Pain Therapy: Università degli studi di Cagliari PDF

Università degli studi di Cagliari DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Corso di Laurea in Farmacia Corso di Farmacoterapia 27° Lez: Terapia del dolore 1° P Docente: prof. Ezio Carboni Dolore cronico e età Funzione del DOLORE Ø Il dolore è un sistema di difesa e va interpretato come un segnale...

Università degli studi di Cagliari DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Corso di Laurea in Farmacia Corso di Farmacoterapia 27° Lez: Terapia del dolore 1° P Docente: prof. Ezio Carboni Dolore cronico e età Funzione del DOLORE Ø Il dolore è un sistema di difesa e va interpretato come un segnale protettivo. Ø Il dolore può essere: 1. Dolore nocicettivo, quando è provocato da uno stimolo che attiva i nocicettori localizzati nella cute, nelle articolazioni, nelle ossa e nei visceri. 2. Dolore neuropatico quando è provocato da danni a carico delle strutture neuronali, e aumentata sensibilità neuronale e della percezione dolorosa. Persistenza del DOLORE 1. La persistenza del dolore permette di definire il dolore acuto e quello cronico 2. Il dolore acuto è percepito in occasione di un danno osservabile (scottatura, frattura, cefalea, strappo muscolare) e scompare con la guarigione. 3. Il dolore cronico persiste per settimane , mesi o anni anche in presenza di una terapia con analgesici. Vendite di farmaci antidolorifici, abuso e tossicità Percezione del dolore q Il dolore può essere percepito senza una causa evidente in quanto originato da uno stimolo interno 1. infezione da herpes zooster o HIV, 2. schiacciamento di una fibra, 3. amputazione o 4. diabete). q In questo caso si parla di . CAUSE DEL DOLORE NEUROPATICO 1. Danno traumatico al nervo 2. Procedure chirurgiche o amputazione 3. Infezioni virali 4. Neurodegenerazione legata a danno vascolare 5. Esposizione a farmaci, alcol o tossine 6. Danni legati al cancro e al trattamento antitumorale 7. Disturbi metabolici 8. Deficienze nutrizionali Tipi di DOLORE NEUROPATICO Componenti del DOLORE q La sensazione del dolore si compone di almeno due elementi: 1. l’irritazione locale con la stimolazione dei nervi periferici che provoca una sensazione specifica. 2. il riconoscimento del dolore come tale da parte del SNC con la reazione dell'organismo al dolore stesso (sofferenza). q L’evento che genera dolore, è dovuto al rilascio in periferia di diversi neurotrasmettitori, tra cui q Bradichinina, Prostaglandine Istamina, Serotonina, Neurochinine Sostanza P Origine del dolore in periferia CGRP (acronimo dall'inglese Calcitonin Gene Related Peptide, peptide correlato al gene della calcitonina) Dolore e sostanza P 1. La sostanza P viene rilasciata da specifici nervi sensitivi, nel cervello e in periferia ed è associata all’infiammazione e al dolore. 2. La sostanza P trasmette informazioni sulla natura del dolore 3. I nocicettori informano il cervello sulla gravità del danno aumentando l’intensità della frequenza dei segnali inviati al midollo e poi a centri specializzati nel SNC. 4. Il segnale arriva al cervello che interpreta la qualità e l’intensità del dolore. Dolore e sostanza P 1. La sostanza P è un neuropeptide di 11 aminoacidi ed è il più diffuso nel cervello. 2. La sostanza P un membro delle tachichinine, una famiglia di peptidi che mediano sensazioni e risposte emozionali. 3. A differenza di altri neurotrasmettitori solo un numero ristretto di neuroni ha recettori per le neurokinine (NKRs) 4. La SP è espressa nelle cellule del sistema immunitario e trasmette il segnale del dolore nel midollo spinale. 5. La trasmissione peptidergica della SP potrebbe avere un ruolo nel passaggio dal dolore acuto a quello cronico AZIONI DELLA SOSTANZA P Proposed model showing how SP exacerbates inflammatory responses and dopaminergic degeneration in the presence of LPS or MPTP in an NK1R-independent manner. Qingshan Wang et al. J. Neurosci. 2014;34:12490-12503 ©2014 by Society for Neuroscience Proposed model showing how SP exacerbates inflammatory responses and dopaminergic degeneration in the presence of LPS or MPTP in an NK1R-independent manner. Left, SP release from the nerve terminals projected from the striatonigral pathway. The synaptic concentrations of SP can reach submicromolar levels and act on NK1R to mediate acute synaptic transmission. Middle, Extrasynaptic actions of SP. Some of the released SP may escape the enzyme degradation and diffuse outside the synapses to activate the surrounding microglia. Our data show that subpicomolar concentrations of SP increase superoxide production and enhance iROS through the activation of microglial NOX2. The NK1R-independent activation of NOX2 by subpicomolar levels of SP could be a key pathway mediating the potentiated effects of LPS-induced activation of both MAPK and NF-κB and leading to an enhanced production of proinflammatory factors. Right, The mechanism by which the enhanced neuroinflammation produced by subpicomolar SP and neurotoxins causes dopaminergic neurodegeneration. Although LPS and MPTP exert neurotoxic effects through different mechanisms, the activation of microglia is directly involved in the action of LPS, whereas reactive microgliosis is indirectly involved in part of MPTP-induced neurotoxicity. The common pathway underlying the potentiating effect of subpicomolar SP on these two toxins is mediated by microglial NOX2. This schematic only shows the non–NK-1R-mediated neuroinflammatory and neurodegenerative effects of SP. In all likelihood, this neuropeptide can modulate microglial function via both NK-1R dependent and independent mechanisms, depending on the local SP concentrations. Esempi di neuropeptidi Trasmettitori peptidici e loro recettori Trasmissione del segnale del dolore 1. Il segnale arriva prima al midollo attraverso le fibre nocicettive A-delta e C ed è poi trasmesso alle vie ascendenti cerebrali. 2. Se il segnale passa attraverso le fibre A-delta (mielinizzate), il dolore viene coscientemente sperimentato come dolore acuto. 3. Se il segnale passa attraverso le fibre C (amieliniche) viene percepito un dolore sordo, lieve, ma persistente. 4. Il dolore nocicettivo si manifesta quando terminazioni, cellule, fibre, e aree del midollo e del cervello funzionano bene Touch Velocità di trasmissione delle sensazioni dolorifiche attraverso le diverse fibre Potenziali siti di azione dei farmaci antidolorifici Neurotransmitters in the dorsal horn may be released by primary afferent neurons, by descending regulatory neurons, by dorsal horn projection neurons, and by interneurons. Neurotransmitters present in the dorsal horn that have been best studied in terms of pain transmission include substance P (NK receptors-not shown), endorphins (μ opioid receptors), norepinephrine NE (alpha 2 adenoreceptors) and serotonin (5HT, 5HT3 receptors). Several other neurotransmitters are also believed to be involved in pain and neuronal health such as calcium (VSCC-voltage sensitive calcium channel) sodium (VSSC-voltage sensitive sodium channel) and cannabinoids (CB). IL DOLORE: Sensibilizzazione 1. Il dolore cronico può causare una sensibilizzazione del nocicettori, quando non viene adeguatamente trattato, o quando la lesione non si attenua con la guarigione. 2. I nocicettori irritati, inviano un elevato numero di segnali al cervello, e il paziente interpreta come segnali dolorosi anche uno stimolo normale come lo sfregamento. 