Curs 7. Imunitatea PDF

Imunitatea După parcurgerea acestui capitol, studentul va putea: -Să definească noţiunea de imunitate -Să descrie reacţiile imunitare nespecifice locale -Să descrie reacţiile imune generale -Să analizeze rolul limfocitelor B şi al anticorpilor în mecanismele imune specifice umorale -Să analizeze ro...

Imunitatea După parcurgerea acestui capitol, studentul va putea: -Să definească noţiunea de imunitate -Să descrie reacţiile imunitare nespecifice locale -Să descrie reacţiile imune generale -Să analizeze rolul limfocitelor B şi al anticorpilor în mecanismele imune specifice umorale -Să analizeze rolul sistemului complement în mecanismele imune -Să descrie activarea limfocitelor T -Să analizeze rolul limfocitelor T în mecanismele imune specifice celulare -Să descrie funcţiile diferitelor tipuri de limfocite T -Să analizeze cooperarea celulară necesară realizării funcţiei de apărare a organismului Noţiuni generale. Clasificare Imunitatea reprezintă capacitatea de apărare a organismului atât faţă de agresori externi, cât şi faţă de propriile molecule/celule modificate, potenţial periculoase. Sistemul imun este un sistem funcţional, nu anatomic, format dintr-un ansamblu de molecule și celule aflate atât în ţesuturile limfatice cât şi circulante în sânge. Sistemul imun are rolul esenţial de a diferenţia structurile proprii (self) de cele străine (non-self). Din punct de vedere al efectelor, imunitatea poate fi favorabilă (protejează organismul), nefavorabilă (determină reacţii nocive cum sunt reacţiile autoimune, rejetul grefelor, reacţiile anafilactice) sau nulă (apare toleranţa faţă de antigene care ar trebui să declanşeze reacţii imune). După amploare, răspunsul imun poate fi local sau general. Din punct de vedere al caracteristicilor răspunsului imun declanşat, imunitatea poate fi nespecifică, înnăscută, ce intră în acţiune fără a necesita un contact prealabil cu un anumit antigen, sau specifică, dobândită, adaptativă, mediată de limfocite şi care se dezvoltă după contactul cu un anumit antigen. Imunitatea adaptativă poate fi dobândită natural (activ, prin traversarea unei boli, sau pasiv, prin transfer transplacentar de anticorpi, de la mamă la făt), sau artificial (activ, prin vaccinare, sau pasiv, prin injectare de anticorpi). Cele două sisteme acţionează individual, dar şi coordonat şi intricat pentru a conferi rezistenţa la boală. Imunitatea înnăscută Organismul uman are, de la naștere, o capacitate naturală de a rezista la anumite agresiuni. Prima linie de apărare a organismului este reprezentată de pielea şi mucoasele intacte, reprezentând o barieră naturală de protecţie. La aceasta se adaugă caracteristicile fizico- chimice ale secreţiilor de la principalele porţi de intrare pentru agenţii patogeni şi conţinutul lor în substanţe antimicrobiene (secreţii cutanate, digestive, respiratorii,etc) A doua linie de apărare, ce intră în acţiune după depăşirea barierelor naturale este reprezentată de celule şi substanţe chimice nespecifice. Între acestea se numără: fagocitele din ţesuturi, leucocite şi macrofage, limfocitele ucigaşe natural (natural killer, NK), unele substanţe umorale nespecifice şi anumite proteine antimicrobiene. Limfocitele NK se găsesc în sânge şi limfă şi pot recunoaște și distruge celule străine, celule tumorale, celule infectate, de la primul contact, producând liza membranei celulare. Acţiunea lor se manifestă înainte de intrarea în acţiune a sistemului de apărare adaptativ. Nu sunt celule fagocitare, ci atacă membrana celulei ţintă (unele virusuri blochează sinteza CMH I de către celulele infectate; NK vor avea ca ţintă celulele organismului ce nu au CMH I) şi eliberează mai multe proteine ce polimerizează după eliberare şi formează pori în membrana celulei ţintă, permiţând altor enzine, granzime, să pătrundă în celula ţintă. Pot declanşa apoptoza celulei ţintă. Secretă şi substanţe ce accentuează