Compendio Inmunología PDF

lOMoARcPSD|47393345 Compendio Inmunología Inmunologia (Universidad Mayor) Escanea para abrir en Studocu Studocu no está patrocinado ni avalado por ningún colegio o universidad. Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected]) ...

lOMoARcPSD|47393345 Compendio Inmunología Inmunologia (Universidad Mayor) Escanea para abrir en Studocu Studocu no está patrocinado ni avalado por ningún colegio o universidad. Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 Clase 1 VISIÓN PANORAMICA DE LAS PROPIEDADES DEL SISTEMA INMUNE Ser inmune, viene de la palabra “inmunitas”, que signica: - No contraer enfermedad infecciosa luego de haberla padecido. - No pagar impuesto. - No sufrir los rigores de la ley ante un delito. Sistema inmune: - Su función siológica es defendernos de agentes infecciosos o sustancias extrañas. - Reacciona frente a: o Microorganismos infecciosos o Sustancias extrañas no infecciosas (proteínas, polisacáridos, u otra sustancia química) o Moléculas propias (autoinmunidad) Respuesta inmune es una reacción colecva y coordinada del sistema inmune frente a macromoléculas que son reconocidas como extrañas. La consecuencia nal puede ser siológica o patológica. La inmunología es el estudio de todas estas respuestas y los eventos moleculares y celulares que ocurren tras la exposición de disntas moléculas. El primer ejemplo de manipulación del sistema inmune fue a parr de la vacunación de la viruela. Las mujeres que ordeñaban a las vacas reaccionaban con pústulas en las manos, se le extrajo el pus y se le inyectó a un niño, el cual experimento síntomas leves, pero luego de una segunda inyección no tuvo efectos. La vacuna es el medio más efecvo de combar enfermedades infecciosas. Hay 2 pos de inmunidad: Inmunidad innata: - Primera línea de defensa. - Mecanismos preexistentes. - Respuestas rápidas y precoces. - No ene memoria inmunológica - Los componentes son barreras sicas y químicas (epitelios y sustancias anmicrobianas producidas por epitelios), células fagocícas (monocitos, macrófagos), dendrícas, natural killer, proteínas de complemento y citoquinas. - Está esmulada por: o Estructuras comunes de los microorganismos (PAMPs – Pathogen associated molecular paerns), que pueden ser carbohidratos (LPS, Manosa), ácidos nucleicos (adn, arn) o pepdoglicanos (pared celular bacteriana). o Moléculas provenientes de células dañadas (DAMPs – Damage associated molecular paerns) ejm: cristales de urato monosódico.  Ambos son reconocidos por PRR, receptores de células fagocícas que señalizan el proceso fagocíco del componente. Ejemplo: Toll-like receptores o receptores de manosa. Inmunidad adaptava - Se produce luego de la exposición al microorganismo, se adapta a la infección. - Mecanismos más evolucionados y especializados 1 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 - Intensidad y capacidad defensiva aumenta luego de cada exposición, lo que signica que ene memoria inmunológica. Esta memoria inmunológica está hecha para que dure toda la vida, pero después de los 50 años comienza a debilitarse. - Gran especicidad para disntas moléculas. - Componentes: o Linfocitos y sus productos (citoquinas y ancuerpos). - Concepto de angeno: sustancia extraña que induce respuestas inmunes especícas y que son reconocidas por los linfocitos y/o ancuerpos. - Concepto de determinante o epítope: región especíca del angeno que es reconocida por el linfocito o ancuerpo. La inmunidad innata y adaptava se cooperan una con la otra, y actúan de forma concertada. La inmunidad innata actúa en las primera horas desde la infección, mientras que la adaptava luego del primer día. Dentro de la respuesta inmune adaptava, tenemos 2 pos de respuesta: 1) Humoral, que está dada por lo ancuerpos producidos por los linfocitos B, que reconocen angenos extracelulares y sus toxinas, los neutralizan y esmulan mecanismos efectores. 2) Celular, determinada por linfocitos T, que reconocen angenos intracelulares. NO es que el linfocito se meta dentro de la célula.  El linfocito T helper acva al macrófago para destruir angenos fagocitados.  El linfocito T citotóxico esmula la apoptosis de células infectadas y la eliminación de reservorios de infección. Ambas respuestas, humoral y celular actúan cooperavamente. Caracteríscas de la RI adaptava: - Especicidad: para disntas moléculas y angenos, reconociendo disntos epítopes. - Diversidad: responde a una gran variedad de microorganismos, discriminación entre 10 9 y 1011 epítopes disntos, lo cual es gracias al gran repertorio linfocitario. - Memoria: capacidad para responder nuevamente al Ag en forma más rápida y efecva. - Expansión clonal: aumenta la candad de linfocitos especícos de un angeno, por proliferación. - Autolimitada: la respuesta inmune disminuye en intensidad después de la eliminación del patógeno  homeostasis. - Ausencia de autorreacvidad: responde a lo “no propio” y se genera tolerancia a los Ags o sustancias propias, de lo contrario se generarían enfermedades autoinmunes. - Especializada: genera respuestas ópmas para la defensa de diferentes microorganismo Componentes celulares de la RI adaptava: 1. Linfocitos: Linfocitos B, Linfocitos T helper, citotóxico (citolíco), reguladores. 2. Células presentadoras de angenos tales como células dendrícas, macrófagos, linfocitos B y células nucleadas. 3. Células efectoras: Linfocitos T acvados, los macrófagos y otros leucocitos. Tipos de linfocitos: - Linfocitos B, célula plasmáca productora de ancuerpos. - Linfocitos T reconocen angenos presentados por otras células. o LT Helper secreta citoquinas, que acvan los macrófagos, producen inamación, y acvan linfocitos T y B. o LT Citotóxico produce apoptosis celular o LT Reguladores manenen la homeostasis. 2 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 Fases de la respuesta inmune adaptava 1) Reconoce angeno. a. Linfocito B reconoce angeno a través de su receptor BCR b. Linfocito T requiere la presentación del angeno por una célula presentadora de angeno (CPA), y logra reconocerlo a través de su receptor TCR. Las CPA son capaces de capturar el angeno desde la periferia, procesarlo y presentarlo en moléculas llamadas MHC (complejo migratorio de histocompabilidad) 2) Acvación linfocitaria a. Acvación de linfocitos T naive o vírgenes que requiere:  Reconocimiento pepdico/MHC-TCR. El receptor de linfocito T (TCR) ene que reconocer el MHC.  Además, debe reconocer moléculas coesmuladoras.  Citoquinas, que vienen del mismo linfocito. Como consecuencia se comienzan a sintezar nuevas proteínas (Ejm: citoquinas), comienza proliferación celular, diferenciación en células efectoras, generación de linfocitos de memoria. b. Acvación de linfocitos B naive requiere:  Reconocimiento del angeno.  Cooperación del linfocito T helper. Ocurre proliferación celular, diferenciación en células plasmácas, Generación de linfocitos de memoria. Síntesis de ancuerpos IgA, IgM, IgG, IgE. 3) Fase efectora que es el efecto nal de erradicar el angeno. o Linfocitos B pasan a células plasmácas y producen ancuerpos, que permiten la neutralización, opsonización y complemento. o LT helper (CD4) produce citoquinas y acvación de otras células. o LT citotóxico (CD8)  apoptosis 4) Homeostasis mediante linfocitos T reguladores. 5) Memoria inmunológica mediante linfocitos T de memoria. Hipótesis de la selección clonal: los angenos reconocen o seleccionan linfocitos especícos y los acvan. Cuando nacemos tenemos un repertorio linfocitario, que vienen de células madre y están listos para reconocer un angeno, al mismo empo el angeno ene la capacidad de unirse a estos linfocitos preexistentes que aún no se unían a angenos. El angeno determina que esta esrpe de linfocitos siga especializándose. Clones de linfocitos con disntas especicidades, antes e independientes de la exposición angénica. Concepto de inmunidad acva y pasiva: - Inmunidad pasiva: respuesta protectora conferida por el traspaso de ancuerpos o linfocitos T especícos. o Transferencia materno-fetal por placenta y leche materna o Administración de inmunoglobulinas endovenosas especícas (gammaglobulina antetánica, anrrábica, an VHB, an VVZ) - Inmunidad acva: respuesta protectora frente a la exposición de un angeno microbacteriano externo o frente a una vacuna. CELULAS Y TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNE Células del Sistema Inmune Las células del sistema inmune innato y adaptavo recirculan permanentemente entre la sangre, la linfa y los tejidos  evento crucial para que se produzca una RI protectora ecaz.  Fagocitos: Neutrólos y monocitos- macrófagos. 3 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345  Leucocitos: mastocitos, basólos, eosinólos.  CPA (células presentadoras de angeno): células dendrícas y otras  Linfocitos angeno especíco. Hemograma Normal Fagocitos:  Su principal función es idencar, ingerir y destruir a los angenos infecciosos y eliminar tejido dañado, fagocitosis.  Neutrólos (polimorfonucleares): - Median las fases más tempranas de las respuestas inamatorias. - Núcleo segmentado. - Gránulos especícos con enzimas como lisozima, colagenasa y elastasa. - Gránulos azurólos con lisosomas que conenen enzimas, defensinas y catelicidinas.  Monocitos – Macrófagos Cumplen un rol central en la respuesta inmune innata y adaptava. - Andan circulando como monocitos, y cuando llegan a un tejido maduran a macrófagos. - Cumplen un rol central en la respuesta inmune innata y adaptava. - Se enen monocitos circulantes, macrófagos maduros y acvados en tejidos, y macrófagos residentes de larga duración (microglías en SNC, células de Kuper en hígado, macrófagos alveolares en pulmón, osteoclastos en hueso, macrófagos sinusoidales en bazo). - Funciones: - Fagocitan y eliminan los microorganismos infecciosos  Radicales libre de oxígeno y digesón proteolíca. - Fagocitan células muertas tras proceso de injuria sular (infeccioso, inamatorio, trauma)  limpieza. - Los macrófagos acvados pueden secretar citoquinas que promueven el reclutamiento celular al sio de inamación. - Actúan como células presentadoras de angenos a los linfocitos T acvados en los sios de inamación. - Promueven la reparación del tejido dañado al esmular la angiogénesis y brosis. - Para su acvación reconocen disntas moléculas: - PAMPs a través de Toll-like receptor (inmunidad innata) - Opsoninas que se encuentran en la supercie de los microorganismos a través de receptor (RC3b o FcyRI). Las opsoninas son sustancias que envuelven parculas para favorecer la fagocitosis (fracciones del complemento y ancuerpos). - En la inmunidad adaptava los macrófagos se acvan por citoquinas y proteínas de membrana producidas por los linfocitos T. Leucocitos  Parcipan en la respuesta inmune frente a parásitos y en respuestas alérgicas.  Mastocitos: - Se encuentran en los tejidos cerca de los vasos - Conenen gránulos de histamina y otros mediadores vasodilatadores. - Tienen receptores de alta anidad para IgE y están cubiertos de ellos.  Basólos: - Función similar a los mastocitos - También enen receptores IgE  Eosinólos - Gránulos con enzimas anparasitarias especializadas - Se encuentran en tejidos en circulación y en tejidos. Célula presentadora de angeno (CPA) 4 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345  Células que capturan angenos, los procesan, transportan, presentan. Inducen señales que esmulan la proliferación y diferenciación de los linfocitos T.  La CPA por excelencia es la célula dendríca, y lleva ese nombre por su gran presencia de “patas”.  Otras CPA son - Macrófagos: Presentan angenos a los linfocitos T CD4+ en los sios de inamación. - Linfocitos B: importante en la respuesta humoral frente a angenos proteicos. - Todas las células nucleadas con CPA para los LTCD8+  Las células dendrícas: - Son las más importantes en acvar a los linfocitos T naive o vírgenes. - Conectan la respuesta inmune innata con la adaptava. - Se encuentran ampliamente distribuidas en los tejidos linfoides, mucosa epitelial y parénquima. - Las células dendrícas de la piel y mucosa capturan y procesan los angenos proteicos, migran a los linfonodos y se los presentan a los linfocitos T vírgenes. El protopo de la CPA en la piel es la célula de Langerhans. - Maduración: En la medida que la célula dendríca va migrando, va madurando. Esto permite su sobrevida, y aumenta la expresión de moléculas de supercie especialmente de MHC y de moléculas accesorias para la presentación angénica Linfocitos  Células más importantes de la inmunidad adaptava. Encargados de la especicidad y la memoria.  Clones de linfocitos T y B con disntas especicidades generados a parr de la recombinación de segmentos de DNA durante el proceso de maduración.  Tenemos aproximadamente 5x1011.  2% en sangre, 10% en MO, 15% en tejido linfoide asociado a mucosas y 65% en órganos linfoides (linfonodo y bazo).  La mayor candad en los órganos linfoides que son el bazo y linfonodos.  Los linfocitos se generan en la medula ósea, tanto el B como el T. EL B madura en la medula ósea, pero el T madura en el mo. Después pasan a la circulación y ahí se van a ir asentando en un linfonodo, bazo, mucosas. No son jos, van circulando. Clases de Linfocitos: - Linfocitos Naive (CD45RA+) (Vírgenes)  Son LT o LB maduros que se encuentran en los órganos linfácos periféricos y en circulación y nunca han estado en contacto con angenos  Mueren entre 1 a 3 meses si no encuentran su angeno  falta de esmulación en los receptores angénicos y de IL-7  Son células pequeñas y en reposo (G0)  Tras la esmulación angénica, reinician el ciclo aumentando el citoplasma y los organelos - Linfocitos efectores - Linfocito T helper (CD4+) o T Helper 1: parcipan en daño a tejidos o T Helper 2: parcipan en enfermedades alérgicas y parasitarias. o T Helper 17: parcipan en enfermedades autoinmunes. - Linfocito T citotóxico (CD8+) - Linfocito B(CD19+): producción de ancuerpos. - Linfocitos T reguladores (CD25+): suprimen la función de los linfocitos T, manteniendo la tolerancia. - Natural Killers (NK) (CD56+, CD16+): rol principal en la inmunidad innata. 5 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 - Linfocitos de memoria - Linfocito T memoria (CD127+, CD45RO+) - Linfocito B memoria (CD27+) expresan receptores IgG, IgA e IgE. - Sobreviven en estado de reposo durante meses a años. - Frente a una nueva exposición inducen respuestas más rápidas y efecvas. Tejidos linfoides Para opmizar el reconocimiento angénico, los linfocitos y las CPA se concentran en tejidos anatómicamente denidos. Los angenos son transportados a los tejidos linfoides. Clasicación:  Primarios o centrales: medula ósea y mo. Se encargan de la generación y maduración de células del sistema inmune.  Secundarios: linfonodos (ganglios linfácos), bazo, sistema inmune cutáneo y sistema inmune asociado a la mucosa. Son los lugares donde las células del sistema inmune se encuentran con los angenos. Médula ósea:  Se generan todas las células sanguíneas por esmulo de las citoquinas del estroma y de macrófagos especializados. Hematopoyesis.  Es el lugar de maduración de linfocitos B.  Se encuentra especialmente en el esternón, vértebras, cosllas y huesos iliacos.  Hematopoyesis extramedular  Hígado y bazo Timo:  Órgano de 2 lóbulos situado en el mediasno anterior  Rica vascularización y vasos linfácos  Es donde maduran los linfocitos T.  Corteza periférica con células epiteliales con interleuquina 7 que es la que madura a los linfocitos T. Acumulación LT.  Médula central con macrófagos y células dendrícas.  Maduración de los LT va desde la corteza a la médula Sistema linfáco: Manene la Homeostasis de los líquidos en los tejidos Recirculación de la Linfa Liq. Interscial  capilares linfácos vasos linfácos  ganglios  conducto torácico  vena cava superior Tronco superior der + extremidad superior der + cervical derecho  conducto linfáco der  vena cava superior Nodo linfáco  Corteza con folículos ricos en linfocitos B. - Sin centros germinales: folículo primario. Se encuentran linfocitos B virgen. - Con centro germinal: folículo secundario, linfocitos B en proliferación luego del esmulo. Se encuentran linfocitos B productores de ancuerpos y linfocitos B de memoria.  Paracorteza: con linfocitos T reguladores, células dendrícas y fagocitos mononucleares.  Medula: con macrófagos y células plasmácas.  La distribución de los LT, LB y CD está determinada por la presencia de disntas quimioquinas producidas por células estromales. - LT naive expresa CCR7 (CCL19 y CCL21) 6 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 - LB naive expresa CXCR5 CXCL13 (Cels dendrícas foliculares) - CD expresa CCR7 Bazo:  Muy vascularizado.  Función de eliminar células sanguíneas dañadas.  Función de eliminar inmunocomplejos y microorganismos opsonizados.  Respuesta inmune frente a angenos por vía sanguínea  Tiene pulpa blanca: - Linfocitos se agrupan alrededor de arteriola central que drena en el seno marginal - LT vaina linfoide periarteriolar (PALS) - Linfocitos B forman folículo. - En la zona marginal hay linfocitos B y macrófagos.  Pulpa roja con sinusoides con glóbulos rojos y macrófagos. Sistema inmune asociado a mucosas  Sistema inmune regional especializado  Respuesta ópma para Ags (respiratoria, gastrointesnal, genitourinaria)  Tejido asociado a mucosas llamado MALT. El más conocido es el llamado GALT que se encuentra en el sistema gastrointesnal. Sistema inmune cutáneo  Se encuentra todas las células, pero difuso. Recirculación de linfocitos: Los linfocitos no están jos, están recirculando de la sangre a la linfa, etc, para que sean reclutados en el tejido que lo necesite en cualquier momento. Es un sistema en movimiento, que esta comandado por moléculas de adhesión, que son una especie de velcro. En el endotelio y la célula se van expresando estas moléculas de adhesión para permir el movimiento. Garanza el encuentro con Ag. Recirculación LT naive:  Los LT naive circulan por los órganos linfoide periféricos (ganglios y bazo) buscando los angenos  Unión de LT a HEV ganglionar (high endotelial venules) por medio de la L-selecna  migración interendotelial al estroma ganglionar  encuentro con la CPA y el angeno  Si hay Ag el LT se acva  LT efector o de memoria  Si no hay encuentro con el angeno sigue recirculando a otro ganglio ( 25 x 10 9 cls cada día) Migración LT efectores y memoria:  Abandonan el ganglio y migran preferentemente a tejidos periféricos inamados para eliminar al Ag  Retenidos en tejidos inamados por moléculas de adhesión  LT memoria  centrales y periféricos memoria inmunológica sistémica Migración LB:  A diferencia de los LT, residen largos períodos en los órganos linfoides periférico y algunos en la medula ósea  Producen Ac que actúan a distancia  NO necesitan ir al sio de inamación INFLAMACIÓN Y COMPLEMENTO 7 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 Inamación es la reacción local en un tejido, secundario a la acción de microorganismo, toxinas, cuerpo extraño, trauma, proceso maligno, o proceso autoinmune. Como consecuencia se van a acvar células endoteliales y células residentes en los tejidos  liberación de mediadores. En la inamación parcipan las células, las moléculas de adhesión y el sistema del complemento. 1) Células:  Neutrólos: polimorfonucleares, provienen de la medula ósea. Tienen gránulos citoplasmácos tóxicos para destruir agentes extraños. Tienen receptores para ancuerpos y complemento. Se acvan por receptores de supercie. - Quimiotaxis: circulación de la sangre hacia los tejidos, inducido por productos microbianos, C5a (proteína del complemento), interleuquina-8. Esto lo logra mediante la L-selecna que se va uniendo a la integrina del endotelio. - Fagocitosis: Unen fagosoma con lisosoma. Pueden hacer fagocitosis de angenos opzonizados por ancuerpos o proteínas del complemento. Una vez acvados los neutrólos, van a liberar sus gránulos con enzimas toxicas. Estas son la mieloperoxidasa (MPO) y la proteasa 3 (PR3), que van a hacer daño vascular. Promueven la inamación y daño de tejido. Además, va a liberar productos tóxicos derivados del oxígeno.  Monocitos, macrófagos: Derivados de la medula ósea. Monocitos viajan por la sangre y llegan a tejidos donde viven años como macrófagos. Reclutados a los tejidos por productos microbianos, C5a, quimioquinas. Fagocitan parculas opsonizadas. Liberan mediadores inamatorios: - Radicales libres - Factores procoagulantes - Proteasas - Citoquinas: TNF-α, interleuquina 1, quimioquinas (interleuquina 8) - Derivados del ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos) - Óxido nítrico  Plaquetas: Derivados de la medula ósea, del megacariocito, no enen núcleo. Amplicación de la respuesta inamatoria  Tienen gránulos que promueven la coagulación y alteración plaquetaria.  Mastocitos y basólos (no son lo mismo, pero en cuanto a ubicación y mediadores son bien parecidos). Ubicados en el tejido conecvo, con gránulos en su interior, se esmulan cuando llega un ancuerpo IgE (también por C5a, C3a, citoquinas) liberando histamina que produce vasodilatación. Interacción con MEC (Triptasa, quimasa, metaloproteinasas)  Eosinólos: Provienen de la medula ósea, cuando están maduros parcipan en 2 fenómenos: enfermedades parasitarias y condiciones alérgicas. Se idenca en el fros por gránulos anaranjados. Los leucotrienos, el factor acvador de plaquetas (PAF), y algunas quimioquinas como la eotaxina atraen a los eosinólos. También ene receptores para el complemento. Liberan gránulos, el más caracterísco es la proteína básica mayor. También liberan proteínas caónicas que acvan neutrólos y mastocitos. También liberan citoquinas. 2) Moléculas de Adhesión  Son proteínas localizadas en la supercie celular, involucradas en la unión con otras células o con la matriz extracelular en el proceso llamado adhesión celular  Estas proteínas son picamente receptores transmembrana y están formados por tres dominios: - dominio intracelular que interactúa con el citoesqueleto 8 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 - dominio transmembrana - dominio extracelular que interactúa con otras proteínas de adhesión celular o con la matriz extracelular.  La mayoría de las moléculas de adhesión celular pertenecen a cuatro familias de proteínas que son: Selecnas, Integrinas, superfamilia inmunoglobulinas y po mucina - Selecnas:  L (linfocitos vírgenes, neutrólos, monocitos, macrófagos)  P (endotelio acvado)  E (endotelio acvado) - Integrinas:  Beta 1 ( VLA): VLA4, VLA5, VLA6  Beta 2 (CD11-CD18) :  LFA-1 mono-macrófagos, neutrólos, LT  MAC-1 mono-macrófagos, neutrólos  Beta 3 (citoadhesinas)  IIb/IIIa Plaquetas - Superfamilia de las inmunoglobulinas  Porque enen una secuencia aminoacídica similar a un ancuerpo.  ICAM-1 endotelio acvado  ICAM-2 endotelio en reposo  ICAM-3 linfocitos  VCAM-1 endotelio acvado - Familia de las moleculas po mucina:  Glycam-1: en vénula endoteliales altas (HEV) de linfonodos. Capacidad de unión a L-selecna Cascada de Adhesión  Parcipación secuencial y temporal de varias MAC desde la unión inicial al endotelio hasta el paso nal del leucocito al tejido inamado 4 etapas: 1) Rodamiento 2) Acvación 3) Adhesión 4) Migración transendotelial. Clase 2 COMPLEMENTO Es un sistema constuido por una serie de proteínas plasmacas, estas están inacvas en el plasma atraves de precursores (prescursores inacvos) y se van acvando a través de una cascada proteolica. Es un sistema muy regulado por proteínas que están solo en el ser humano. Tiene un proceso de amplicacion, generando múlples proteínas. - Modican membranas 9 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 - Promueven la inamación. Posee 3 vías de acvación - Clásica: acvada por complejos inmune (ancuerpo unido a angeno (Ag-Ac), para esto es necesario haber acvado la respuesta inmunologica y un adaptava ya instaurada, o sea esto es para vías con patogenos que yo ya he visto antes y ya e interactúa do. Entonces esta requiere pasos previos para acvarse) Componentes,  C1 (q,r,s) C4, C2, C3 - Alterna: se acva con contacto con patógenos (supercie de patógenos)  C3, factor B, D prosperdina. - Lecnas: se unen cuando la lecna se une a manosas en supercies de patógeno  MBL, MASP1, MASP2, C4, C2, C3 Las 3 vías convergen en una vía nal común que enen C5-C9. También todas hacen cosas en común - Acvar a C3 - Poseen C3 y C5 convertasa - La acvación de C5-C9 es la misma independiente de como inicie el complemento, o sea hay una vía nal común Las proteínas reguladores son - C1 inhibidor - Factor H e I - CD59 - C4BP - DAF - MCP No importa la vía que se use, el n es la misma - Matar patogenos (lisis celular) - Opzonizacion de patogenos - Inamacion VÍA CLÁSICA El complejo C1 (que se constuye por q,r,s), - C1q: está constuido por 6 brazos radiales (proteínas) que se distribuyen simétricamente, y entre estos brazo están C1r y C1s, en donde hay 2 de cada uno. O se en total son 10 proteínas en una macromolécula que es C1q. Esto se acva en cadena, primero se acva C1r y de ahí C1s y así se acva. Tenemos IgM la cual ene forma pentamerica, esta se une a angenos que pueden estar en la supercie de patogenos una vez que este complejo se forma, es capaz de acvar C1q, generando que se acve luego c1r y después c1s. También tenemos la Igg. Requiere de dos moléculas unidas y cercanas para poder acvar la cascada. 10 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 Una vez teniendo la acvidad inicial (complejo inmune que se une a la supercie del patogeno), C1s unirá a una proteína denominada C4, generando que la rompa (lisis), al romperse C4 tendremos - C4a: se libera al plasma - C4b: este se queda unido al complejo, en la supercie del patogeno, y C1s unirá a C2, el cual también se romperá en  C2a: se va al plasma  C2b: este quedara unido en el complejo proteico Y así tendremos al complejo C3 convertasa, (C4b-C2b), el cual tomara C3 y lo romperá y solo se unirá a C3b. Al estar unido el C3b se denomina complejo C5 convertasa (C4b, C2b, C3b) VÍA ALTERNA Este parte en C3, el C3b si no esta adherido a una supercie celular del patogeno, el C3b se esconde en el plasma. Si es que hay un patogeno, el C3b se pega a este y llega el factor B el cual llega y después llega el factor D que rompe el factor B, generando - Bb - Ba Ba se va al plasma y se queda Bb. Este nuevo complejo se denomina C3 convertasa, luego viene una fase de amplicacion, y se generan muchas moléculas C3 que se rompen en C3b por la C3 convertasa, pegándose en el patogeno y ahí se denominará el complejo C5 convertasa (C3b, Bb, C3b). Tienen que haber 2 C3b y un Bb como mínimo 11 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 VÍA DE LAS LECTINAS Esta vía se parece mucho a la clásica, con la diferencia de que no hay ancuerpo. Hay muchos patogenos que enen residuos de manosa en su supercie, y aquí se unen las lecnas gracias a la MBL (lecna que une manosas)). Al unirse MBL se unen los MASP1 y MASP2, estas son análogas a C1q y C1s. Al estar unidas se genera la misma cadena acvada. En donde se acvara a C4 generando C4a y b, en donde la b se pegara, lo mismo pasa con C2. Así se genera el complejo C3 convertasa, el cual tomara un C3 y lo romperá en C3a y C3b, el b se pegara y el a se irá al plasma, así se genera el complejo C5 convertasa VÍA FINAL COMÚN Nos quemados en la acvación de la C5 convertasa, que tomará un C5 y lo romperá en a y b, la b se pega y la a se va al plasma, luego se unirán las sgtes proteínas al patogeno - C6 (no se rompe) - C7 (no se rompe) - C8 (no se rompe) 12 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 - C9: complejo polimerico que forma un poro en el microbio (son muchos C9 unidos) y por este mecanismo se genera la lisis, y que por ahí se ltrara agua y todo y así muere el patogeno Entonces C5b pegado a todo el resto, todo este complejo se denominará MAC Resumen PROTEÍNAS REGULADORAS 13 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 Tiene que estar regulado para que no esté acvado permanentemente RECEPTORES DE FRAGMENTOS DEL COMPLEMENTO Para reconocer a las proteínas necesita receptores importantes - CR1 (en macrofagos, linfocitos, etc... Reconoce C3b y C4b) - CR2 (acvación linfocitos B) FUNCIONES DEL COMPLEMENTO - Lisis 14 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 - Efectos biológicos de fragmentos  Analotoxinas: C3a, C4a y C5a. Se llaman así ya que son promotores de INFLAMACION atrayendo linfocitos  Opzonizacion y fagocitosis: C3b y C4b - Depuración (sacar del plasma) de complejos inmunes: si no tuviéramos esto, los complejos inmunes se irían a depositar en nuestro organismo y esto generaría inamacion, esto es pico del lupus, ya que enen este sistema fallado (es por deciencias congénitas de C4). Lo que normalmente es que en el complejo inmune se peguen C3b y C4b, el cual ene receptores de eritrocitos y estos generarán que se lleven los complejos inmunes hacia el bazo y ahí es donde son depurados. Fracciones del complemento actúan en celulas que poseen receptores para ese fragmento. 15 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 Opsonizacion y fagocitosis: Ac marcan Ag, asi son reconocidos y fagocitados por neutrólos. RECEPTOR DE CÉLULAS T Y COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) I. Receptor de LT Es fundamental en la membrana de LT: señales de sobre vida y señales de acvación. Hay cadena alfa y beta, cada cadena dominio V (Union a angenos y es variable) y C (constante). LT reconocen proteínas (pépdos lineales) que son presentadas por células presentadoras de angenos (CPA). Existe un LT especíco para el Ag y como consecuencia de la unión entre la célula presentadora y el LT se genera una respuesta por transducción y acvación de señales (LT secretará citoquinas que llegarán a otra célula que realizará su acción). Hay contacto directo que es mediado por moléculas de supercie de LT (reconocimiento Ag, adhesión y señalización). Células que actúan como CPA:  Células dendrícas, células que ene como patas, que es inespecíca para Ag. Los internaliza, presenta el Ag y así LT se une, se acva y va a proliferar para diferenciarse en LT efector. La célula dendríca le envía una señal por medio de la IL-12.  Macrófago comunica inmunidad innata y adaptava por medio de IL-12. Se come el Ag, lo procesa y lo presenta al LT.  LB puede actuar como presentador a través de un Re y se la entrega al T. Este se acva y libera citoquinas que actúan sobre LB, entonces se transforma en plasmocito que secretará Ac. El LB recibe las citoquinas del T. LT reconoce:  Molécula MHC cargada de Ag (reconoce el binomio) por el receptor TCR (reconocer Ag y MHC) de LT.  Pépdos presentados sobre el MHC Complejo MHC/pépdo es reconocido por el TCR. Hay transducción de señales (CD3) y cadena c y moléculas accesorias que manenen la adhesión entre estas moléculas para dar empo a la acvación y respuesta de las cadenas (señalización) La proteína la reconoce solo con presentador. La puede tener al frente pero si no la presentan no la reconoce. Moléculas accesorias: adicionales al TCR. - Aseguran adhesión asegurando buen empo de unión LT con molécula presentadora. 16 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 - Se unen a ligandos presentes en las CPA u otras células y matriz celular. - Son no polimórcas e invariantes. - Pueden transducir señales (acvación o inhibición) TCR actúan como Re de reconocimiento. Al lado tenemos el CD4 que actua como señal de transducción, que emirá una señal al núcleo. Primera unión es TCR con MHC y pépdo. En la unión hay señal de reconocimiento, de transducción y de moléculas de adhesión. Por tanto hay receptores de acvación, de transducción y de adhesión. ** sin CD28 no hay reconocimiento Entre CD8 y CD4 varía el receptor que ene cada uno especícamente. Para un CD8 es de CD8 y para CD4 de CD4, ambos se pegan al MHC. El CD4 se une a MH2 y el CD8 se une a MH1 La señal 1 es el reconocimiento del TCR, las segundas señales son las moléculas coesmulatorias donde están las de adhesión, otras que traducen señales. Cuando tengo estas dos señales acvadas se acva el LT. II. Complejo mayor de histocompabilidad La nalidad de este complejo es presentar el Ag microbiano asociados a las CPA a los CD4 o CD8 para ser reconocidos por ellos. La encargada de presentar es la proteína MHC (presentan los pépdos al LT). No son secretadas como Ac, sino que se asocian a membranas celulares (se carga con el Ag, se ancla a la membrana y presenta, no hay MHC circulantes, siempre estan en las supercies de las celulas) Tipos de MHC: - MHC I: está en todas las células nucleadas, es decir, es constuva, excepto en las celulas gonadales - MHCII: preferentemente en células presentadoras de Ag (MQ, LB, y células dendrícas). 17 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 Hay proteínas que solo miran hacia MHC, otras hacia LT. Genes MHC se ubican en cromosoma 6. Están los locus de MHC I (a, b y c) y los de MHC II (Dp, Dq y Dr). Estructuras de MHC: - MHC I: presentan pépdos LT CD8 - MHC II: presenta pépdos a LT CD4 *un angeno puede esmular la presencia de ambos MHC. Caracteríscas:  Estos genes MHC son los más polimórcos del genoma de las especies.  Se expresan de manera codominante (1 alelo materno y otro paterno)  Tienen una hendidura extracelular de unión al pépdo.  Tienen domino de inmunoglobulinas  Dominios transmembrana e intracitoplasmácos.  Residuos de aa polimórcos están ubicados en la hendidura de MHC de unión a pépdo y adyacente a ella (en el bolsillo donde se va a ubicar el Ag). Los aa son los que varían entre diferentes alelos. Si miro MHC desde arriba, se ve en la base (piso) un plegamiento de po beta (ahí va sentado el Ag) y en las orillas plegamiento de po alfa. El pépdo que se presenta al LT se ubica en la hendidura, por tanto el TCR interactúa tanto con pépdo como con MHC, reconoce entonces si MHC es propio o no. Los dominios de Ig son NO polimórcos (no varían entre una y otra molécula) y son los sios de unión para las moleculas CD4 y CD8 de LT. Entonces CD4 y CD8 actúan como receptores uniéndose a MHC II y MCH I respecvamente. Para que MHC 1 y 2 sean estables en la supercie celular, deben estar unidas a un pepdo  Moléculas MHC I - Formada por dos cadenas polipepdicas que no enen enlace covalente entre ellas. - Alfa codicada por genes MHC (esta es polimórca, dominio intracelular). - Beta 2 microglobulina no codica por genes MHC. - Entre alfa 1 y 2 (region alfa) se sienta el Ag. Son pépdos cortos, entre 8 y 11 aa. - Presentan pépcos provenientes principalmente de proteinas citoplasmacas - Residuos polimórcos que estaban en orilla y base están entre alfa 1 y 2 y determinan la variación de MHC (entre diferentes alelos). - Alfa 3 es el sio de unión de CD8, aquí se va a anclar. No es polimórca. - Todo individuo expresa 6 moléculas de MHC I en cada célula. Tendrá un hapoplo materno y otro materno (mitad de info del padre y la otra de la madre)  Moléculas MHC II - Dos cadenas polipepdicas de unión no covalente: alfa y beta. - Ambas son codicadas por genes MHC. - Ambas con dominio intracelular - Presenta pepdos principalmente proveniente de proteinas exogenas 18 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 - alfa 1 y beta 1 forman hendidura que aloja al pépdo, aquí están residuos polimorcos. - Reciben pépdos de hasta 30 aa (esta es la gran diferencia con MHC I). Existe una porción extracelular, intracitoplasmáca y transmembrana. - Alfa 2 y beta 2, cadenas de al lado son no polimórcas. La región beta 2 es donde engancha el CD4. - HLA po II de po Dp, DQ y DR: cada una ene alfa y un beta. Cada individuo expresa 6-8 ale los de MHC *Compabilidad de moléculas MHC es lo que tenemos que ver en trabajo de trasplantes. Para que estas moléculas sean estables en la supercie celular (que se carguen y lleguen a presentarse) es necesario que haya un pépdo unido a ellas, es decir, que están presentando un Ag. Si están vacías, no son estables y durarán poco en la membrana. Caracteríscas de la unión de pépdos a las moléculas MHC:  Para que un Ag sea capaz de esmular sistema inmune (es decir que la proteína sea inmunogénica), ene que unirse a un MHC.  Ésta molécula ene alta capacidad de unión a un pépdo (Ag), por tanto la especicidad de respuesta inmune está dada por LT, especícamente por TCR.  Cada molécula MHC se carga con solo un pépdo a la vez y da igual cual sea, no escoge uno y otro.  Pueden ser mucho Ag disntos los que encajen, pero de uno a la vez.  Los residuos de un pépdo, es decir, la parte que se une a un MHC, son disntas a las que se unen a la LT en TCR. Hay residuos de aa que encajan en el MHC pero son disntos a los reconocidos por el TCR.  La unión de los pépdos angénicos con MHC es saturable y de baja anidad.  MHC no disnguen entre lo propio y lo extraño. Es el LT el que determina el reconocimiento de un Ag y si el MHC es propio o no. Especicidad depende del LT. Si reconoce MHC como Ag también envía ataque hacia él.  Los aa del Ag calzan en las hendiduras. Esos son los residuos de anclaje ubicados en el centro o extremos del Ag (pépdo). Expresión de moléculas MHC:  MCH I se expresa en todas las células porque todas son suscepbles a infecciones virales o proteínas tumorales, entonces se presentan a CD8.  Los MHC II se expresan SOLO o casi solo en CPA luego del esmulo por citoquinas. LB, Cd, MQ se lo presentan a CD4, quien las reconoce.  La expresión de moléculas MHC es esmulada por Ck producidas durante la respuesta inmune innata y adaptava.  Interferón gama es el principal esmulador de expresión de MHC II en MQ.  TNF, INF-alfa, INFbeta e INF gamma esmulan MHC I. Al recibir INF gama, se galla la síntesis de MHC para poder presentar Ag y así liberarme de él. ABBAS--> libro de inmuno. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA Los angenos son reconocidos por los linfocitos:  LT: Reconocen pépdos, secuencias lineales de aminoácidos. Esto lo hace sólo cuando los angenos son presentados por CPA, por lo que necesita de moléculas MHC. 19 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345  CD4+  MHC II  CD8+  MHC i  LB: Reconocen pépdos, proteínas, polisacáridos, ácidos nucleicos. Puede reconocer cualquier angeno soluble o de membrana sin necesidad de MHC. Son determinantes conformacionales, el angeno es soluble o en membrana. I. Presentación Ag a los LT CD4  Linfocitos T helper coordinan la respuesta inmune contra angenos proteicos.  Requieren de células accesorias que le presenten el angeno en CPA, sin ellas no hay acvación de linfocito T. o Captan y procesan los angenos. o Proporcionan señales para la acvación del linfocito T.  Proporcionan señales para la acvación de LT (coesmuladores)  Se presentan los angenos endocitados, la célula dendríca endocita o hace proceso de pinocitosis. Luego presenta el angeno en contexto de MHC II, que se encuentra en célula dendríca, macrófago, linfocito B, también en células endoteliales, epiteliales, entre otras. CPA para los LT CD4+ Las células presentadoras que presentan a CD4 procesan Ag endocitados. Lo esmulan sobre MHC II, bajo esmulo de INF gamma. Pueden ser profesionales o no profesionales (epiteliales, endoteliales).  Dendríca: Figure 8-18 part 1 of 2 o Recoge patógenos virales, pépdos y alérgenos por pinocitosis o fagocitosis. o A medida que va migrando va expresando MHC. o Cuando se acva, crea manitos del lado. o Es ubicua en el cuerpo.  Macrófago: o Fagocitosis de parculas que pasaron del extracelular al intracelular. o Se inducen MHC por bacteria o interleuquinas. o En tejido linfoide, conecvo y cavidades corporales. Figure 8-18 part 2 of 2  Linfocito B: o Reconoce angenos solubles, toxinas y virus. o Se ubica en tejidos linfoides periféricos y sangre. o Tiene receptores angeno-especícos. Captación y presentación in vivo:  Existe una puerta de entrada (vía aérea, digesva, etc) y el angeno será procesado por CPA.  Luego viajará por la linfa y llegará a presentarlo al órgano linfoide cercano (ganglio): o Si un angeno entra por vía sanguínea va directamente al bazo a ser procesado y no al ganglio. o En la piel, las células de Langerhans llevan al angeno al ganglio más cercano. Estas endocitan, procesan y maduran el Ag en el trayecto, expresan MHC II y se encuentran en el ganglio con los LT.  Los angenos proteícos pueden estar solubles en la linfa.  En órganos linfoides son extraídos por células dendrícas que viven ahí y se lo muestran al LT cercano, tras haberlo procesado. 20 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345  La función de una célula dendríca inmadura es captar angenos, y cuando ya es madura (ya captó el angeno) ene como función presentarlo.  Tenemos entonces células dendrícas que traducen esmulos periféricos para esmular respuestas efectoras inductoras. II. Presentación Ag a los LT CD8  Todas las células nucleadas le pueden presentar pépdos, ya que enen molécula MHC I, o sea que es de expresión ubicual.  Presentan proteínas que se encuentran en el citosol, virales o tumorales.  Otra manera sería que vesículas con pépdos fagocitados del extracelular pasen al citosol y se presenten por MHCI.  Si hubo algún angeno que se fagocitó y no entró a MHC II puede pasar a maquinaria MHC II. III. Biología del procesamiento de Ags  La nalidad es transformas los angenos proteicos derivados del extracelular o citosol a tamaños pequeños, para que puedan ser presentados sobre las moléculas MHC (a un linfocito T).  Proceso de degradación proteica donde: o Pépdos endocitados que se presentan sobre MHC II. o Pépdos del citosol se presentan sobre MHC I. Procesamiento de angenos endocitados (MHC II) 1. La CPA de angenos endocita una proteína. 2. Se forma un endosoma que se fusiona con un lisosoma que ene enzimas proteolícas, por lo tanto se corta el pépdo en pedazos (digesón proteica). 3. Se procesa el pépdo para unir con MHC II (que calcen en la hendidura). 4. Paralelamente, hay MHC po II cargadas con una cadena protectora (no permite qu eotro se una). Ésta se liberará para dejar espacio libre a que se cargue uno de los angenos. Habrán dos vacuolas: una con la proteína cortada y otra conn la cadena invariable. Al momento de la unión de las vacuolas esta cadena se suelta. MHC II es sintezada en RE. 5. Se estabiliza la unión del pépdo con MHC II  Llega el LT CD4+ y reconoce el angeno y la MHC II.  Este procesamiento garanza que este complejo quede expuesto para ser reconocido por un LT CD4+.  Hay una lenta velocidad de disociación, es decir, una larga vida media.  Basta un pequeño porcentaje de MHC cargada con Ag extraño para acvar un LT. Este es hipersensible frente a Ag extraños. Pero se necesita solo un 0,1% de ella cargadas para acvar LT, es decir que LT es muy sensible.  La mayoría de las MHC están cargados con pépdos propios que NO son reconocidos por los LT (autotolerancia). Procesamiento de Ag del citosol/MHC I 21 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 1. Proteínas citosólicas de producción endógena en la célula, o bien proteínas virales y tumorales. 2. Pasan a la maquinaria de proteosoma, donde se cortará el angeno, esto es esmulado al recibir la señales del INF gamma (aparte de esmular el MHC I esmula la maquinaria). 3. Estos angenos entran al RE y se carga una vesícula con MHC I, generando el ensamblaje (no hay cadena de protección). 4. Se estabiliza el MHC I en la supercie celular para que se una con LT CD8+. Salen entonces del reculo como molécula estable en vacuola a ser presentada. Este LT CD8+ va a liberar sus gránulos y atacar la célula. Puede haber presentación cruzada, o sea que pépdos extracelulares escapan del endosoma y se expresan por la vía del proteosoma. IV. Importancia biológica de la presentación asociada a MHC  La importancia biológica de esta presentación sobre MHC es que haya una vigilancia de Ag extraños y no contra los propios.  Se exponen más proteínas propias que extrañas, pero no son reconocidas.  LT sólo reconocen Ag extraños (ej: MO). Si llega a reconocer los propios, hay un sistema de tolerancia que le indicará que debe morir.  Agentes infecciosos esmulas la expresión de coesmuladores en las APC, no así los propios.  Necesitamos las dos señales para acvar LT CD4+ y CD8+: - Señal 1: unión del complejo Ag-MHC con su receptor TCR. - Señal 2: acvación de coesmuladores ( esp CD28/ B7) Naturaleza de las respuestas:  Ag extracelulares son presentados por MCH II a los CD4. Estos secretaran CK para que LB se transformen en células plasmácas y generen Ac o para que fagociten. (Unión es fuera del citoplasma)  Ag citosólicos se presentan por MHC I a los CD8. Producen lisis de la célula con Ag intracelular.  Entonces CPA actúan como presentadoras de Ag y como efectoras.  Ej: linfocitos B y macrófagos, presentan Ag pero también pueden recibir señales para crear Ac o fagocitar respecvamente. Inmunogenicidad de los Ag proteicos Los epítopos de proteínas complejas que enen mayor posibilidad de provocar respuestas en los LT, son aquellos generados por proteólisis en las CPA y que se unen con gran avidez a las moléculas MHC. Estos son epítopos inmunodominantes (reconocido por LT). Son los que serán presentado. Clase 3 RESPUESTA INMUNE CELULAR La respuesta inmune celular es mediada por linfocitos T que reconocen angenos proteicos, siempre que sean presentados por moléculas MHC. Corresponde a un mecanismo de defensa contra: - Microorganismos intracelulares - Células que expresan angenos tumorales - Células que expresan MHC extraño (aloinjertos) 22 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 Un linfocito T con angeno proteico al frente, no lo va a reconocer, requiere de MHC, y lo va a reconocer por su TCR para pasar a ser linfocito T o de memoria. Esta respuesta va dirigida contra - Microorganismos intracelulares fagocitados. Se acva LT helper o CD4+ que inducen la eliminación del angeno. - Microorganismos intracelulares, que inducen la acvación de LT citolícos o CD8+ que destruyen la célula infectada. - Helmintos, la cual es mediada por LTh2. Se libera IgE y produce acvación de eosinólos. Acción de LTCD4+ Cooperación bidireccional, en la que la célula presentadora induce la acvación del linfocito, y luego este devuelve la mano. La célula accesoria le presenta el angeno al LT CD4+, el que acva al macrófago para que lise al microorganismo. Acción de LTCD8+ CLT encargados de la inmunidad celular frente a virus capaces de infectar cualquier po de célula (MHC I) A) Desarrollo de LT efectores  Acvación de linfocitos helper a acvados y de memoria (MHC II, LT CD4+)  Acvación de linfocitos citotóxicos a acvados y de memoria (MHC I, LT CD8+) I. Reconocimiento del angeno por los linfocitos T. o El reconocimiento del angeno por los linfocitos es desde la célula dendríca, que en la medida que va avanzando, va madurando expresando moléculas accesorias para la unión con el linfocito. Luego llega al ganglio más cercano, lista para presentar el angeno al linfocito T. o Si no se enen las moléculas coesmuladoras, no se produce acvación del linfocito. Se requiere tanto de la unión de la MHC y de las proteínas accesorias. o Al mismo empo, la CPA secreta citoquinas que esmulan la inmunidad innata. o Los componentes del sistema inmune innato esmulan a las CPA para que expresen niveles elevados de coesmuladoras para que acven al LT y para que produzcan IL-12 o Luego, el linfocito al acvarse producirá interleuquina 2 para sobrevivir. o CD inmadura  CD madura II. Expansión clonal y diferenciación de los LT o LT esmulados secretaran IL-2 (mecanismo autocrino). Proliferación de clones 1 semana después del contacto con el angeno. o Se diferenciarán desde LTCD4+ a: 23 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345  Th1 (por acción de IL-12 desde CPA)  Th2 (IL-4)  Th17 (IL-6, IL-1 e IL-23) o El esmulo más potente para que la CPA produzca IL-12 son:  Interferón gamma  Productos microbianos (LPS)  CD40/CD40L (unión entre segundas señales entre CPA y LT) Cuando la CPA le presenta al linfocito T, le va a mandar IL-12 y este de vuelta le manda interferón gamma para el resto de los macrófagos que ya han comenzado a comer algo, pero no han terminado. B) Migración y reclutamiento del LT al foco de la inamación  LT efector entra en circulación y migra a la zona de inamación esmulados por citoquinas producidas por macrófagos, células endoteliales y LT: o Quimioquinas o TNF e IL-1 aumentan la expresión de moléculas de adhesión: Selecnas e integrinas.  Reclutamiento es independiente del angeno, pero si es gobernado por las moléculas de adhesión. C) Mecanismos efectores  La principal función efectora de los LTCD4+ es acvar la maquinaria microbicida de los macrófagos y otros leucocitos.  La función del CD8+ es destruir las células infectadas y acvar los macrófagos. Acvación de macrófagos: - Los LTh1 y CD8+ acvan a los macrófagos mediante señales: Unión CD40/CD40L, y liberación de INF-γ - Se liberan citoquinas para que la inamación se siga promoviendo. - Aumenta moléculas coesmuladoras. Funciones del macrófago acvado: - Destruyen microorganismos fagocitados y extracelulares por medio de radicales libres de oxígeno, óxido nítrico y enzimas lisosómicas. - Esmulan la inamación por medio de secreción de citoquinas especialmente TNF e IL-1. - Induce la formación de tejido de reparación: proliferación de broblastos, colágeno y angiogénesis. - Se transforman en CPA más ecientes debido al aumento de moléculas implicadas en el procesamiento angénico, aumenta la expresión MHC II y coesmuladores, y síntesis de IL-12.  Todos son mecanismos de amplicación de la respuesta inmune celular. Hipersensibilidad retardada crónica - Si no consiguen erradicar la infección: o Los macrófagos están en esmulo persistente. o Forman células epiteloideas, que son macrófagos grandes, con citoplasma enorme y se van a ir uniendo entre ellas, formando células gigantes mulnucleadas  granuloma. o La inamación granulomatosa es la respuesta caracterísca frente a un microorganismo como la tuberculosis y algunos hongos. 24 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 o Esta representa una hipersensibilidad retardada crónica. Mecanismos de destrucción mediado por CD8+ - CLT efectores que reconocen angenos presentados por MHC I  especialmente viral (MO intracelulares), angenos tumorales, y rechazo de trasplantes. - Necesita las 2 señales para acvarse:  1ª señal: reconocimiento angénico (MHC con TCR)  2ª señal: coesmuladoras con ayuda de citoquinas (CK) - Estos esmulos hacen que el CD8 prolifere y se diferencie en CTL, con desarrollo de gránulos citoplasmácos que conenen proteínas (perforinas y granzimas), que inducen la lisis de otras células. - Su mecanismo de destrucción es especíco del angeno y depende del contacto. