la Universidad de Padua, Fabricius de Acquapendente, anatomista y embriólogo italiano que llevó a cabo los primeros estudios sobre embriones de diferentes especies de animales. Harvey examinó los embriones del pollo a través de una lupa simple y realizó numerosas observaciones novedosas al respecto. También estudió el desarrollo del gamo; sin embargo, después de ser incapaz de observar las fases iniciales del desarrollo, concluyó que los embriones eran segregados por el útero. Girolamo Fabricius (1537-1619) escribió dos tratados importantes de embriología, uno de ellos titulado De Formato Foetu (El feto formado), que contenía numerosas ilustraciones de embriones y fetos en distintas fases del desarrollo. Los primeros microscopios eran sencillos, pero abrieron un nuevo campo de observación de enorme interés. En 1672, Regnier de Graaf observó la presencia de pequeñas cavidades en el útero del conejo y llegó a la conclusión de que no eran producto de la secreción del propio útero. Propuso que debían proceder de unos órganos a los cuales denominó ovarios. Indudablemente, las pequeñas cavidades descritas por De Graaf eran blastocistos (v. ﬁg. 1.1). También describió los folículos de De Graaf, que en la actualidad se denominan folículos ováricos vesiculares. En 1675, Marcello Malpighi, mientras estudiaba lo que a su juicio eran huevos de gallina no fertilizados, observó embriones de pollo en sus fases iniciales. En consecuencia, consideró que el huevo contenía un pollo en miniatura. Un joven estudiante de medicina en Leiden, Johan Ham van Arnhem, y su compatriota Anton van Leeuwenhoek utilizaron en 1677 un microscopio mejorado y observaron por primera vez el espermatozoide humano. Sin embargo, se equivocaron al describir la función que desempeñan los espermatozoides en la fecundación, pues consideraron que contenían un ser humano en miniatura que aumentaba de tamaño cuando era depositado en el aparato genital femenino (ﬁg. 1.4). FIG. 1.4 Copia del esquema de un espermatozoide dibujado por Hartsoeker en el siglo XVII. Se consideraba que en cada espermatozoide había un ser humano en miniatura que aumentaba de tamaño después de que el espermatozoide se introdujera en un óvulo. Sin embargo, otros embriólogos de esa época pensaban que el ovocito contenía un ser humano en miniatura que aumentaba de tamaño cuando era estimulado por un espermatozoide. Caspar Friedrich Wolﬀ refutó en 1759 las dos versiones de la teoría de la preformación del embrión tras observar que algunas partes de este se desarrollaban a partir de «glóbulos» (pequeños cuerpos esféricos). Estudió huevos no incubados, pero fue incapaz de visualizar los embriones descritos por Malpighi. Propuso el concepto de capas, según el cual la división de lo que denominamos actualmente cigoto lleva a la aparición de capas de células (en la actualidad denominadas disco embrionario) a partir de las cuales se desarrolla el embrión. Sus ideas constituyeron el fundamento de la teoría de la epigénesis, que sostiene que «el desarrollo se debe al crecimiento y la diferenciación de células especializadas». Estos importantes descubrimientos fueron publicados inicialmente en la tesis doctoral de Wolﬀ, Theoria Generationis. Wolﬀ también observó masas embrionarias de tejido que contribuían parcialmente al desarrollo de los sistemas urinario y genital (los cuerpos y los conductos de Wolﬀ), en la actualidad denominados mesonefros y conductos mesonéfricos, respectivamente (v. cap. 12). La controversia relativa a la preformación terminó en 1775, cuando Lazaro Spallanzani demostró que tanto el ovocito como los espermatozoides eran necesarios para iniciar el desarrollo de un nuevo individuo. A partir de sus experimentos, entre los cuales se cuenta la inseminación artiﬁcial en perros, concluyó que el esperma era el fertilizante que iniciaba los procesos del desarrollo. Heinrich Christian Pander, en su tesis doctoral de 1817, publicó el descubrimiento de las tres capas germinales del embrión, a las cuales denominó blastodermo. Étienne Saint-Hilaire y su hijo, Isidore Saint-Hilaire, llevaron a cabo en 1818 los primeros estudios signiﬁcativos acerca de las alteraciones del desarrollo. Efectuaron experimentos con animales diseñados para provocar la aparición de malformaciones congénitas, iniciando así lo que en la actualidad denominamos teratología. Karl Ernst von Baer describió el ovocito en el folículo ovárico de una perra en 1827, es decir, aproximadamente 150 años después del descubrimiento del espermatozoide. También observó la segmentación de los cigotos en la trompa uterina y los blastocistos en el útero. Aportó nuevos conocimientos sobre el origen de los tejidos y los órganos a partir de las capas que habían descrito Malpighi y Pander. Von Baer formuló dos conceptos embriológicos importantes: que existen claros estadios en el desarrollo embrionario y el concepto según el cual las características generales anteceden a las características especíﬁcas. Sus decisivas contribuciones han hecho que se le considere el padre de la embriología moderna. Ma hias Schleiden y Theodor Schwann fueron responsables de grandes avances en la embriología al formular en 1839 la teoría celular. Dicha teoría sostenía que el cuerpo está formado por células y productos celulares. La teoría celular pronto llevó a la conclusión de que el embrión se desarrollaba a partir de una única célula, el cigoto, que experimentaba muchas divisiones celulares a medida que se formaban los tejidos y los órganos. Wilhelm His (1831-1904), anatomista y embriólogo suizo, desarrolló una serie de mejoras en las técnicas de ﬁjación, corte y tinción de los tejidos, y también en los métodos para la reconstrucción de embriones. Su método de reconstrucción gráﬁca abrió el camino a la elaboración actual de imágenes de embriones tridimensionales, estereoscópicas y generadas por ordenador. Franklin P. Mall (1862-1917), inspirado por los trabajos de His, comenzó a obtener embriones humanos para su estudio cientíﬁco. La colección de Mall está incluida en la Colección de embriones Carnegie, conocida en todo el mundo. Actualmente forma parte de los fondos del National Museum of Health and Medicine del Armed Forces Institute of Pathology, en Washington, DC. Wilhelm Roux (1850-1924) fue un auténtico innovador en los estudios experimentales analíticos sobre la ﬁsiología del desarrollo de los anﬁbios, una línea de trabajo que continuó más adelante Hans Spemann (1869-1941). Spemann recibió en 1935 el premio Nobel por su descubrimiento del fenómeno de la inducción primaria, es decir, el mecanismo a través del cual un tejido determina el destino de otro. A lo largo de varias décadas, los cientíﬁcos han ido aislando las sustancias transmitidas de un tejido a otro y que son las responsables de la inducción. Robert G. Edwards (1925-2013) y Patrick Steptoe (1913-1988) fueron los pioneros de uno de los avances más revolucionarios en la historia de la reproducción humana: la técnica de la fecundación in vitro. Sus estudios hicieron posible el nacimiento de Louise Brown, la primera «niña probeta», en 1978. Desde entonces, muchos millones de parejas de todo el mundo, consideradas infértiles, han experimentado el milagro de la paternidad mediante esta novedosa técnica de reproducción. Edwards recibió en 2010 el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por desarrollar la fecundación in vitro. John Gurdon (1933-) y Shinya Yamanaka (1962-) recibieron en 2012 el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por descubrir que las células adultas pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotenciales. Gurdon y Yamanaka mostraron que el genoma se puede conservar durante la diferenciación y reprogramarse para regresar a un estadio inmaduro. Su descubrimiento ha conducido a una mejor comprensión del desarrollo y estableció las bases de la clonación terapéutica y del uso de células madre para tratar determinadas situaciones clínicas. Genética y desarrollo humano En 1859, el biólogo y evolucionista británico Charles Darwin (1809- 1882) publicó El origen de las especies, obra en la que destacó la naturaleza hereditaria de la variabilidad entre los miembros de una especie como un factor importante en la evolución. En 1865, el monje austríaco Gregor Mendel desarrolló los fundamentos de la herencia genética, pero los médicos cientíﬁcos y los biólogos tardaron muchos años en comprender la importancia de estos principios en el estudio del desarrollo de los mamíferos. Walter Flemming observó los cromosomas en 1878 y propuso su probable función en la fecundación. En 1883, Edouard van Beneden observó que las células germinales maduras presentaban un número reducido de cromosomas y describió algunas características de la meiosis, es decir, el proceso a través del cual se reduce el número de cromosomas en las células germinales. Walter Su on (1877-1916) y Theodor Boveri (1862-1915) propusieron de manera independiente en 1902 que el comportamiento de los cromosomas durante la formación de las células germinales y durante la fecundación seguía los principios de Mendel sobre la herencia genética. En ese mismo año, Garrod mencionó la alcaptonuria (un trastorno genético del metabolismo de la fenilalanina-tirosina) como el primer ejemplo de herencia mendeliana en el ser humano. Muchos genetistas consideran a sir Archibald Garrod (1857-1936) el padre de la genética médica. Pronto hubo constancia de que el cigoto contiene toda la información genética necesaria para dirigir el desarrollo de un nuevo ser humano. Felix von Winiwarter publicó en 1912 las primeras observaciones relativas a los cromosomas humanos y señaló que las células del cuerpo humano contenían 47 cromosomas. Theophilus Shickel Painter llegó a la conclusión, en 1923, de que el número correcto de cromosomas en cada célula del cuerpo humano era 48, una conclusión que fue ampliamente aceptada hasta 1956, cuando Joe Hin Tjio y Albert Levan publicaron que las células embrionarias solamente poseían 46 cromosomas. En 1953, James Watson y Francis Crick descifraron la estructura molecular del ácido desoxirribonucleico (ADN), y en el año 2000 se llevó a cabo la secuenciación del genoma humano. Se