reacţia inflamatorie. În categoria substanțelor umorale nespecifice se numără lizozimul, unele polipeptide bazice, cu capacitate de a ataca şi a distruge anumite bacterii gram pozitive. Proteinele antimicrobiene cuprind interferonii, complementul, proteina C reactivă. Interferonii sunt agenţi antivirali, antitumorali, cu acţiune intracelulară. LT activate şi celuleleNK secretă interferonul γ, majoritatea celorlalte leucocite secretă interferon α, iar fibroblastele secretă interferon β. Difuzează spre celulele vecine, sănătoase, pentru a le proteja de atacul virusurilor, prin împiedicarea replicării virale în celulele sănătoase şi a sintezei de proteine, fără a avea specificitate virală. Activează macrofagele şi mobilizează celulele NK Proteina C reactivă se leagă de agenţi patogeni şi antigenele self ale celulelor lezate, marcând aceste elemente ca ţinte pentru fagocite şi complement. Complementul este un sistem enzimatic care conţine aproximativ 20 de componenţi, majoritatea proenzime, ce completează acţiunea anticorpilor. Febra, uşoară sau moderată, este reacţie generală, nespecifică, cu efect pozitiv asupra interferonilor şi asupra vitezei metabolismului celular. Împiedică multiplicarea microorganismelor prin favorizarea sechestrării în splină şi ficat a fierului necesar dezvoltării acestora. Creează condițiile necesare pentru repararea ţesuturilor. Inflamaţia Inflamaţia reprezintă reacţia de răspuns a organismului ca urmare a pătrunderii în ţesuturi a unor agenţi patogeni (bacterii, virusuri, fungi) sau ca urmare a distrugerii ţesuturilor proprii (traumatism mecanic, căldură, iritaţie prin substanţe chimice, etc). Se pot identifica astfel inflamaţia de cauză infecţioasă și inflamaţia sterilă. Răspunsul inflamator este iniţiat de deversarea în ţesuturile lezate a unei cantităţi considerabile de substanţe chimice, mediatori ai inflamaţiei, ce pot fi preformaţi sau sintetizaţi “de novo”. În ţesuturi se găsesc celule cu rol fagocitar, care prezintă pe suprafaţă receptori (PRR, Pattern Recognition Receptors) ce pot să recunoască anumite tipare moleculare exprimate de agenţii patogeni (PAMP, Pathogen – Associated Molecular Patterns (patern molecular asociat agentului patogen)). Aceste tipare moleculare sunt diferenţiabile de structurile proprii, sunt prezente la un număr important de agenţi patogeni, şi sunt bine conservate, fără mutaţii. În categoria acestor receptori (PRR) se încadrează receptorii Toll-like (TLR), denumiţi astfel după asemănarea cu receptorii Toll ai Drosophilei, dar şi receptorii lectinici de tip C, din care face parte receptorul ce poate lega manoza (Mannan- Binding Lectin, MBL) şi care este implicat în activarea sistemului complement. PRR sunt proteine transmembranare cu multiple domenii de recunoaştere. După activarea de către ligand (PAMP microbian) generează semnale de activare intracelulară, ce duc la expresia unor peptide antimicrobiene, dar şi a unor citokine, cum sunt TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12. Semnale de activare intracelulară se pot genera şi după recunoaşterea DAPM, danger - associated molecular patterns (pattern-urile moleculare asociate deteriorării sau lezării). Fagocitele din ţesuturile lezate, dar şi unele proteine plasmatice, sunt sursa mediatorilor inflamaţiei, dintre care cei mai importanţi, în afara citokinelor, sunt histamina, kininele, prostaglandinele, leucotrienele şi proteinele sistemului complement. Histamina este eliberată din granulaţiile bazofilelor şi mastocitelor. Această degranulare poate să apară ca urmare a unui traumatism mecanic, poate fi consecinţa prezenţei microorganismelor în ţesuturi, sau a substanţelor eliberate de neutrofile. Histamina eliberată va produce vasodilataţie locală, creşterea permeabilităţii locale, favorizând formarea exudatului. Kininele se formează din kininogenul plasmatic clivat de kalikreină şi de alte proteaze prezente inclusiv în neutrofile, cu formarea kininelor active. Acestea au acţiune similară histaminei şi în plus au şi activitate chemotactică. Una dintre aceste kinine active, bradikinina, determină apariţia durerii acţionând asupra terminaţiilor nervoase. Leucotrienele (LT) şi prostaglandinele (PG) desprinse din acidul arahidonic sensibilizează vasele sanguine la efectele altor mediatori ai reacţiei inflamatorii şi contribuie la apariţia durerii. Inflamaţia cuprinde mai multe etape: În faza vasculo-exudativă, mediatorii eliberaţi determină vasodilataţia apărută în zona leziunii. Creşterea debitului sanguin spre această regiune determină hiperemia locală (congestia), determinând roşeaţa şi căldura ţesuturilor inflamate. Mediatorii cresc şi permeabilitatea capilară. Apare exudatul, lichid ce conţine şi factori ai coagulării şi anticorpi, determinând apariţia edemului localizat, tumefacţia, care la rândul său comprimă terminaţiile nervoase şi determină apariţia durerii. Durerea este şi rezultatul eliberării de toxine bacteriene, precum şi al efectelor sensibilizante ale PG şi bradikininei. Aspirina şi alte antiinflamatoare determină efectele lor antialgice prin inhibarea sintezei de PG. Ȋn final, edemul are efecte benefice în zona lezată prin diluarea substanţelor toxice prezente, aportul de mari cantităţi de oxigen şi nutrimente necesare reparării ţesuturilor, favorizarea pătrunderii factorilor coagulării în spaţiul interstiţial ce vor forma o reţea de fibrină ce va izola sediul leziunii, împiedicând propagarea bacteriilor în ţesuturile învecinate. În regiunile inflamate unde a fost depăşită o barieră epitelială se eliberează şi β – defensine, molecule ce acţionează ca si antibiotice locale cu spectru larg, prezente în cantităţi mici în celulele epiteliale ale mucoaselor şi contribuind la menţinerea sterilă a conductelor interne (căi urinare, bronşii). Când suprafaţa mucoasei este lezată, secreţia de β- defensine creşte considerabil, ducând la circumscrierea colonizării cu agenţi patogeni doar ȋn regiunea expusă. β-defensinele sunt toxice pentru anumite bacterii, fungi, virusuri, pot fi produse de monocite, macrofage, neutrofile, şi pot activa celulele imunităţii înnăscute. În etapa celulară se produce mobilizarea fagocitelor. La locul agresiunii, în ţesuturi, sunt deja prezente macrofage. Sediul leziunii este invadat apoi, în decurs de ore, de numeroase neutrofile. Când inflamaţia e produsă de agenţi patogeni, se activează şi sistemul complement. De asemenea, şi componente ale imunităţii dobândite, limfocite, anticorpi, ajung la locul leziunii. Celulele lezate eliberează factori de inducere ai leucocitozei ce determină eliberarea rapidă de granulocite neutrofile din măduva roşie şi, în câteva ore, numărul de leucocite din sângele circulant poate creşte de 4-5 ori. Lichidul ce părăseşte vasul determină încetinirea circulaţiei în regiune. Neutrofilele se alipesc de faţa internă a pereţilor vasculari (marginaţie). În regiunile inflamate, suprafaţa celulelor endoteliale exprimă molecule de adeziune celulară, corespondente cu molecule de adeziune celulară de pe suprafaţa granulocitelor, dând astfel semnalul că regiunea respectivă este cea lezată. Când moleculele de adeziune complementare se leagă între ele, neutrofilele se agaţă de pereţii interni ai capilarelor şi venulelor post-capilare, proces urmat de diapedeză, realizată prin mişcări ameboidale. În mai puţin de o oră de la începutul reacţiei inflamatorii, sediul leziunii va conţine numeroase neutrofile chemate de substanţele eliberate şi de alte leucocite (chemotactism). Monocitele se adaugă şi ele neutrofilelor, şi se transformă în macrofage, care vor înlocui neutrofilele distruse local. Vor fi principalii efectori ai eliminării resturilor celulare apărute în cursul inflamaţiei acute şi vor predomina şi la sediul inflamaţiei cronice. Urmează etapa de curăţare, cu eliminarea internă sau externă a detritusurilor celulare, după care se va intra în faza de cicatrizare şi reparare a ţesuturilor, atât conjunctivă, cât şi epitelială, cu vindecarea zonei lezate. Manifestările locale ale inflamaţiei poartă denumirea de semne celsiene: tumefiere (tumor); roşeaţă (rubor); căldură (calor); durere (dolor); impotenţă funcţională (functio laesa) şi sunt consecinţa în primul rând a modificărilor vasculare locale. Tumefierea este determinată de vasodilataţia locală, cu creşterea permeabilităţii vasculare şi trecerea în interstiţii a apei, micromoleculelor, leucocitelor, proteinelor plasmatice şi apariţia edemului inflamator. Roşeaţa apare datorită creşterii vitezei de circulaţie a sângelui, cu creşterea consecutivă a oxihemoglobinei locale. Căldura apare ca urmare a vasodilataţiei locale şi a creşterii temperaturii. Durerea e determinată de eliberarea locală de bradikinină, cu stimularea terminaţiilor nervoase algice. De asemenea, edemul comprimă şi el terminaţiile nervoase explicând apariţia durerii. Impotenţa funcţională e un mecanism reflex ce protejează zona inflamată Inflamaţia are în consecinţă următoarele roluri: 1. Împiedică propagarea agenţilor patogeni în ţesuturile învecinate 2. Elimină resturile celulare şi agenţii patogeni 3. Favorizează începerea procesului de reparare tisulară Reacţiile de apărare dobândite (adaptative) Limfocitele sunt celule esențiale pentru supraviețuirea organismului uman. Ele mediază reacţiile adaptative de apărare, dobândite în urma unui contact cu antigenul. În sângele periferic, din limfocitele totale, 70-80% sunt limfocite T (LT), cu o durată de viaţă de luni, ani, şi 15-20% sunt limfocite B (LB), cu o durată de viaţă scurtă, de 3-5 zile. La microscopul optic, LT şi LB sunt identice morfologic. Spre deosebire de LB care reacţionează cu antigenele solubile şi au capacitatea de a sintetiza anticorpi, LT nu reacţionează decât cu antigene ataşate unei celule, cum sunt macrofagele, celulele infectate cu virus sau celulele tumorale. Se descrie o imunitate dobândită umorală, realizată prin limfocitele B (LB) şi o imunitate specifică celulară, realizată prin limfocitele T (LT). Imunitatea dobândită are nevoie de săptămâni, luni pentru a se dezvolta şi constă în formarea de anticorpi (Ac) și/sau limfocite activate ce pot ataca și distruge antigenul (Ag). Răspunsul imun adaptativ are trei caracteristici importante : este specific, este sistemic şi are “memorie”. Antigenele sunt substanţe recunoscute ca fiind străine organismului (non - self), capabile să declanşeze un răspuns imun, şi care vor reprezenta ţinta reacţiei imune declanşate. Antigenele sunt astfel imunogene (capabile de a fi recunoscute ca străine şi de a induce un răspuns imun) şi au antigenicitate (capacitatea de a reacţiona specific cu anticorpii sau cu receptorii corespunzători de pe limfocite). Secvenţele de pe suprafaţa antigenelor care reacţionează specific cu anticorpii sau cu receptorii corespunzători de pe limfocite se numesc epitopi. O clonă de limfocite e formată din limfocite capabile să reacționeze față de un anumit Ag (LT capabile să atace un anumit Ag, LB capabile să sintetizeze Ac față de un anumit Ag). Celulele B şi T imunocompetente, dar care nu au fost încă expuse la antigen se numesc naive. Ele vor părăsi organele limfoide centrale şi vor coloniza organele limfoide periferice, unde este posibil să întâlnească antigenul. După părăsirea timusului şi respectiv a măduvei hematogene, limfocitele nu mai revin în aceste organe, dar pot circula şi recircula prin sânge şi limfă, crescând şansa de a întâlni antigenul. Prima întâlnire între un limfocit naiv, dar imunocompetent are loc de obicei în ganglioni limfatici sau splină, dar şi în orice alt organ limfoid periferic. În aceste organe are loc contactul dintre antigen, celulele prezentatoare de antigen (CPA) şi limfocite, cu apariţia unui răspuns imun. Macrofagele se găsesc în sinusoidele nodulilor limfatici, splină, alte ţesuturi limfoide. Majoritatea microorganismelor ce ne invadează sunt întâi fagocitate şi parţial digerate de către macrofage, iar antigenii procesaţi sunt prezentaţi prin contact celulă-celulă limfocitelor, ducând la activarea diferitelor clone. În plus, macrofagele secretă IL-1 ce activează divizarea limfocitelor specifice. Rolul LT în activarea LB: Unele LT numite helper (ajutătoare) secretă substanţe specifice (limfokine) ce activează specific LB. Fără LT helper, cantitatea de Ac sintetizată de LB ar fi mult mai mică. Imunitatea specifică umorală Formarea anticorpilor Cea mai puternică activare a LB se obţine în urma intervenţiei asupra lor a LT helper activate. Macrofagele din ţesuturile limfoide fagocitează Ag şi îl prezintă LT, cu formare de LT helper activate. Acestea la rândul lor vor activa LB. Se produce astfel o cooperare între mai multe celule pentru sinteza anticorpilor. Celulele implicate sunt: - macrofagul (sau o alta CPA), care fagocitează antigenul şi expune la suprafaţa lui particule procesate, împreună cu complexul major de histocompatibilitate (CMH II) - LThelper (CD4, LT4), capabil să recunoască antigenul procesat de macrofag - LB, informat de LT şi macrofag, se va transforma în plasmocit, care va sintetiza Ac CMH este un grup de glicoproteine prezente la suprafaţa membranei tuturor celulelor ; poate fi de clasa I sau de clasa II. CMH de clasa I e prezent pe membrana tuturor celulelor nucleate, CMH de clasa II pe membrana celulelor prezentatoare de antigen. CMH are roluri importante : permite recunoaşterea celulelor organismului între ele ; permite relaţionarea celulelor, pentru realizarea reacţiilor imune ; permite recunoaşterea structurilor proprii (self) pe care le diferenţiază de structurile străine (non- self). La suprafaţa macrofagului se formează complexul Ag-CMH, care este prezentat LT helper, ce va fi activat. Limfocitele T helper (CD4) au receptori specifici pentru complexele CMH-Ag. Pentru activarea LT CD4 e nevoie de CMH de clasa II. Macrofagul care a fagocitat un antigen produce şi eliberează IL-1, un factor de activare şi de diferenţiere pentru limfocitele T helper. LT helper activat activeazăLB care va fi la rândul său activat. LB activate cresc în dimensiuni, în citoplasma RER proliferează şi încep să se dividă. În 4 zile, fiecare celulă iniţială formează ~500 plasmocite (expansiune clonală). Acestea vor produce gama globuline (~2000 molecule/s fiecare) ce trec în limfă şi apoi în sângele circulant. Procesul continuă câteva zile/săptămâni până la epuizarea şi moartea plasmocitelor. O parte dintre limfocitele activate nu se transformă în plasmocite, ci în noi LB similare cu cele ale clonei originale, dar mult mai puternice (potente), care se adaugă clonei inițiale. Circulă în organism și populează și celelalte organe limfoide. Rămân însă în stare dormantă pană vor fi activate de o nouă cantitate din același antigen. Aceste limfocite sunt cu memorie. O expunere ulterioară a organismului la acelaşi antigen va determina un răspuns mai rapid, mai amplu şi cu durată mai mare, răspunsul imun secundar. Un antigen pătruns în organism va activa o singură clonă de LB, care va produce un singur tip de Ac. Ag pătruns în organism va selecta clona corespunzătoare de limfocite, care va sintetiza Ac adecvat. Această producere de Ac e mult mai rapidă şi mai puternică în timpul unui nou contact cu antigenul, cu apariţia răspunsului imun secundar, deoarece informaţia de la primul răspuns a fost memorată în limfocitele cu memorie. Anticorpii sunt γ-globuline (imunoglobuline, Ig), reprezentând aproximativ 20% din proteinele plasmatice. Sunt de 5 tipuri, G, A, M, D, E. Structura tipică a unei Ig e reprezentată de 2 lanțuri grele şi 2 lanțuri ușoare, unite între ele prin punţi disulfidice. Lanţurile uşoare sunt de acelaşi tip pentru toate Ig şi pot fi k sau λ, pe când cele grele sunt specifice fiecărei Ig: IgG - γ ; IgA- α ; IgM- μ ; IgD- δ ; IgE- ε. Sub acţiunea unei enzime proteolitice, papaina, se formează 3 fragmente: 2 identice Fab ce leagă Ag şi care au un rest de lanţ greu şi un lanţ uşor. Fragmentul Fc se fixează de complement sau de bazofile sau de limfocite. La capătul fiecărei perechi lanţ greu-lanţ uşor se descrie porţiunea variabilă, iar restul Ig reprezintă porţiunea constantă. Porţiunea variabilă este diferită pentru fiecare Ac specific şi e porţiunea de care se ataşează specific fiecare antigen. Porţiunea constantă are alte roluri între care se numără aderenţa la structuri din ţesuturi sau ataşarea de componente din complement, ce permite Ac să treacă prin membranele celulare. În porţiunea variabilă, există o organizare specială a aminoacizilor atât pe lanțul greu cât şi pe cel uşor, astfel încât să corespundă diferiţilor Ag specifici. Principalele roluri ale Ig Imunoglobulinele G, reprezentând ~ 80% din totalul Ig, pot traversa bariera placentară. Au acţiune antivirală şi antimicrobiană, fixează complementul după legarea de Ag şi au acţiune opsonizantă. Imunoglobulinele A au acţiune antivirală şi antimicrobiană. Sunt de 2 tipuri : IgA circulante şi IgA secretorii (eliminate în secreţiile exocrine, lapte matern, sucuri digestive, lacrimi, etc.). IgA secretorii contribuie la imunitatea nou-născutului şi împiedică aderenţa microbilor de mucoase. Imunoglobulinele M sunt primele secretate în caz de agresiune microbiană şi la nou- născut. Au rol opsonizant şi acţiune antipolizaharidică. Imunoglobulinele D au roluri puţin cunoscute. Se pare că se ataşează de suprafaţa limfocitelor şi au un posibil rol în maturizarea acestora. Imunoglobulinele E joacă un rol în reacţiile alergice. Se fixează pe antigen prin fragmentul Fab, iar prin Fc se fixează pe bazofile şi mastocite, cu degranularea acestora şi apariţia reacţiilor alergice (vasodilataţie, contracţia fibrelor musculare netede). Mecanismul de acțiune al Ac constă în aglutinarea, precipitarea, neutralizarea Ag solubile, dar în special în activarea şi amplificarea efectelor sistemului complement, ducând la liza Ag. Complementul este un sistem complex format din 20 de proteine, majoritatea fiind sub formă inactivă de precursori enzimatici şi aflate atât în sânge cât şi în spațiul interstițial. Cele mai cunoscute sunt cele notate de la C1 la C9, precum şi cele denumite B, D, P. Complementul poate fi activat în 3 modalităţi, numite căi de activare: calea clasică, cea alternă (alternativă) şi calea lectinelor. Toate cele 3 căi duc la scindarea componentei C3 în C3b, care va fi depozitat pe suprafaţa celulei ţintă, şi C3a, un fragment solubil, detaşat şi eliberat în mediul extracelular. - În calea clasică putem grupa componenţii în 3 unităţi funcţionale: unitatea de recunoaştere (C1q, r, s), unitatea de activare (C4, C2, C3) şi unitatea de atac membranar (C5…..C9). Activarea complementului în această cale se realizează ca urmare a legării anticorpilor specifici de antigene de pe suprafaţa bacteriană (formare de complexe Ag-Ac). Legarea Ag-Ac descoperă o zonă specifică din porțiunea constantă a Ac ce devine activă, se leagă de C1, cu activarea acestuia şi declanşarea unei cascade de reacţii succesive, în care se produce iniţial chiar autoactivarea C1. În felul acesta, activarea unei cantităţi mici de C1 duce la cantităţi importante de componenţi activaţi ulterior. C1 este un complex macromolecular format din 3 proteine C1q, C1r si C1s, unite între ele prin ioni de calciu. - Sunt scindaţi apoi C4 şi C2, cu formarea C3-convertazei (C4b2a) şi aceasta va scinda C3 în C3a şi C3b. C3b se adaugă C3 convertazei formând C5-convertaza, iar legarea C5 de acest complex legat de suprafaţa microorganismului ţintă duce la eliberarea C5a, mediator solubil şi a fragmentului C5b care va permite organizarea complexului de atac membranar (CAM) format din C5b, C6, C7, C8 şi mai multe molecule de C9. CAM inserat în membrana celulei ţintă formează pori, permiţând apei şi micromoleculelor să pătrundă în celulă şi să o lizeze. Cele mai susceptibile sunt bacteriile Gram negative. Activarea complementului trebuie să fie strict reglată.  Calea clasică e inhibată de C1-inhibitor, iar factorul I controlează C3 convertaza (C2aC4b). Calea alternă apare înaintea unui răspuns specific, nu necesită prezenţa Ac, C3 putând fi activat direct de antigene specifice, componente ale microorganismului patogen, iar C3b este depus pe suprafaţa celulei ţintă. În această cale, C3-convertaza este formată de componenta C3b şi de componenta Bb. Complexul va fi stabilizat de properdină. Prin formarea c3-convertazei, se produc noi molecule de C3b, amplificând depozitarea acestui fragment pe suprafaţa celulei ţintă, alături de C3-convertaza din această cale, formând un complex, C5-convertaza, care va duce la scindarea C5, cu apariţia CAM, similar căii clasice. În calea lectinelor, carbohidraţi bacterieni expuşi pe suprafaţă, în special manoza, sunt recunoscuţi de receptorii lectinici ai gazdei, în special MBL (Mannan-Binding Lectin). Interacţiunera acestora formează un complex asemănător celui format în primele subetape ale căii clasice (C1qrs) şi realizând modificări similare cu cele din calea clasică fără a necesita prezenţa complexelor antigen-anticorp. C3a şi C5a, cunoscuţi şi ca anafilatoxine, sunt chemoatractanţi şi activatori pentru fagocite. C3b legat de suprafaţa bacteriană este o opsonină şi este recunoscută de receptorii de pe neutrofile. Efectele complementului: Opsonizare și facilitarea fagocitozei: C3b activează fagocitoza realizată de neutrofile și macrofage Liza Ag, prin formarea complexului litic C5b6789 Aglutinarea şi neutralizarea virusurilor Chemotactism : C3a, C5a sunt chemoatractanţi pentru neutrofile, macrofage Activarea mastocitelor și bazofilelor: C3a, C4a, C5a activează mastocitele și bazofilele, cu eliberare de histamină (crește fluxul sanguin în zonă, crește extravazarea plasmei și proteinelor plasmatice în țesuturi)  Efecte inflamatorii, prin activarea mastocitelor și bazofilelor Imunitatea adaptativă mediată celular Principii generale de activare a limfocitelor T (LT) Limfocitele T expuse la un anumit antigen, prezentat de celulele prezentatoare de antigen, în special macrofage adiacente, sunt activate, proliferează şi eliberează un număr crescut de LT activate în circulație. Legarea antigenului se face de anumiţi receptori de suprafață ai LT, care sunt compuși dintr-o unitate variabilă similară porțiunii variabile a Ac umani, dar fixaţi cu capătul opus pe membrana LT. Un LT are aproximativ 100.000 de astfel de receptori pe suprafaţă. Diferența față de LB este că întreaga celulă T este activată și eliberată în limfă şi apoi în sânge, putând circula şi recircula timp îndelungat. În cursul activării, se formează și LT cu memorie, care se vor adăuga clonei inițiale. Categorii de limfocite T În funcţie de prezenţa unor glicoproteine pe suprafaţa limfocitelor T mature, numite CD4 sau CD8 (« cell differentiation glycoproteins »), cu rol în interacţiunea LT cu alte celule, se descriu 2 categorii majore de LT, CD4+, sau CD8+. Glicoproteinele CD4 şi CD8 sunt înrudite structural, şi sunt receptori de suprafaţă, care nu trebuie confundaţi cu receptorii pentru antigen ai celulelor T. În timus, limfocitele T capabile să recunoască antigenul în asociere cu CMH I pierd receptorul CD4 şi devin limfocite T CD8+, iar cele capabile să recunoască antigenul în asociere cu CMH II pierd receptorul CD8 şi devin limfocite T CD4+. Raportul limfocitelor CD4/CD8 este de 1,5. Când sunt activate, limfocitele CD4 şi CD8 se diferenţiază în 3 tipuri de celule efectoare ale imunităţii celulare: Limfocitele T CD4 pot deveni limfocite T helper (ajutătoare, auxiliare, Th) sau limfocite T reglatoare (Treg). Limfocitele CD4 vor lega antigene prezentate în asociere cu proteinele CMH clasa II, aflate pe suprafaţa celulelor prezentatoare de antigen. Th vor contribui la activarea LB, a altor LT, a macrofagelor şi a altor componenţi ai răspunsului imun. Limfocitele T CD8 activate devin limfocite T citotoxice (Tc). Aceste celule, după activare, vor căuta antigenul prezentat în asociere cu CMH de clasa I, aflat pe suprafaţa oricărei celule din organism. Tc vor avea rolul de a distruge orice celulă din organism ce adaposteşte antigene străine organismului. Astfel, Tc vor distruge celule infectate cu virus, cu bacterii intracelulare, celule canceroase şi vor interveni în respingerea grefelor. O parte dintre limfocitele CD4 şi CD8 activate devin limfocite T cu memorie. Funcţiile limfocitelor T LT helper (Th) sunt coordonatorul cheie al funcției imune, prin producerea de citokine ajutând ceilalţi efectori ai răspunsului imun, atât umorali cât şi celulari, să-şi realizeze funcţia. Fără limfokinele produse de LT helper, răspunsul imun este aproape paralizat. Se disting mai multe subpopulaţii de LT helper, în funcţie de citokinele pe care le secretă după activare: LT helper 1 (Th1), LT helper 2 (Th2), LT helper 17 (Th17). Th1 stimulează celule implicate în imunitatea celulară (macrophage, Tc, NK), prin secreţia de IL-2 şi γ-interferon, pe când Th2 vor sintetiza interleukine ce vor stimula în special elemente ale imunităţii umorale (activarea LB pentru producerea de Ac). Au rol în special în apărarea împotriva paraziţilor şi în reacţii alergice. De exemplu, IL-4 va stimula producerea Ac Ig E, iar IL-5 va activa şi va mobiliza eozinofilele şi mastocitele. Th17 au rol în recrutarea neutrofilelor şi monocitelor. LT helper recunosc antigenele prezentate împreună cu CMH clasa II, ducând la eliberarea de către Th a unor citokine ce stimulează LB să se dividă mai rapid şi să înceapă producţia de Ac. LB poate fi activat şi de anumite antigene independent de intevenţia Th , dar răspunsul obţinut este slab şi limitat ca durată. Majoritatea antigenelor sunt dependente de intervenţia LT şi activarea consecutivă a LB. LT helper are rol esenţial în activarea Tc, dar şi a macrofagelor, stimulând acumularea acestora în ţesuturi, cu creşterea capacităţii lor de fagocitoză. Th are efect de feed-back asupra lui însuşi, prin IL-2, amplificând astfel răspunsul imun. LT citotoxice (Tc) sunt singurele LT ce pot ataca direct şi distruge alte celule (microorganisme şi chiar celule ale organismului infectate viral, cu bacterii sau paraziţi intracelulari, celule tumorale sau celule străine organismului, cum sunt cele ale organelor transplantate). Prin receptori de membrană se leagă direct de acele celule care au antigenul specific de legare împreună cu CMH clasa I. Tc pot apoi secreta perforine care duc la formarea de pori în membrana celulei atacate, ce permit pătrunderea lichidului interstiţial în celulă, aceasta se umflă şi este distrusă sau pot declanşa mecanisme ce duc la apoptoza celulei ţintă. LT citotoxice, după ce au realizat atacul, se pot desprinde de celula atacată şi să atace alte celule. LT reglatoare limitează răspunsul imun, fie prin contact direct, fie prin eliberarea de citokine inhibitoare, cum sunt IL-10 sau TGF-β. Acţiunea lor supresivă se manifestă atât asupra LT helper cât şi a LT citotoxice. Împiedică apariţia reacţiilor imune excesive, previn reacţiile autoimune, şi ar putea fi folosite, în viitor, pentru a induce toleranţa faţă de organele transplantate sau pentru a reduce severitatea bolilor autoimune. Modificari patologice ale raspunsului imun 1. Raspuns neadecvat, aparut in special ca urmare a diferentierii incorecte a self- ului de non-self, cu aparitia bolilor autoimune (sinteza de anticorpi fata de structurile proprii) 2. Raspuns exagerat, cu aparitia reactiilor alergice fata de un anumit antigen. 3. Raspuns absent sau deficitar, cu aparitia imunodeficientelor (primare, genetice sau dobandite, cum este SIDA)