3. Nel caso di una neuropatia la sensibilizzazione si manifesta a carico dei neuroni spinali come ipersensibilità IPERALGESIA, dolore prolungato o dolore propagato a una zona non lesionata DOLORE RIFERITO Meccanismo di iperalgesia da danno tissutale Ligandi e segnali coinvolti nella sensibilizzazione originata da danno tissutale Possibili meccanismi coinvolti nella iperalgesia 1 Plasticità funzionale Aumento dei recettori Potenziamento trasmissione Infiammazione Kuner, Nature Medicine 16, 1258–1266 (2010) Fig 2 Possibili meccanismi coinvolti nella iperalgesia 2 Aumento delle dimension delle spine Assoni possono degenerare o aumentare Kuner, Nature Medicine 16, 1258–1266 (2010) Fig 2 Kuner, Nature Medicine 16, 1258–1266 (2010) (a) Different levels of activity-dependent functional plasticity. Ø Molecules may become functionally sensitized (top), synaptic transmission may become potentiated by presynaptic mechanisms (second row, arrow to the left) Ø Or by postsynaptic plasticity (arrow to the right), cells may respond to noxious stimuli with increased activity and expanded receptive fields after injury (third row) and network function may change Ø Thus, more cell ensembles respond to noxious stimuli, collectively leading to a higher net spinal output after injury or inflammation (bottom). (b) Examples of nociceptive activity-induced structural plasticity. From the top, synaptic spines may increase in size and density; axons may sprout or degenerate; and cells may atrophy (for example, loss of inhibitory interneurons) or proliferate (for example, microglia and astrocytes). Kuner, Nature Medicine 16, 1258–1266 (2010) Figura 3 Kuner et al. 2010 Kuner, Nature Medicine 16, 1258–1266 (2010) (a,b) Il diagramma mostrai alcuni dei molti possibili mediatori e delle possibili interazioni cellulari nelle corna dorsali del midollo spinale nello stato fisiologico (a) e in quello patologico (b). Ø Nello stato patologico si possono verificare: 1. Soppressione dell’inibizione 2. Potenziamento del rilascio presinaptico e eccitabilità postsinaptica. 3. Aumento della comunicazione intracellulare e trascrizione genica 4. Release di neuromodulatori dalla microglia attivata e dagli astrociti 5. Aumento netto del segnale nocicettivo verso le strutture Glu, glutamate; sP, substance P. cerebrali a) Percezione e proiezione al cervello della sensazione dolorifica b) Dolore fisiologico e dolore patologico Kuner, Nature Medicine 16, 1258–1266 (2010) Reclutamento delle vie sensitive nella iperalgesia ANALGESIA 1. Per analgesia si intende il sollievo dal dolore. L’obbiettivo terapeutico, indipendentemente dal tipo di dolore è l’analgesia. 2. La terapia per ottenere l’analgesia deve tener conto della necessità di ottenere un effetto rapidamente. 3. La mancata scomparsa del dolore può ritardare la guarigione. 4. Il dolore cronico può causare la comparsa di altri disturbi, quali ansia, irritabilità, reazioni grave allo stress, aumento della pressione, depressione, minore resistenza alle infezioni, disturbi del sonno 5. La componente psicologica intensifica la risposta al dolore stimolando il SNC. Neurotransmitters in the dorsal horn may be released by primary afferent neurons, by descending regulatory neurons, by dorsal horn projection neurons, and by interneurons. Neurotransmitters present in the dorsal horn that have been best studied in terms of pain transmission include substance P (NK receptors-not shown), endorphins (μ opioid receptors), norepinephrine NE (alpha 2 adenoreceptors) and serotonin (5HT, 5HT3 receptors). Several other neurotransmitters are also believed to be involved in pain and neuronal health such as calcium (VSCC-voltage sensitive calcium channel) sodium (VSSC-voltage sensitive sodium channel) and cannabinoids (CB). . 1. Le fibre C sono modulate dall’ input sinaptico con il rilascio spontaneo di differenti neurotransmettitori a livello dei gangli delle radici dorsali, del midollo spinale e corteccia cerebrale. 2. Agonisti alfa2 (es, clonidina), e la deplezione assonale della sostanza P, usata dalle fibre C come trasmettitore (es, capsaicina) può migliorare lo stato di dolore. 3. In contrasto, le fibre A delta usano I canali al sodio per la loro conduzione e gli agenti che inibiscono lo scambio di sodio come gli antiepilettici e gli antidepressivi triciclici e l’insulina possono migliorare la condizione del dolore. 4. Gli anticonvulsivanti (carbamazepina, gabapentina, pregabalina, topiramato) potenziano l’attività del GABA (γ-aminobutyric acid), inibiscono i canali al sodio e inibiscono i recettori NMDA (al Nmethyl-D-aspartate) e quelli per l’ AMPA. Ø Dextromethorphan blocca i recettori al NMDA del midollo spinale. Ø Gli antidepressivi triciclici e gli SSRI (es, fluoxetine), e I selettivi inibitori del reuptake 5-HT, e noradrenalina (SNRI) aumentano i loro effetto nel sistema endogeno di auto-inibizione del dolore nel cervello. Ø Il Tramadolo cloridrato è un opiode analgesico centrale. Ø 5-HT indicates serotonin; AMPA indicates α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazole propionic acid class of glutamate receptor; Ø DRG indicates dorsal root ganglia; GABA indicates γ-aminobutyric acid; NMDA indicates N-methyl-D-aspartate class of glutamate receptor; Ø SSNRI indicates selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor; Ø SSRI indicates selective serotonin reuptake inhibitor; Ø TCA indicates tricyclic antidepressant. Fig. 1 Neuroanatomy of the pain pathway and analgesic targets in osteoarthritis Malfait, A.-M. & Schnitzer, T. J. (2013) Towards a mechanism-based approach to pain management in osteoarthritis Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2013.138 a) Pain signals are detected by nociceptors in the periphery and carried to the dorsal horn of the spinal cord. Various analgesics that are efficacious against joint pain act in the periphery by targeting receptors expressed at nociceptor peripheral terminals. b) The central terminals of the afferent nociceptors synapse with secondorder neurons in the dorsal horn, in a stratified pattern that is anatomically very precisely organized. Second-order neurons are either interneurons (not shown) or projection neurons that cross to the contralateral side and carry the signal up the spinal cord. Central sensitization can occur through the strengthening of synapses and through the loss of inhibitory mechanisms. The activation of microglia contributes to enhanced pain sensitivity. Prostaglandins can also have a sensitizing effect in the dorsal horn, and NSAIDs can thus exert central analgesic actions, in addition to their peripheral actions. Opioids can inhibit incoming pain signals in the dorsal horn. c | Projection neurons relay pain signals along the spinothalamic tract to the thalamus, and along the spinoreticulothalamic tract to the brainstem. From there, the signals can be propagated to different areas of the brain, including the cortex. Descending pathways (black arrows), both facilitating and inhibitory, modulate pain transmission; descending inhibitory pathways release noradrenaline and serotonin onto the spinal circuits. SNRIs engage these descending inhibitory pathways. RVM neurons are opioid sensitive, and morphine has an analgesic effect through engaging descending inhibition. Abbreviations: Amy, amygdala; DRG, dorsal root ganglion; GPCR, G-proteincoupled receptor; HP, hippocampus; NAc, nucleus accumbens; NGF, nerve growth factor; PAG, peri-aqueductal grey; PG, prostaglandin; RVM, rostral ventromedial medulla; SNRI, serotonin–noradrenaline reuptake inhibitor. Analgesia: Anestetici locali Analgesia: anestetici locali 1 1. L’analgesia è la principale azione terapeutica degli anestetici locali attraverso l’inibizione dei movimenti degli ioni sodio e potassio bloccano la conduzione nervosa la sensazione dolorosa. 2. Alcuni antiepilettici e antidepressivi deprimono l’eccitabilità neuronale e sopprimono le scariche nervose anomale. 3. Questi farmaci rivestono un ruolo importante come adiuvanti nelle gestione del dolore. Anestetici locali: storia q Storicamente il primo AL è stato la cocaina, scoperto casualmente alla fine del 1800 da Albeirt Niemann che dopo averla isolata dalle foglie di Erythroxylon Coca, la assaggiò e notò che induceva insensibilità alla lingua. q L’uso della cocaina si diffuse in chirurgia oftalmologica, e per infiltrazione come blocco della conduzione Anestetici locali: composti 1. A causa delle proprietà tossiche e di dipendenza della cocaina vennero studiati dei sostituti sintetici 2. La PROCAINA, fu sintetizzata e divenne il prototipo di AL ed è stato utilizzato come prima scelta per mezzo secolo 3. I composti più diffusi oggi sono. 1) Procaina, 2) Lidocaina, 3) Bupivacaina 4) Tetracaina. Anestetici locali: composti Anestetici locali: meccanismo 1 1. I tipici AL contengono una parte della molecola idrofobica (di solito un anello aromatico) e una parte idrofila (es. amina terziaria) separate da un legame estereo o amidico. 2. Quelli con un legame estereo sono caratterizzati da durata d’azione più breve. 3. Con l’aumento della componente idrofobica aumenta l’affinità recettoriale. 4. La riduzione della dimensione della molecola permette una più rapida dissociazione dai siti recettoriali. 5. Quando sono applicati dall’esterno devono prima attraversare la membrana per esercitare l’azione di blocco. Anestetici locali: meccanismo 2 1. Gli anestetici locali si legano reversibilmente a specifici recettori all’interno del poro canale del sodio (Na+) presenti nei nervi e ne impediscono il movimento ionico 2. Se applicati localmente possono agire su ogni tipo di tessuto nervoso e di fibra nervosa. 3. Essi hanno un’azione locale sulla conduzione dell’impulso che media dolore, temperatura, tatto, pressione e funzione motoria. 4. La loro applicazione è completamente reversibile con il ripristino funzionale senza alcun danno apparente a carico delle fibre nervose. Anestetici locali: meccanismo Anestetici locali: meccanismo 3 1. Il sito di legame degli AL è in una zona all’interno del canale e può essere raggiunta dalla molecola carica o non-carica. 2. Questa zona contiene delle cariche che variano con il variare dello stato del canale, permettendo il legame o inibendolo. 3. Gli AL si legano nelle varie conformazioni del canale e si dissociano nella fase di ripolarizzazione. 4. Durante il ciclo depolarizzazione/ripolarizzazione a elevata frequenza, come nella trasmissione del dolore acuto l’AL non riesce a dissociarsi e ciò porta al blocco della trasmissione. Legenda Fig 22-3 Legenda Fig 22-2 Anestetici locali: meccanismo 3 1. Gli AL sono scarsamente solubili se in forma di amine non protonate per cui sono disponibili come cloridrati 2. Nonostante la forma non protonata diffonda meglio tra le membrane, quella protonata ha una migliore affinità per il canale. 3. È stato provato che la conduzione poteva essere bloccata variando il pH senza modificare la concentrazione dell AL. 4. L’associazione con un vasocostrittore (adrenalina) favorisce la localizzazione dell’AL e ne limita l’assorbimento sistemico 5. La cocaina blocca il reuptake della NA e causa vasocostrizione Anestetici locali: effetti collaterali 1. La dilatazione del letto vascolare, mediato dalla stimolazione adrenergica beta-2, favorisce il depositarsi nel tessuto muscolare dell’AL, con rilascio ritardato e tossicità sistemica. 2. Possono manifestare ritardata guarigione della ferita, edema tissutale o necrosi dopo anestesia locale 3. Le ammine simpaticomimetiche aumentano il consumo di ossigeno, riducendo l’apporto di sangue (effetto vasocostrittore) con conseguente ipossia 4. L’uso va evitato in regioni anatomiche con limitata circolazione collaterale. Anestetici locali: effetti tossici 1. Gli effetti di dosi crescenti di lidocaina causano capogiri, disgeusia, spasmi, sonnolenza e tinnito 2. All’aumentare della dose si manifestano convulsioni, come, depressione e arresto respiratorio. 3. A concentrazioni plasmatiche che danno depressione SNC si manifestano depressione miocardica di importanza clinica. 4. La bupivacaina è maggiormente cardiotossica rispetto alla lidocaina, e produce aritimie ventricolari e depressione miocardica. 5. La bupivacaina si dossocia più lentamente dal canale e una frazione di canali al Na+ rimane bloccata dopo la diastole Preparazioni a base di lidocaina Anestetici locali: iniezione spinale Analgesia: oppioidi e non oppioidi Analgesia: oppioidi e non oppioidi 1. L’analgesia può essere ottenuta interrompendo le vie metaboliche dell’infiammazione e prevenendo la formazione di prostaglandine (FANS) 2. Con il termine Analgesici non oppioidi ci si riferisce il più delle volte ai FANS come il paracetamolo o agli inibitori delle COX 2 (etoricoxib) 3. Gli analgesici oppioidi nella loro forma vegetale sono stati usati per oltre 5000 anni. Analgesici Oppioidi 1 1. Gli analgesici oppioidi sono la terapia di prima scelta per il dolore associato a procedure diagnostiche, (biopsie del midollo osseo), dolore dovuto a traumi ustioni incidenti o neoplasie maligne, dolore viscerale, pancreatite, appendicite. 2. Gli analgesici oppioidi possono virtualmente alleviare qualsiasi tipo di dolore (Acuto, cronico, moderato o intenso. 3. Dolore associato a infarto del miocardio dolore posttraumatico dolore da cancro. Analgesici Oppioidi 2 1. Sono usati per il dolore acuto postoperatorio anche da intervento odontoiatrico in quanto non presentano una maggior rischio di sanguinamento. 2. Alcuni sono usati (Fentanil, l’alfentanil, Sufentanil) per la sedazione preoperatoria, facilitando l’induzione dell’anestesia e riducendo la quantità di anestetico necessario 3. Gli oppioidi sono anche usati per sopprimere la tosse, per la diarrea. 4. Esiste una variabilità individuale alle risposte degli oppioidi. Analgesici Oppioidi: MORFINA 1. La morfina è l'agonista oppioide clinicamente più efficace. 2. La morfina viene estratta dall'oppio in quanto la sintesi in laboratorio è molto difficoltosa. 3. L'oppio viene ottenuto dalla lavorazione del lattice ricavato dalla incisione delle capsule immature di papaver somniferum. 4. L’oppio contiene diversi alcaloidi, quelli di interesse clinico sono la morfina, la codeina, la papaverina. Papaver somniferum IL DOLORE e la morfina 1 Il dolore nocicettivo risponde alla morfina, mentre il dolore neuropatico risponde molto meno. 1. Quando il dolore non provoca stati d'ansia, paura panico e sofferenza il paziente lo sopporta molto meglio. 2. Sebbene non sia accettato da tutti che la morfina aumenti la soglia al dolore, è certo che gli oppioidi alterano la risposta affettiva al dolore aumentando la capacità alla sopportazione del dolore. IL DOLORE e la morfina 2 1. Il sollievo dal dolore ottenuto con gli oppioidi è relativamente selettivo. 2. Le altre modalità sensoriali non vengono influenzate. 3. I pazienti si sentono più sollevati anche se rilevano una percezione del dolore. 4. Il dolore cronico viene alleviato in modo più efficace del dolore acuto intermittente. 5. A dosi adeguate è però possibile ridurre il dolore associato a coliche. Analgesici Oppioidi: tolleranza 1. Gli oppioidi differiscono tra loro in termini di potenza, insorgenza dell’attività analgesica e incidenza degli effetti collaterali (Tab 19.1) 2. L’uso degli oppioidi è influenzato dalla tolleranza e dalla dipendenza fisica. 3. La tolleranza si manifesta con tutti gli oppioidi, ma se si manifesta verso gli effetti collaterali rappresenta un vantaggio. 4. Quando si manifesta verso l’effetto analgesico, si rende necessario aumentare la dose con il rischio di tossicomania e abuso. TARGIN DEPALGOS Analgesici Oppioidi: eroina 1. A causa del potenziale di abuso gli analgesici oppioidi sono inclusi nella tabella I (DM 20/10/2022), (Tabella sostanze stupefacenti e psicotrope) (ricetta non ripetibile ?). 2. L’eroina è stata sintetizzata allo scopo di avere un analgesico potente e non tossicomanigeno. 3. In realtà è tre volte più potente della morfina e causa assuefazione più rapidamente 4. Non è riconosciuto alcun uso clinico alla eroina e non è prescrivibile. Oppioidi: altri usi 1. Gli oppioidi con un potenziale di abuso inferiore, sono utilizzati come antitussivi (codeina )o come antidiarroici, sono classificati in base al contenuto di principio attivo e sono venduti solo dietro ricetta medica 2. Il destrometorfano (antitussivo) è venduto come farmaco da banco. 3. Il destrometorfano è sotto osservazione per l’uso che viene fatto dai minori. 4. Si pensa di limitare la sua vendita ai maggiorenni. MORFINA E AGONISTI OPPIOIDI meccanismo Proprietà farmacologiche: 1. La morfina e gli oppiodi correlati producono i loro principali effetti a livello del S.N.C. mediante un'interazione con recettori di tipo µ. 2. La morfina è selettiva per i recettori µ ma a dosi alte è in grado di interagire con altri sistemi. Effetti: Analgesia, sonnolenza, cambi d'umore, depressione respiratoria, diminuita motilità intestinale, nausea, vomito, alterazione del sistema endocrino e del sistema nervoso autonomo. 1. La morfina e gli agonisti oppioidi somministrati a dosi terapeutiche a pazienti con stati dolorosi producono una diminuita sensibilità al dolore e uno stato di sonnolenza. 2. In alcuni pazienti può insorgere uno stato di euforia. 3. Se somministrati a individui normali l'esperienza si presenta poco piacevole, possono comparire, nausea, vomito, sonnolenza, incapacità a concentrarsi, apatia, diminuzione dell'attività fisica. 4. La morfina non ha attività anticonvulsivante e non causa scoordinamento motorio. 1. Il riconoscimento del dolore include una componente che intensifica la risposta, e attraverso il SNC elabora la previsione sull’intensità e la durata del dolore. 2. Questo porta a uno stato d’ansia che aumenta la reazione al dolore. 3. Gli analgesici oppioidi agiscono selettivamente a livello del SNC per ridurre la reazione al dolore senza intervenire sulle funzioni dei nervi periferici 4. Il dolore è ancora presente (specie quando è cronico) ma i pazienti lo sopportano meglio e rispondono in modo differente allo stimolo doloroso. RECETTORI PER GLI OPPIODI 1. I recettori per gli oppioidi sono localizzati a livello cerebrale e nel midollo spinale. 2. Quelli più rilevanti dal punto di vista clinico sono i mu kappa delta. 1. Gli oppioidi endogeni agiscono su di essi per controllare il dolore. 2. Essi includono endorfina, encefalina, dinorfina e i più recenti nocicettina e nocistatina. 3. La riduzione della consapevolezza del dolore è controllata dalla combinazione delle risposte mediate dai tre recettori mu, kappa e delta, nel cervello. Agonisti e antagonisti oppioidi Siti di binding per i recettori agli oppioidi Recettori e oppioidi endogeni 1. Le endorfine prodotte a livello di ipotalamo e ipofisi sono più selettive per i recettori µ ma agiscono anche sui d . 2. Le encefaline prodotti in tutto il SNC e nelle terminazione periferiche sono più selettive per i sottotipi delta d 3. le encefaline mostrano un'elevata affinità anche per i recettori µ. 4. Le dinorfine che si trovano nelle terminazioni nervose dolorifiche periferiche i lega in modo forte ai k1 ma anche ai µ. PEPTIDI OPPIOIDI ENDOGENI Precursori peptidici degli oppioidi RECETTORI DI TIPO μ Il recettore µ è stato clonato ed il gene isolato codifica per una proteina di 398 aa. Esso è identico per il 60 % ai recettori d e k. q Il recettore è caratterizzato da un'alta affinità per l'agonista DAMGO. q Molti degli oppiodi utilizzati in campo clinico sono selettivi per i recettori µ ma altri specie se usati a dosi più elevate per far fronte alla tolleranza sono in grado di agire su diversi recettori talvolta comportandosi da agonisti e da antagonisti. q Delle miscele di oppioidi possono agire come agonisti su un tipo di recettori e come antagonisti su altri tipi. Recettori oppioidi: sottotipi μ1e μ2 q La morfina e gli altri oppioidi morfino-simili producono le azioni analgesiche e gratificanti, principalmente attraverso recettori µ. q Mediante l'uso di antagonisti è stato possibile stabilire che in modelli animali la morfina può svolgere effetti analgesici agendo sia a livello spinale (µ2) che sopraspinale (µ1) q I µ1 interpretano il dolore, q I µ2 sono responsabili dell’analgesia, dell’euforia, della depressione respiratoria e della dipendenza fisica. Recettori di tipo δ 1. E' stato il primo ad essere clonato. Il gene isolato codifica per una proteina di 372 aa. 2. Il recettore transfettato è accoppiato alle proteine G e media l'inibizione della formazione di cAMP. 3. Le encefaline rappresentano i ligandi endogeni dei recettori δ. 4. L’uso di antagonisti selettivi quali il naltrindolo ha permesso di stabilire che l’analgesia mediata da recettori d avviene sia a livello spinale che sopraspinale sebbene quest’ultimo sembra prevalere. Recettori di tipo K 1. Il recettore k è una proteina di 380 aa. 2. Presenta una omologia di sequenza con il d di circa il 70 %. Le regioni transmembraniche e i loop intracellulari tra quelle più conservate. (F) 3. La regione del recettore compresa tra il quarto dominio transmembrana e la seconda ansa extracellulare è essenziale per il legame degli agonisti k selettivi. 4. La seconda ansa extracellulare possiede molte cariche negative importanti per l'ancoraggio della dinorfina (unico peptide che contiene l'arginina) 5. Il recettore clonato presenta un'alta affinità per la dinorfina e per gli agonisti di sintesi U50,488 e U69,593. Recettori di tipo K 1. La nor-binaltofirmina (nor-BNI) è un antagonista selettivo. 2. La somministrazione di U50,488 a livello spinale provoca analgesia, in animali. 3. Sono stati identificati mediante studi di binding recettori k2 ma le proprietà farmacologiche non sono state ancore chiarite. 4. I recettori k1 agirebbero a livello spinale per produrre analgesia, mentre i k3 a livello sopraspinale. 5. L’analgesia prodotta mediante agonisti k non è diminuita in animali resi tolleranti verso gli agonisti µ. Localizzazione e effetti mediati dai recettori per gli oppioidi Struttura generale del recettore degli oppioidi Caratteristiche molecolari dei recettori agli oppiacei 1 1. I recettori per gli oppioidi hanno le caratteristiche tipiche di recettori accoppiati alle proteine G (sette regioni idrofobiche, tre anse extracellulari e tre anse intracitoplasmatiche). (F) 2. Il sito per il ligando è situato tra le prime due anse extracitoplasmatiche e alcuni aa dei domini transmembranici del 3° segmento. 3. La diversità tra i vari tipi di recettore è giustificata dalla diversità degli aa a livello del terminale aminoacidico e della II e III ansa extracellulare. 4. Specificità recettoriale degli oppioidi endogeni Effetto dell’attivazione dei recettori agli oppiodi Caratteristiche molecolari dei recettori agli oppiacei 2 1. Non possono essere esclusi altri meccanismi di trasduzione (idrolisi dei fosfatidilinositoli). 2. A livello della porzione C-terminale (intracellulare) vi sono siti di fosforilazione da parte di protein-chinasi che potrebbero avere un ruolo nei processi di desensibilizzazione. 3. Alcune delle proteine che possono essere fosforilate possono regolare l'espressione genica dei peptidi endogeni, 4. in tal modo gli stessi oppioidi endogeni esercitano un meccanismo di feed back sulla propria sintesi. EM-2: endomorphines There are many neurotransmitters and their corresponding receptors in the dorsal horn. Neurotransmitters in the dorsal horn may be released by primary afferent neurons, by descending regulatory neurons, by dorsal horn projection neurons, and by interneurons. Neurotransmitters present in the dorsal horn that have been best studied in terms of pain transmission include substance P (NK receptors-not shown), endorphins (μ opioid receptors), norepinephrine NE (alpha 2 adenoreceptors) and serotonin (5HT, 5HT3 receptors). Several other neurotransmitters are also believed to be involved in pain and neuronal health such as calcium (VSCC-voltage sensitive calcium channel) sodium (VSSC-voltage sensitive sodium channel) and cannabinoids (CB). Caratteristiche molecolari dei recettori agli oppiacei 3 1. Tutti i recettori degli oppioidi finora identificati regolano negativamente l’attività dell'adenilato ciclasi. 2. Essi producono attraverso il cAMP o direttamente tramite le proteine G un aumento della conduttanza di canali al K+ (voltaggio dipendenti del tipo "inward rectifier" e "delayed rectifier") e una riduzione delle correnti al Ca++. 3. Questo tipo di azione è comune ad altri recettori quali a2, muscarinici, M2, somatostatina, GABA2 4. Questo potrebbe spiegare la sovrapposizione di azioni farmacologiche con i suddetti agonisti. (l'uso della clonidina nella sindrome d'astinenza da oppiacei). Caratteristiche Caratteristichemolecolari molecolaridei deirecettori recettoriagli aglioppiacei oppiacei4 1. L'apertura dei canali al K+ produce una iperpolarizzazione e quindi l'inibizione del frequenza di scarica neuronale e riduzione del rilascio di neurotrasmettitori. 2. I canali al Ca++ la cui apertura è controllata dai recettori agli oppioidi (µ, d, e k ) sono di tipo N. La modulazione richiede l'intervento di una G protein ma non di una protein-chinasi A. 3. La doppia azione degli oppioidi (su canali al K+ e su quelli al Ca++) si può manifestare nella stessa cellula. 4. E' stato proposto che la tolleranza agli effetti degli oppioidi coinvolga un disaccoppiamento tra canali al K+ e proteine G, anche se questo si verificherebbe in presenza di un aumento della espressione di queste proteine. Meccanismi attraverso i quali gli oppioidi producono analgesia 1. La microiniezione di oppioidi tramite cannule in specifici siti del cervello ha dimostrato che l’analgesia può essere indotta da attivazione locale di specifiche zone del cervello (Fig 20.7). 2. Questo effetto è antagonizzato dal naloxone 3. Gli agonisti MOR nel grigio periacqueduttale (PAG) bloccano un neurone GABA tonicamente attivo verso il bulbo. 4. Le proiezioni dal PAG attivano il rilascio bulbo-spinale di noradrenalina e serotonina a livello del corno spinale 5. Le proiezioni dal PAG aumentano l’eccitabilità del locus coeruleus (NA) e del raphe (5-HT) a livello del proencefalo e del sistema limbico. 1. L’azione locale degli oppioidi nel midollo deprime selettivamente la scarica dei neuroni evocate dalle fibre afferenti di piccolo calibro (alta soglia, ma non quella delle fibre di grosso calibro a bassa soglia. 2. La somministrazione intratecale attenua gli stimoli dolorosi negli animali, dal topo all’uomo. 3. I siti specifici sono localizzati nel corno dorsale superficiale, dove terminano le fibre C. q Gli oppioidi sintetizzati dalla piccole cellule gangliari (interneuroni) della radice dorsale agiscono su questi recettori. q La localizzazione presinaptica è dimostrata dalla capacità degli oppioidi di inibire il rilascio di sostanza P q A livello presinaptico gli oppioidi riducono l’attività dei canali al calcio q A livello postisinaptico, bloccano l’eccitazione del neurone postsinaptico stimolato dal glutamato attraverso l’iperpolarizzazioine mediata dai canali al K+. 1. E’ convinzione che gli oppioidi agiscano a livello centrale 2. L’applicazione diretta di oppioidi su un nervo periferico ad alte concentrazioni può produrre ad analgesia simile a quella degli anestetici ma non è contrastata da naloxone e non riflette un’azione specifica. 3. Gli oppioidi se iniettati in sedi periferiche in una situazione di infiammazione possono esercitare un’azione normalizzante. 4. Gli oppioidi iniettati nelle articolazioni del ginocchio o nella cute possono ridurre l'eccitabilità delle afferenze spontaneamente attive quando i tessuti sono infiammati. 5. Non è noto il sito di azione. Azione degli oppiodi a livello periferico • Figure 1. Opioid receptor transport and signaling in primary afferent neurons. ü Opioid receptors and neuropeptides (such as substance P) are synthesized in the dorsal root ganglion and transported along intra-axonal microtubules into central and peripheral processes of the primary afferent neuron. ü At the terminals, opioid receptors are incorporated into the neuronal membrane and become functional receptors. ü Upon activation by exogenous or endogenous opioids, opioid receptors couple to inhibitory G-proteins. ü This leads to direct or indirect (through decrease of cyclic adenosine monophosphate) suppression (-) of Ca2+ or Na+ currents, and subsequent attenuation of substance P release. ü The permeability of the perineurium is increased within inflamed tissue. ü OR, opioid receptor; sP, substance P; EO, exogenous opioids; OP, endogenous opioid peptides; Gi/o, inhibitory G proteins; cAMP, cyclic adenosine monophosphate. ü Figure 2. Migrazione delle cellule che producono oppiodi e loro secrezione nei tessuti infiammati. ü P-selectin, ICAM-1 and PECAM-1 are upregulated on vascular endothelium. ü L-selectin is coexpressed by immune cells producing opioid peptides. L- and P-selectin mediate rolling of opioid-containing cells along the vessel wall. ü ICAM-1 mediates their firm adhesion and diapedesis. Adhesion molecules interact with their respective ligands. ü In response to stress or releasing agents (such as CRH or IL-1), the cells secrete opioid peptides. ü CRH and IL-1 elicit opioid peptide release by activating CRH receptors and IL-1 receptors, respectively. ü Opioid peptides or exogenous opioids bind to opioid receptors on primary afferent neurons, leading to analgesia (see Fig. 1). ü The immune cells, depleted of opioids, then migrate to regional lymph nodes. OP, opioid peptides; CRHR, CRH receptor; IL-1R, IL-1 receptor; EO, exogenous opioids. Ø Chronic morphine treatment for chronic pain leads to opioid-receptor alterations that result in a decreased analgesic effect of morphine. Additionally, chronic morphine treatment directly activates glial cells (for example, astrocytes and microglia) in the spinal cord. Ø Activated glia release pro-inflammatory factors (white circles) such as CCchemokine ligand 2 (CCL2), CXC-chemokine ligand 1 (CXCL1), tumour necrosis factor-α (TNFα), interleukin-1β (IL-1β), IL-6 and IL-10. Ø Microglia activation also results in a strong upregulation of the expression of cell-surface receptors, such as purinergic receptor P2X, ligand-gated ion channel 4 (P2X4R), P2X7R and Toll-like receptor 4 (TLR4), which participate in the neuroinflammatory process109. Ø Concomitantly, at the presynaptic level, chronic morphine treatment also enhances excitatory synaptic transmission by the release of chemokines, substance P (SP), glutamate (Glu) and calcitonin gene-related peptide (CGRP). Ø Together, these cellular mechanisms lead to spinal neuronal sensitization91 and contribute to the development of tolerance to morphine-induced analgesia and/or morphine-induced hyperalgesia Fine lezione 27 terapia del dolore 1 TINNITO Tinnitus is the perception of noise or ringing in the ears. A common problem, tinnitus affects about 15 to 20 % of people. Tinnitus isn't a condition itself — it's a symptom of an underlying condition, such as age-related hearing loss, ear injury or a circulatory system disorder. Although bothersome, tinnitus usually isn't a sign of something serious. Although it can worsen with age, for many people, tinnitus can improve with treatment. Treating an identified underlying cause sometimes helps. Other treatments reduce or mask the noise, making tinnitus less noticeable. Identità di sequenza aminoacidica tra le tre classi di recettori agli oppioidi Figura 4 Kuner et al. 2010 Ligandi e segnali coinvolti nella sensibilizzazio ne Kuner, Nature Medicine 16, 1258–1266 (2010) Kuner, Nature Medicine 16, 1258–1266 (2010) Shown are typical ligands and the types of receptors and signaling mediators that they use to induce changes in the expression or function of target proteins, thereby leading to characteristic functional changes over diverse timescales. 5HT, serotonin; CGRP: calcitonin gene-related peptide; CRF, corticotrophin releasing factor; G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor; GM-CSF, granulocyte macrophage colony-stimulating factor; IP3R, inositol 1,4,5-triphosphate receptor; DAG, diacylglycerol; P2X3, ATP-gated ion channel; 5-HT3, serotonin-gated ion channel; NK1: neurokinin receptor-1; PAR1-4, protease-activated receptors 1-4; ETA, endothelin receptor A; EP1, prostaglandin receptor-1; CCK, cholecystokinin; TrkA, neurotrophin receptor A; TrkB, neurotrophin receptor B; G-/GM-CSFR, G-CSF receptor and GM-CSF receptor pJAK, phosphorylated Janus-activated kinase; pSTAT, phosphorylated signal transducer and activator of transcription; PI3-K, phosphoinositol 3-kinase; pAKT, phosphoprotein kinase B; sGC, soluble guanylyl cyclase; PIP2, phosphoinositol diphosphate. Fig. 1 Nature Reviews Drug Discovery 11, 292-310 (April 2012) Endogenous opioid and endogenous cannabinoid signalling: differences in synthesis, secretion mechanisms and metabolism. Fig. 1 Nature Reviews Drug Discovery 11, 292-310 (April 2012) Ø a Both of the endogenous enkephalins, Met-enkephalin and Leu-enkephalin, bind to μ-opioid receptors (MORs) and δ-opioid receptors (DORs). Ø Enkephalins have a higher affinity for DORs (~tenfold higher) than for MORs, whereas morphine has a higher affinity for MORs than for DORs. Ø The arrows denote the sites of enkephalin cleavage by aminopeptidase N (APN) and neprilysin (NEP). Ø b | N-arachidonoyl ethanolamide (AEA), like Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9THC), binds to cannabinoid receptor 1 (CB1R) and CB2R with about 100 times lower affinity than Δ9-THC. Ø Fatty acid amide hydrolase (FAAH) cleaves AEA (as illustrated by the arrow) into the metabolites ethanolamine and arachidonic acid, which are both devoid of affinity for AEA targets. Ø c | Enkephalins are synthesized intracellularly from enzymatic processing of the gene-derived precursor preproenkephalin (PENK). Stored in large synaptic vesicles, they are released (under basal or phasic conditions) by a Ca2+dependent exocytosis mechanism. Ø Outside the cells, enkephalins interact with opioid receptors only, and their signal is interrupted by the concomitant action of two zinc metallopeptidases — NEP and APN — that generate inactive metabolites. Fig. 1 Nature Reviews Drug Discovery 11, 292-310 (April 2012) Ø The circulating concentrations of enkephalins, which modulate the physiological analgesic response, are enhanced by dual enkephalinase (DENK) inhibitors. Ø d | AEA is synthesized from membrane phosphoglycerides through a multienzymatic process involving N-arachidonoyl-phosphatidyl-ethanolamine transferase (NAT) and a selective phospholipase D (PLD)88, 130. Ø AEA is released from the cells both by passive membrane diffusion and using the catalytically silent intracellular transporter FAAH-like anandamide transporter (FLAT)38. Ø The same dual mechanisms are also used for the reuptake of synaptic AEA and delivering it to FAAH. Ø FLAT may act as a shuttle delivering AEA to the cell membrane for secretion or, conversely, desorbing it from the membrane to transport it to the FAAH site. Ø Outside the cells, AEA binds to various receptors such as cannabinoid receptors, transient receptor potential subfamily V member 1 receptor (TRPV1) and peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα). Ø The AEA signal is interrupted inside the cells by FAAH-induced degradation. Fig. 2 Nature Reviews Drug Discovery 11, 292310 (April 2012) Endogenous opioids and endogenous cannabinoids are present at all three levels of pain control Fig. 2 Nature Reviews Drug Discovery 11, 292-310 (April 2012) • • • • • A Endogenous opioids and endogenous cannabinoids are widely distributed in the central nervous system, spinal cord and peripheral organs. At the periphery, endogenous opioids and endogenous cannabinoids are present in epithelial cells of the intestine and kidney, in the jointslung, testis and skin as well as on various types of immune cells including oligodendrocytes and Schwann cells surrounding nerve fibres227. Cannabinoid receptors and fatty acid amide hydrolase (FAAH) are found at the nociceptor level6and in immune cells where inhibitors can block the noxious inputs. Noxiously stimulated cutaneous fibres converge to the dorsal horn, sometimes along with non-stimulated fibres from distant cutaneous, muscular or visceral areas3. μ-opioid receptors (MORs) and δ-opioid receptors (DORs) are mainly located at the presynaptic end of afferent fibres in the spinal dorsal horn, whereas neprilysin (NEP) is found in interneurons231. The distribution of NEP and aminopeptidase N (APN) in the brain overlaps with that of MORs and DORs in structures involved in the control of pain and emotions such as the periaqueductal grey, thalamus, cortex and limbic system. FAAH is also highly expressed near neurons enriched in cannabinoid receptor 1 (CB1R), including structures involved in fear and emotions but also in non-neural cells. Fig. 2 Nature Reviews Drug Discovery 11, 292-310 (April 2012): Ø b | A simplified mechanism is shown whereby dual enkephalinase inhibitors and FAAH inhibitors inhibit the spinal relay of peripheral noxious inputs to the brain. Ø Opioid receptors and cannabinoid receptors are synthesized in the dorsal root ganglion and transported to the spinal afferent terminals. Ø Stimulation of opioid receptors by enkephalins from interneurons (shown in gold) inhibits the release of pro-nociceptive peptides such as substance P (SP) and calcitonin gene-related peptide (CGRP). Ø Enkephalins are also released near the spinothalamic neurons, where they block the transfer of nociceptive inputs to the brain via an increase in K+ conductance and subsequent hyperpolarization. Ø Regarding the endogenous cannabinoids, it is hypothesized that, like enkephalins, N-arachidonoyl ethanolamide (AEA) from presynaptic neurons (shown in light red) or from afferent terminals (autocrine mechanisms) inhibits the release of pro-nociceptive substances. Ø AEA may also block noxious transfer from spinothalamic neurons by inhibiting their glutamate-dependent excitation. Glutamate may also be released from interneurons or from glial cells234. Fig.3 Nature Reviews Drug Discovery 11, 292-310 (Apr Fig. 3 Nature Reviews Drug Discovery 11, 292-310 (April 2012) Main selective dual NEP-APN • The knowledge of detailed mechanisms of substrate hydrolysis by zinc metallopeptidases21, 235 was used for rationally designing dual enkephalinase (DENK) inhibitors. Specific neprilysin (NEP) or aminopeptidase N (APN) inhibitors (thiorphan and PC18, respectively) and the three main classes of DENK inhibitors are represented with their zinc-chelating groups and their side chains interacting with the binding subsites S1–S2′ of NEP and APN, as inferred from site-directed mutagenesis21, 139, docking and molecular modelling studies140, crystallographic data52, 53 and K i values. Hydroxamate inhibitors (kelatorphan and RB-38) and aminophosphinic DENK inhibitors (PL253, PL254 and PL265) have been designed to fit the active sites of both APN and NEP, whereas RB-101, RB-120 and PL37 are prodrugs that release potent and selective NEP and APN inhibitors after cleavage of a disulphide bond (see main text). All the DENK inhibitors described here have nanomolar affinities for both NEP and APN. Fig. 3 Nature Reviews Drug Discovery 11, 292-310 (April 2012) Main FAAH inhibitors • The scheme depicts the main steps of the irreversible binding of a urea fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor to Ser241 of FAAH. b | Structures of six representative FAAH inhibitors are shown. OL-135 is a reversible FAAH inhibitor and was the first to be used for pharmacological experiments. URB597 was rationally designed on the basis of carbamate-containing serine protease inhibitors and was co-crystallized with humanized FAAH. It is commonly used as a standard for the evaluation of new FAAH inhibitors. Its derivative URB937 is the first FAAH inhibitor that has been shown to act selectively on peripheral FAAH. ARN272 is the first inhibitor of FAAH-like anandamide transporter (FLAT) to be described. FLAT is an N-arachidonoyl ethanolamide transporter that is structurally similar to FAAH but devoid of its enzymatic activity. JNJ-1661010, PF-3845 and PF-04457845 are irreversible FAAH inhibitors75. Their very long half-life inside the FAAH active site is due to thermodynamic features deduced from crystallographic data54. PF-04457845 was tested in clinical trials for the treatment of osteoarthritic pain but was found to be inactive. Università degli studi di Cagliari DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Corso di Laurea in Farmacia Corso di Farmacoterapia 28° Lez: Terapia del dolore 2° P Docente: prof. Ezio Carboni Localizzazione e effetti mediati dai recettori per gli oppioidi Receptor Subtyp es Location[ Function delta (δ) OP1 (I) δ1, δ2, Brain, pontine nuclei, amygdala, olfactory bulbs, deep cortex analgesia antidepressant effects physical dependence kappa (κ) OP2 (I) K1 Κ 2, Κ3 Brain, hypothalamus, periaqueductal gray, claustrum, spinal cord substantia gelatinosa Spinal analgesia sedation miosis inhibition of ADH release mu (μ) OP3 (I) μ1 μ2, Μ3 Brain, cortex (laminae III and IV), thalamus, Striosomes, Periaqueductal gray spinal cord, substantia gelatinosa μ1: Supraspinal analgesia physical dependence Nociceptin receptor OP4 ORL1 Brain, cortex, amygdala Hippocampus, septal nuclei, habenula, Hypothalamus, spinal cord µ2: respiratory depression miosis, euphoria reduced GI motility physical dependence Anxiety, depression Appetite, development of tolerance to µ agonists Cosa succede se si eliminano i recettori agli oppioidi ? Selettività degli oppioidi per le diverse classi di recettori. Dati sugli animali Azioni degli oppioidi: Alterazione dell’umore e gratificazione 1. I meccanismi attraverso i quali gli oppioidi producono euforia, tranquillità e atre modificazioni dell'umore e gratificazione son complessi e non completamente chiariti 2. I sistemi di neuronali che si pensa medino le proprietà di rinforzo degli oppioidi si sovrappongono ma sono diversi da quelli coinvolti nella dipendenza fisica e nell'analgesia 3. Nel nucleo accumbens, i neuroni GLU della PFC stimolano il neurone GABA che inibisce l’attività del pallido. 4. Il neurone GABA è invece inibito dalla Dopamina attraverso i recettori D2 Fig 18.7 ificazi Vie neuronali alla base delle proprietà di gratificazione degli oppiodi Effetti degli oppioidi sulla trasmissione dopaminergica Effetti degli oppioidi sulla trasmissione dopaminergica 1. Schematic of the alcohol–opioid–dopamine cascade that is thought to be the target of naltrexone, based on integration of circuitries originally proposed in Refs 29, 156. 2. Dopaminergic ventral tegmental area (VTA) neurons that project to the nucleus accumbens (NAc) are under tonic inhibition by GABAergic interneurons within the VTA. 3. GABA release from these neurons is in turn under negative regulation by the mu-opioid receptor (MOR). 4. When alcohol is ingested, endogenous opioids such as βendorphins (β-EPs) are released, resulting in inhibition of GABA release in the VTA and removal of the inhibitory tone from the dopamine cells. 5. This cascade ultimately results in increased dopamine release in the terminal areas in the NAc. Effetti degli oppioidi sulla trasmissione dopaminergica Effetti degli oppioidi sui tre importanti neurotrasmettitori DA, NA e 5-HT Effetti di altre sostanze d’abuso sugli oppioidi endogeni Effetti acuti e cronici della morfina sulla trasmissione dopaminergica Oppiodi: Respirazione 1 1. I farmaci morfino simili provocano depressione respiratoria dose dipendente, almeno in parte attraverso un effetto diretto sui centri respiratori a livello del tronco cerebrale. 2. Nell'uso clinico la depressione respiratoria non rappresenta un problema eccetto nel caso la morfina sia associata a tranquillanti, anestetici generali, alcol o sedativi non ipnotici. 3. La morte da oppioidi avviene a causa della depressione respiratoria. 4. Gli oppioidi deprimono tutte le fasi dell'attività respiratoria frequenza (gli atti respiratori possono scendere a 3-4 atti al minuto) volume respiratorio e scambi respiratori. Oppioidi: Respirazione 2 1. Il meccanismo principale è una ridotta sensibilità alla CO2 da parte dei centri respiratori al livello del tronco cerebrale (meccanismo comune al sonno che può essere additivo). 2. Agonisti parziali e agonisti k sono meno potenti nel dare DR. 3. Gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), o altri problemi respiratori. 4. La depressione respiratoria massima si manifesta entro 5-10 min. (i.v.) e entro 30-90 min dalla somm. i.m. o s.c. 5. I soggetti che assumono metadone devono essere monitorati per 4-5 ore se si aumentano i dosaggi. 6. Gli antagonisti contrastano la DR e permettono di capire se gli oppioidi sono la causa. Gli antagonisti hanno emivita minore, e va sorvegliata la comparsa della ri-narcotizzazione. Oppioidi: Respirazione 3 1. Varie condizioni che potenziano la depressione respiratoria: 2. Anestetici generali, tranquillanti, alcol etilico, i sedativo-ipnotici, 3. Il sonno determina una riduzione della sensibilità alla CO2 che si può sommare a quella da oppioidi 4. Eta: sia i neonati da madri che hanno ricevuto morfina per il parto, sia gli anziani a causa della ridotta elasticità polmonare e irrigidimento della cassa toracica sono a maggiore rischio per DR. 5. Malattie: malattia cardiopolmonare cronica o con nefropatia sono a rischio di DR per desensibilizzazione alla risposta alla CO2. 6. La sedazione facilità la mancata presa di coscienza della ridotta frequenza respiratoria e i suoi rischi. Si può prevenire la depressione respiratoria da Oppioidi quando il paziente si auto-somministra la quantità di oppioide che ritiene necessaria per controllare il dolore? Morfina: Effetti endocrini 1. La regolazione del rilascio di ormoni altri fattori dall’ipofisi è sotto la complessa regolazione da parte di recettori degli oppioidi dell’asse ipotalamo ipofisi surrene (IIR). 2. La morfina a livello ipotalamico inibisce il rilascio dell'ormone liberante le gonadotropine (GnRH, gonadotropin releasing hormon) e del fattore rilasciante la corticotropina (CRF). 3. Questo causa una diminuzione dei livelli circolanti di LH, di ACTH, di b-endorfina e di FSH e di conseguenza una diminuzione della concentrazioni plasmatiche di testosterone e di cortisolo. Organi del sistema endocrino Morfina: Effetti endocrini 2 1. La terapia cronica può provocare ipogonadismo, e ipogonadotropismo, con diminuzione della libido nell’uomo e riduzione delle caratteristiche sessuali secondarie. 2. Agonisti µ innalzano i livelli di prolattina probabilmente attraverso la riduzione dell'inibizione dopaminergica sulla sua stessa secrezione. 3. Nella donna è associata a irregolarità mestruali. Morfina: Effetti endocrini Morfina: Miosi 1. Gli agonisti µ e k provocano miosi attraverso l'eccitazione del nervo parasimpatico che innerva la pupilla. 2. Gli oppioidi inibiscono l’inibizione GABA sul parasimpatico 3. Gli oppioidi inibiscono la dilatazione riflessa durante l’anestesia 4. La miosi è pronunciata dopo l’assunzione di dosi rilevanti di di agonisti, ma si verifica una midriasi pronunciata qualora intervenga l’asfissia. 5. Si verifica una bassa tolleranza all’effetto miotico e i tossicodipendenti che assumono alte concentrazioni di oppioidi hanno le pupille puntiformi. Morfina: Convulsioni 1. La somministrazione di alte dosi di morfina e di altri agonisti oppioidi, può causare convulsioni negli animali da esperimento mediante una inibizione del rilascio di GABA e conseguente eccitazione di cellule piramidali ippocampali. 2. Nell’uomo si verificano in preanestesia solo per dosi largamente in eccesso. 3. Gli agonisti d hanno lo stesso effetto. 4. Il naloxone è in grado di antagonizzare le convulsioni da morfina ma molto meno quelle da meperidina a causa della formazione di metaboliti convulsivanti). 5. Gli anticonvulsivanti non sono sempre efficaci Morfina: Convulsioni Morfina: Tosse Gli agonisti oppioidi e la morfina deprimono i centri bulbari della tosse, con meccanismi non simili a quelli che portano alla depressione respiratoria. Essi sono meno sensibili al naloxone Morfina: Nausea e Vomito 1. I farmaci morfino-simili provocano stimolazione diretta della zona chemocettrice dei centri del vomito. 2. Nausea e vomito si osservano di più nel trattamento ambulatoriale e meno frequente per trattamento di pazienti ospedalizzati, 3. Questo effetto legato a reazioni individuali ed è dovuto a una maggiore sensibilità vestibolare. 4. I farmaci utili nelle cinetosi riducono l'entità di questo effetto. 5. L’apomorfina è un analogo della morfina che non ha azione oppioide ma ha marcate azioni emetogeniche. Morfina e apomorfina Morfina: Sistema Cardiovascolare 1. Dosi terapeutiche di morfina che producono: a) vasodilatazione periferica, b) diminuita resistenza arteriorale, c) inibizione dei centri barocettori. 2. Non causano problemi in pazienti in posizione supina, che però accusano ipotensione ortostatica, quando assumono la posizione eretta. 3. Il meccanismo può essere legato alla liberazione di istamina, anche se gli antagonisti H1 non sono molto efficaci, mentre lo è il naloxone. 4. Gli effetti sul miocardio non sono significativi 5. La morfina riduce il precarico e ha effetti benefici nel trattamento dell’angina e dell’infarto del miocardio. Morfina: effetti gastrici 1. La morfina e gli agonisti µ in genere riducono la secrezione di HCl, benché talvolta si verifichi un aumento. 2. L'attivazione dei recettori presenti sulle cellule parietali stimola la secrezione ma in molte circostanze prevalgono gli effetti indiretti compresi un'aumentata secrezione di somatostatina (stomaco e pancreas) e un ridotto rilascio di acetilcolina. 3. Dosi relativamente basse rallentano lo svuotamento dello stomaco ciò può causare un reflusso esofageo, e un passaggio del contenuto gastrico attraverso il duodeno ritardato anche di 12 h. Controllo della secrezione gastrica Morfina: Stipsi e effetti sull’intestino Intestino tenue: 1. La morfina diminuisce la secrezione biliare, pancreatica e intestinale e ritarda la digestione del cibo a livello dell'intestino tenue. 2. Il tono aumenta, aumentano le contrazioni non propulsive, mentre diminuiscono quelle propulsive. 3. Aumenta l'assorbimento dell'acqua con aumento della viscosità del contenuto intestinale. Intestino crasso: 1. La morfina provoca una diminuzione o una scomparsa delle onde peristaltiche propulsive a livello del colon e un aumento del tono fino a causare spasmi con conseguente disidratazione delle feci e rallentamento del passaggio. Oppioidi e tratto gastrointestinale: Tratto gastrointestinale: 1. Meccanismo d'azione: 2. Le azioni sull'intestino sono dovute alla presenza di recettori di tipo µ e δ 3. Tuttavia, l'iniezione nei ventricoli cerebrali o nelle aree vicine del midollo spinale, può inibire l'attività propulsiva. 4. La penetrazione relativamente scarsa della morfina nel SNC spiega perché preparazioni usate come sedativi possono causare stipsi a dosi inferiori a quelle analgesiche. 5. Si sviluppa una certa tolleranza a questi effetti. Vie biliari e urinarie Vie biliari: 1. La morfina provoca costrizione dello sfintere di Oddi, e innalzamento della pressione nel dotto coledoco e nella colecisti con dolore epigastrico simile a quello provocato da coliche biliari. Uretere vescica urinaria: 1. La morfina provoca a dosi terapeutiche l‘aumento del tono e l'ampiezza delle contrazioni dell'uretere il volume dello sfintere esterno e della vescica, però inibisce il riflesso di svuotamento della vescica. 2. La cateterizzazione può rendersi necessaria dopo dosi terapeutiche. Morfina: sistema immunitario 1. Sistema immunitario: 2. La morfina inibisce il sistema immunitario, favorisce le infezioni e l’insorgenza di tumori. 3. Sono stati riportati alcuni effetti sui macrofagi e sui leucociti che sono sensibili al naloxone.