ha descifrado la naturaleza bioquímica de los genes contenidos en los 46 cromosomas humanos. Los estudios cromosómicos se aplicaron con rapidez en diversas áreas de la medicina, como el diagnóstico clínico, la cartografía de los cromosomas y el diagnóstico prenatal. Una vez que se determinó más allá de toda duda el patrón cromosómico, al poco tiempo se hizo evidente que algunas personas con malformaciones congénitas tenían un número anómalo de cromosomas. En 1959, la demostración por parte de Jérôme Jean Louis Marie Lejeune y sus colaboradores de que las células de niños con síndrome de Down (trisomía 21) presentaban 47 cromosomas en sus células, en lugar de la cifra habitual de 46, inició una nueva era en la genética médica. Ahora sabemos que las aberraciones cromosómicas son una causa importante de malformaciones congénitas y de muerte embrionaria (v. cap. 20). En 1941, sir Norman Gregg observó un «número excepcional de casos de cataratas» y de otras anomalías congénitas en lactantes de madres que habían contraído la rubeola (causada por el virus de la rubeola) en las fases iniciales del embarazo. Por primera vez, se presentó una evidencia sólida de que el desarrollo del embrión humano podía estar inﬂuido de manera adversa por un factor ambiental. Veinte años después, Widukind Lenz y William McBride publicaron la aparición de deﬁciencias raras en los miembros y de otras malformaciones congénitas graves en los hijos de mujeres que habían consumido el sedante talidomida durante el embarazo. La tragedia de la talidomida alertó a la sociedad y a los profesionales sanitarios de los posibles peligros que medicamentos, productos químicos y otros factores ambientales pueden causar durante el embarazo (v. cap. 20). Murray Barr y su ayudante en la Western University, en London, Ontario (Canadá), Ewart (Mike) Bertram, descubrieron la cromatina sexual en 1949. Sus investigaciones revelaron que los núcleos de las células nerviosas de gatos hembra tenían cromatina sexual y que los gatos macho carecían de ella. El paso siguiente fue determinar si existía un fenómeno similar en las neuronas humanas. Keith L. Moore, que se unió al grupo de trabajo del Dr. Barr en 1950, descubrió que había patrones de cromatina sexual en células somáticas humanas y en otros muchos representantes del reino animal. También desarrolló una prueba de cromatina sexual en frotis bucal. Esta investigación constituye la base de varias técnicas usadas en la actualidad en todo el mundo para el cribado y el diagnóstico de patologías genéticas humanas. Biología molecular del desarrollo humano Los rápidos avances que se han producido en el campo de la biología molecular han permitido la aplicación de técnicas soﬁsticadas (p. ej., la tecnología del ADN recombinante, la secuenciación genómica, la hibridación genómica del ARN, los modelos quiméricos, los ratones transgénicos, la manipulación de células madre y la terapia génica). Estos métodos se utilizan en la actualidad con mucha frecuencia en los laboratorios de investigación para resolver problemas diversos, como son la regulación genética de la morfogénesis, la expresión temporal y regional de genes especíﬁcos y los mecanismos que hacen que las células se diferencien para formar las diversas partes del embrión. Por primera vez, estamos empezando a entender cómo, cuándo y dónde se activan y se expresan genes especíﬁcos del embrión durante el desarrollo normal y patológico (v. cap. 21). Ian Wilmut y sus colaboradores, utilizando la técnica de la transferencia nuclear en células somáticas, llevaron a cabo en 1997 la primera clonación de un mamífero, la oveja Dolly. Desde entonces, otros animales han sido clonados satisfactoriamente a partir de células adultas diferenciadas en cultivo. El interés por la clonación humana ha generado un acalorado debate debido a sus implicaciones sociales, éticas y legales. Además, existe la preocupación por la posibilidad de que la clonación pueda provocar el nacimiento de niños con malformaciones congénitas y enfermedades graves. Las células madre embrionarias humanas son pluripotenciales, tienen capacidad de autorrenovación y se pueden diferenciar en tipos celulares especializados, incluyendo los gametos artiﬁciales. El aislamiento y la reprogramación de células pluripotenciales embrionarias humanas en cultivo han abierto una gran esperanza para el tratamiento de enfermedades crónicas, tales como las lesiones de la médula espinal, la degeneración macular asociada a la edad, la esclerosis lateral amiotróﬁca, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, así como para el de otros trastornos degenerativos, malignos y genéticos (v. la página web del National Institutes of Health «Stem Cell Information» ). Términos descriptivos en embriología En algunos casos se utilizan los equivalentes de las formas latinas estándar de diversos términos, como espermatozoide (espermio). La Federative International Commi ee on Anatomical Terminology desaconseja el uso de epónimos (términos derivados de nombres propios), aunque se utilizan con frecuencia en la clínica, motivo por el cual se incluyen entre paréntesis, como la trompa uterina (trompa de Falopio). En anatomía y en embriología se utilizan diversos términos para indicar la posición y la dirección, y también se hace referencia a los diferentes planos del cuerpo. Todas las descripciones del adulto están fundamentadas en la suposición de que el cuerpo está en posición erecta y que los miembros superiores están colocados de manera que las palmas de las manos miran hacia delante (ﬁg. 1.5A), en lo que se denomina posición anatómica. FIG. 1.5 Esquemas que ilustran los términos descriptivos de posición y dirección del cuerpo, así como los de los planos corporales. A, Vista lateral de un adulto en posición anatómica. B, Vista lateral de un embrión de 5 semanas. C y D, Vistas ventrales de un embrión de 6 semanas. E, Vista lateral de un embrión de 7 semanas. En la descripción del desarrollo humano es necesario utilizar términos que indiquen la posición de una parte respecto a otra, o respecto al cuerpo en su conjunto. Por ejemplo, la columna vertebral se desarrolla en la parte dorsal del embrión, mientras que el esternón lo hace en la parte ventral. Los términos anterior o ventral y posterior o dorsal se utilizan para describir las partes anterior y posterior del cuerpo o los miembros, así como las relaciones que presentan entre sí las estructuras corporales. En la descripción de los embriones se utilizan los términos dorsal y ventral (v. ﬁg. 1.5B). Los términos superior e inferior se usan para indicar los niveles relativos de las distintas estructuras (v. ﬁg. 1.5A). En lo relativo a los embriones, se aplican los términos craneal (o rostral) y caudal para indicar la relación con la cabeza y con la eminencia caudal (la cola), respectivamente (v. ﬁg. 1.5B). Las distancias desde el centro del cuerpo o respecto al origen o inserción de una estructura se designan con los términos proximal (más cercano) o distal (más lejano). Por ejemplo, en el miembro inferior, la rodilla es proximal al tobillo y distal a la cadera. El plano medio es un plano de corte vertical imaginario que atraviesa longitudinalmente el cuerpo. Las secciones medias dividen el cuerpo en las mitades derecha e izquierda (v. ﬁg. 1.5C). Los términos lateral y medial se reﬁeren a estructuras alejadas o cercanas, respectivamente, al plano medio del cuerpo. El plano sagital es cualquier plano vertical que atraviesa el cuerpo y que es paralelo al plano medio (v. ﬁg. 1.5C). El plano frontal (coronal) es cualquier plano vertical que forma un ángulo recto con el plano medio (v. ﬁg. 1.5E) y que divide el cuerpo en las partes anterior (o ventral) y posterior (o dorsal). El plano transversal (axial) es cualquier plano que forma ángulos rectos con los planos medio y coronal (v. ﬁg. 1.5D). Problemas con orientación clínica 1. ¿Cuál es la secuencia de acontecimientos que se produce durante la pubertad? ¿Ocurren estos acontecimientos de la misma manera en los sexos masculino y femenino? ¿A qué edad comienza presumiblemente la pubertad en los niños y las niñas? 2. ¿En qué diﬁeren los términos embriología y teratología? 3. ¿En qué se diferencian los términos huevo, óvulo, gameto y oocito? La respuesta a estos problemas se recoge en el apéndice al ﬁnal del libro. Bibliografía y lecturas recomendadas Allen GE. Inducers and “organizers”: Hans Spemann and experimental embryology. Hist Philos Life Sci. 1993;15:229. Blechschmidt E, Gasser RF: Biokinetics and biodynamics of human diﬀerentiation: principles and applications, Springﬁeld, Ill, 1978, Charles C. Thomas. (Republished Berkeley, Calif, 2012, North Atlantic Books.). Churchill FB. The rise of classical descriptive embryology. Dev Biol (N Y). 1991;7:1. Craft AM, Johnson M. 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Gametogénesis Meiosis Espermatogénesis Ovogénesis Maduración prenatal de los ovocitos Maduración posnatal de los ovocitos Comparación de los gametos Útero, trompas uterinas y ovarios Útero Trompas uterinas Ovarios Ciclos reproductivos femeninos Ciclo ovárico Desarrollo folicular Ovulación Cuerpo lúteo Ciclo menstrual Fases del ciclo menstrual Transporte de los gametos Transporte del ovocito Transporte de los espermatozoides Maduración de los espermatozoides Viabilidad de los gametos Secuencia de la fecundación Fases de la fecundación Fecundación Segmentación del cigoto Formación del blastocisto Resumen de la primera semana Problemas con orientación clínica El desarrollo humano comienza con la fecundación, cuando un espermatozoide se fusiona con un ovocito (óvulo) para formar una célula única que se denomina cigoto. Esta célula totipotencial (capaz de generar cualquier tipo de célula) y sumamente especializada indica el comienzo de cada persona como un individuo único. El cigoto, visible a simple vista, contiene cromosomas y genes que proceden de la madre y del padre. El cigoto se divide numerosas veces y se transforma progresivamente en un ser humano multicelular a través de los procesos de división, migración, crecimiento y diferenciación celulares. Gametogénesis La gametogénesis (formación de los gametos) es el proceso a través del cual se forman y desarrollan células germinativas o gametos (ovocitos o espermatozoides) a partir de células germinales primordiales bipotenciales. Este proceso, en el cual participan los cromosomas y el citoplasma de los gametos, prepara a estas células sexuales para la fecundación. Durante la gametogénesis, el número de cromosomas se reduce a la mitad y se modiﬁca la forma de las células (ﬁg. 2.1). Un cromosoma se deﬁne por la presencia de un centrómero, que es la parte constreñida existente en el propio cromosoma. Antes de la replicación del ADN, en la fase S del ciclo celular, los cromosomas están constituidos por una única cromátida (ﬁg. 2.2). Una cromátida (una del par de hebras cromosómicas), está formada por cadenas de ADN paralelas. Tras la replicación del ADN, los cromosomas presentan dos cromátidas. FIG. 2.1 Diagrama simple que muestra la gametogénesis normal: conversión de las células germinales en gametos (células sexuales). En la figura se comparan la espermatogénesis y la ovogénesis. No aparecen las ovogonias ya que se diferencian en ovocitos primarios antes del nacimiento. En cada fase se muestra el complemento cromosómico de las células germinales. La cifra indica el número de cromosomas, incluyendo los cromosomas sexuales después de la coma. Notas: 1) tras las dos divisiones meióticas, el número diploide de cromosomas (46) queda reducido al número haploide (23); 2) a partir del espermatocito primario se forman cuatro espermatozoides mientras que al final del proceso de maduración de un ovocito primario solamente se forma un ovocito maduro, y 3) el citoplasma se conserva durante la ovogénesis para formar una célula grande, el ovocito maduro (v. fig. 2.5C). Los corpúsculos polares son pequeñas células no funcionales que finalmente degeneran. FIG. 2.2 Representación esquemática de la meiosis. Se muestran dos pares de cromosomas. A a D, Fases de la profase de la primera división meiótica. Los cromosomas homólogos se aproximan entre sí y se emparejan; cada miembro de la pareja está constituido por dos cromátidas. Se puede observar el entrecruzamiento simple en un par de cromosomas con intercambio de los segmentos de las cromátidas. E, Metafase. Los dos miembros de cada pareja se orientan en el huso meiótico. F, Anafase. G, Telofase. Los cromosomas migran hacia los polos opuestos. H, Distribución de las parejas de cromosomas de los progenitores al final de la primera división meiótica. I a K, Segunda división meiótica. Es similar a la mitosis, excepto por el hecho de que las células son haploides. Los espermatozoides y los ovocitos (gametos masculinos y femeninos, respectivamente) son células sexuales altamente especializadas. Cada una de estas células contiene un número de cromosomas que es la mitad (número haploide) del existente en las células somáticas (corporales). El número de cromosomas se reduce durante la meiosis, un tipo especial de división celular que solo ocurre durante la gametogénesis. La maduración de los gametos se denomina espermatogénesis en el hombre y ovogénesis en la mujer. La cronología de los acontecimientos durante la meiosis es distinta en los dos sexos. Meiosis La meiosis es un tipo especial de división celular que conlleva dos divisiones celulares meióticas (v. ﬁg. 2.2). Las células germinales diploides producen gametos haploides (espermatozoides y ovocitos). La primera división meiótica es una división de reducción dado que el número de cromosomas disminuye desde la cifra diploide hasta la haploide a través de un proceso de emparejamiento de los cromosomas homólogos en la profase (primera etapa de la meiosis) y de su segregación en la anafase (etapa en que los cromosomas se mueven desde la placa ecuatorial). Los cromosomas homólogos, denominados en ocasiones simplemente homólogos (uno de cada progenitor), se emparejan durante la profase y se separan durante la anafase de manera que cada uno de los componentes de cada pareja se desplaza aleatoriamente a cada uno de los polos del huso meiótico (v. ﬁg. 2.2A a D). El huso establece contacto con los cromosomas a través del centrómero (parte constreñida del cromosoma; v. ﬁg. 2.2B). En esta fase ya son cromosomas con dos cromátidas. Los cromosomas X e Y no son homólogos, pero presentan segmentos homólogos en los extremos de sus brazos cortos y solamente se emparejan en estas regiones. Hacia el ﬁnal de la primera división meiótica, cada una de las nuevas células formadas (ovocito secundario) muestra un número haploide de cromosomas, es decir, un número de cromosomas que es la mitad del que poseía la célula original. Esta separación o disyunción de los cromosomas homólogos emparejados es el fundamento físico de la segregación, es decir, de la separación de los genes alélicos (pueden ocupar el mismo locus en un cromosoma concreto) durante la meiosis. La segunda división meiótica (v. ﬁg. 2.1) se produce tras la primera sin que exista entre ambas una interfase normal (es decir, sin un paso intermedio de replicación del ADN). Cada cromosoma con dos cromátidas se divide y cada una de sus mitades (una cromátida) es arrastrada a un polo diferente; por tanto, se mantiene el número haploide de cromosomas (23) y cada célula hija procedente de la meiosis posee este número haploide reducido de p p p cromosomas, con un representante de cada pareja original de cromosomas (ahora, cromosomas con una cromátida única). La segunda división meiótica es similar a una mitosis convencional, excepto por el hecho de que el número de cromosomas de la célula que inicia la segunda división meiótica es haploide. Meiosis: Permite mantener la constancia en el número de cromosomas generación tras generación al reducir dicho número de diploide a haploide y, así, producir gametos haploides. Permite la mezcla aleatoria de los cromosomas maternos y paternos entre los gametos. Reubica segmentos de los cromosomas maternos y paternos a través de su entrecruzamiento, lo que «baraja» los genes y produce la recombinación del material genético. Gametogénesis anómala Alteraciones en la meiosis durante la gametogénesis, como la falta de disyunción (ﬁg. 2.3), condicionan la formación de gametos con alteraciones cromosómicas. Si en la fecundación participan gametos que tienen alterado el número de cromosomas tiene lugar un desarrollo anormal, como ocurre en los niños con síndrome de Down (v. cap. 20). FIG. 2.3 Gametogénesis anómala. Se muestra el modo en que la falta de disyunción (falta de separación de uno o más pares de cromosomas en la fase de meiosis) ocasiona una distribución anómala de los cromosomas en los gametos. Aunque se ilustra la falta de disyunción de los cromosomas sexuales, se puede producir un defecto similar en los autosomas (cualquier cromosoma diferente a los cromosomas sexuales). Cuando la falta de disyunción ocurre durante la primera división meiótica de la espermatogénesis, un espermatocito secundario contiene 22 autosomas más un cromosoma X y un cromosoma Y mientras que el otro contiene 22 autosomas y no muestra ningún cromosoma sexual. De la misma forma, la falta de disyunción durante la ovogénesis puede generar un ovocito con 22 autosomas y dos cromosomas X (como se muestra) o bien un ovocito con 22 autosomas y sin cromosoma sexual. Espermatogénesis La espermatogénesis (se presenta aquí un resumen) es la secuencia de acontecimientos a través de la cual las espermatogonias (células germinativas primordiales) se transforman en espermatozoides maduros, un proceso que se inicia con la pubertad y se regula mediante la señalización por testosterona a través de receptores androgénicos existentes en las células de Sertoli (v. ﬁg. 2.1). Las espermatogonias permanecen en una situación latente en los túbulos seminíferos de los testículos durante los períodos fetal y posnatal (v. ﬁg. 2.12). Después, su número aumenta durante la pubertad. Tras varias divisiones mitóticas, las espermatogonias crecen y experimentan modiﬁcaciones. Las espermatogonias se transforman en espermatocitos primarios, que son las células germinales de mayor tamaño existentes en los túbulos seminíferos de los testículos (v. ﬁg. 2.1). Cada espermatocito primario experimenta después una división reductora (la primera división meiótica) para formar dos espermatocitos secundarios haploides, cuyo tamaño es aproximadamente la mitad del tamaño de los espermatocitos primarios. Más adelante, los espermatocitos secundarios experimentan una segunda división meiótica para formar cuatro espermátidas haploides, cuyo tamaño es aproximadamente la mitad del tamaño de los espermatocitos secundarios (v. ﬁg. 2.1). Las espermátidas (células en una etapa tardía del desarrollo de los espermatozoides) se transforman gradualmente en cuatro espermatozoides maduros mediante un proceso denominado espermiogénesis (ﬁg. 2.4). El proceso completo, incluida la espermiogénesis, tarda aproximadamente 2 meses. Cuando se completa la espermiogénesis, los espermatozoides entran en la luz de los túbulos seminíferos (v. ﬁg. 2.12). FIG. 2.4 Ilustraciones de la espermiogénesis, es decir, de la última fase de la espermatogénesis. Durante este proceso, la espermátida redondeada se transforma en un espermatozoide alargado. Se puede observar la pérdida del citoplasma (v. fig. 2.5C), el desarrollo de la cola y la formación del acrosoma. El acrosoma, procedente de la región de Golgi (primer dibujo) de la espermátida, contiene enzimas que son liberadas al comienzo de la fecundación para ayudar al espermatozoide a atravesar la corona radiada y la zona pelúcida que rodean al ovocito secundario. Las células de Sertoli, que revisten los túbulos seminíferos, sostienen y nutren a las células germinales masculinas en desarrollo y están implicadas en la regulación de la espermatogénesis. La testosterona que producen las células de Leydig (intersticiales) es un factor esencial en la estimulación de la espermatogénesis. Los espermatozoides son transportados de forma pasiva desde los túbulos seminíferos hasta el epidídimo, donde quedan almacenados hasta que —durante la pubertad— alcanzan la madurez funcional. El epidídimo es un conducto alargado y enrollado (v. ﬁg. 2.12). Se continúa con el conducto deferente, que transporta los espermatozoides hasta la uretra (v. ﬁg. 2.12). Los espermatozoides maduros son células con movilidad que se desplazan activa y libremente, formados por una cabeza y una cola (ﬁg. 2.5A). El cuello del espermatozoide es la zona de unión entre la cabeza y la cola. La cabeza del espermatozoide representa la parte más voluminosa de estas células y contiene el núcleo. Los dos tercios anteriores de la cabeza están cubiertos por el acrosoma, un orgánulo sacular similar a un casquete que contiene varias enzimas (v. ﬁgs. 2.4 y 2.5A). Cuando son liberadas, estas enzimas facilitan la dispersión de las células foliculares de la corona radiada, lo que facilita que el espermatozoide atraviese la zona pelúcida durante la fecundación (v. ﬁgs. 2.5A y C y 2.14A y B). FIG. 2.5 Gametos (células sexuales) masculino y femenino. A, Partes principales de un espermatozoide humano (×1.250). La cabeza, constituida principalmente por el núcleo, está cubierta parcialmente por el acrosoma en forma de casquete, un orgánulo que contiene enzimas. La cola del espermatozoide está constituida por tres regiones: el segmento medio, el segmento principal y el segmento terminal. B, Un espermatozoide dibujado aproximadamente a la misma escala que el ovocito. C, Un ovocito secundario humano (×200) rodeado por la zona pelúcida y por la corona radiada. La cola del espermatozoide está formada por tres segmentos: intermedio, principal y terminal (v. ﬁg. 2.5A). La cola proporciona la motilidad al espermatozoide permitiendo su desplazamiento hasta la zona de la fecundación. El segmento intermedio de la cola contiene mitocondrias, que proporcionan el adenosín trifosfato (ATP) necesario para proporcionar la energía requerida para su movilidad. Hay numerosos genes y factores moleculares implicados en la espermatogénesis. Por ejemplo, en estudios recientes se ha observado que el ácido retinoico y proteínas de la familia Bcl-2 están implicadas en la maduración de las células germinales y también en su supervivencia en las diferentes fases. A nivel molecular, los genes HOX tienen un papel en la dinámica de los microtúbulos, así como en el modelado de la cabeza del espermatozoide y la formación de la cola. Para que la espermatogénesis sea normal, el cromosoma Y es esencial; las microdeleciones ocasionan una espermatogénesis defectuosa e infertilidad. Ovogénesis La ovogénesis es la secuencia de acontecimientos por la cual las ovogonias (células germinales primordiales) se transforman en ovocitos maduros. Todas las ovogonias se desarrollan en ovocitos primarios antes del nacimiento; ninguna ovogonia se desarrolla después del nacimiento. La ovogénesis continúa hasta la menopausia, que es la fase en la que se produce la interrupción permanente del ciclo menstrual (v. ﬁgs. 2.7 y 2.11). Maduración prenatal de los ovocitos Durante las primeras etapas de la vida fetal, las ovogonias proliferan mediante mitosis (reproducción de las células). Las ovogonias aumentan de tamaño para formar ovocitos primarios antes del nacimiento; por esta razón, en las ﬁguras 2.1 y 2.3 no se muestra ninguna ovogonia. A la vez que se forman los ovocitos primarios, hay células de tejido conjuntivo que los rodean, formando una capa única de células foliculares aplanadas (v. ﬁg. 2.8). El ovocito primario rodeado por esta capa de células constituye un folículo primordial (v. ﬁg. 2.9A). A medida que el ovocito primario aumenta de tamaño durante la pubertad, las células epiteliales foliculares adquieren una morfología cúbica y, más tarde, cilíndrica, formando un folículo primario (v. ﬁg. 2.1). El ovocito primario se rodea pronto por una cubierta de material glucoproteico, acelular y amorfo, la zona pelúcida (v. ﬁgs. 2.8 y 2.9B). La microscopia electrónica de barrido revela que la superﬁcie de la zona pelúcida tiene un aspecto de malla reticular regular, con perforaciones intrincadas. Los ovocitos primarios inician las primeras divisiones meióticas antes del nacimiento (v. ﬁg. 2.3), pero la ﬁnalización de la profase (v. ﬁg. 2.2A a D) no se produce hasta la adolescencia (inicio de la pubertad). Las células foliculares que rodean los ovocitos primarios segregan una sustancia denominada inhibidor de la maduración del ovocito, que mantiene detenido el proceso de la meiosis del ovocito. Maduración posnatal de los ovocitos A partir de la pubertad, cada mes madura generalmente un folículo y se produce la ovulación (liberación de un ovocito desde el folículo ovárico; v. ﬁg. 2.7), excepto cuando se utilizan anticonceptivos hormonales orales. La larga duración de la primera división meiótica (hasta los 45 años) puede explicar en parte la frecuencia relativamente elevada de errores en la meiosis, como la falta de disyunción (falta de separación de las cromátidas emparejadas de un cromosoma), que se produce en los casos en los que la edad materna es avanzada. Los ovocitos primarios detenidos en la profase (dictioteno) son vulnerables a agentes ambientales, como la radiación. Después del nacimiento no se forman ovocitos primarios, a diferencia de lo que ocurre con los espermatocitos primarios, cuya producción es continua (v. ﬁg. 2.3). Los ovocitos primarios se mantienen en fase latente en los folículos ováricos hasta la pubertad (v. ﬁg. 2.8). A medida que madura el folículo, el ovocito primario aumenta de tamaño, y poco tiempo antes de que se produzca la ovulación, completa la primera división meiótica para generar un ovocito secundario (v. ﬁg. 2.10A y B) y el primer corpúsculo polar. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en la fase correspondiente de la espermatogénesis, la división del citoplasma es desigual. El ovocito secundario recibe casi todo el citoplasma (v. ﬁg. 2.1), mientras que el primer corpúsculo polar recibe una cantidad muy escasa. Este corpúsculo polar es una célula pequeña destinada a degenerar. Durante la ovulación, el núcleo del ovocito secundario inicia la segunda división meiótica, pero solamente progresa hasta la metafase (v. ﬁg. 2.2E), momento en que se detiene la división. Si un espermatozoide se introduce en el ovocito secundario, se completa la segunda división meiótica y de nuevo una célula, el ovocito fecundado (v. ﬁg. 2.1), retiene la mayor parte del citoplasma. La otra célula resultante, denominada segundo corpúsculo polar, degenerará. La maduración del ovocito se completa en cuanto son expulsados los corpúsculos polares. En el ovario de una niña recién nacida hay aproximadamente 2 millones de ovocitos primarios; sin embargo, la mayoría de ellos experimenta regresión durante la niñez, de manera que en la adolescencia no quedan más de 40.000. De ellos, unos 400 se convierten en ovocitos secundarios y son expulsados con la ovulación durante el período reproductivo. Pocos o ninguno de estos ovocitos son fecundados. Comparación de los gametos Los gametos (ovocitos y espermatozoides) son células haploides (poseen la mitad del número de cromosomas) que pueden experimentar cariogamia (fusión de los núcleos de dos células sexuales). El ovocito es una célula de tamaño mucho mayor que el espermatozoide y carece de movilidad, mientras que el espermatozoide es muy pequeño y tiene gran movilidad (v. ﬁg. 2.5A). El ovocito está rodeado por la zona pelúcida y por una capa de células foliculares denominada corona radiada (v. ﬁg. 2.5C). En lo que se reﬁere a la constitución de los cromosomas sexuales, existen dos tipos de espermatozoides normales: 23,X y 23,Y, mientras que solo hay un tipo de ovocito secundario: 23,X (v. ﬁg. 2.1). Por convención, para indicar la constitución de los cromosomas sexuales se utiliza el número 23 seguido por una coma y por una X o una Y; por ejemplo, 23,X indica que el cariotipo está formado por 23 cromosomas, 22 de los cuales son autosomas (los cromosomas no sexuales) y el restante es un cromosoma sexual (X, en este caso). La diferencia en los cromosomas sexuales del cariotipo de los espermatozoides representa el fundamento de la determinación sexual primaria. Gametos anómalos Se considera que la edad biológica ideal de la madre para la reproducción se sitúa entre los 20 y los 35 años. La probabilidad de alteraciones cromosómicas en el embrión aumenta gradualmente a medida que la madre envejece. En las mujeres que dan a luz a una edad avanzada hay un riesgo apreciable de síndrome de Down (trisomía 21) o de otras formas de trisomía en el lactante (v. cap. 20). La probabilidad de una mutación genética (cambio en el ADN) reciente también aumenta con la edad. La calidad de los espermatozoides y la función testicular disminuyen con la edad, de forma que la edad paterna avanzada aumenta el número de descendientes con anomalías genéticas. Por tanto, cuanto mayor es la edad de los progenitores en el momento de la fecundación, más probable es que hayan acumulado mutaciones que puedan heredar los embriones. Durante la gametogénesis, los cromosomas homólogos a veces no se separan. Este proceso patogénico se denomina falta de disyunción; como resultado, algunos gametos presentan 24 cromosomas mientras que otros solamente presentan 22 (v. ﬁg. 2.3). Si un gameto con 24 cromosomas se une durante la fecundación a un gameto normal con 23 cromosomas, se forma un cigoto con 47 cromosomas (v. cap. 20, ﬁg. 20.2). Este trastorno se denomina trisomía debido a la presencia de tres representantes de un cromosoma concreto en vez de los dos representantes habituales. Cuando un gameto que solamente presenta 22 cromosomas se une a un gameto normal, se forma un cigoto con 45 cromosomas. Este trastorno se denomina monosomía ya que solamente está presente un representante del par cromosómico afectado. En el capítulo 20 se recoge una descripción de los trastornos clínicos asociados a las alteraciones en el número de cromosomas. Hasta el 10% de los espermatozoides eyaculados muestran alteraciones extremas (p. ej., dos cabezas), pero se considera que estos espermatozoides anómalos no son capaces de fecundar los ovocitos ya que carecen de la movilidad normal. La mayoría de los espermatozoides morfológicamente anómalos son incapaces de atravesar el moco del canal cervical. La capacidad de desplazamient

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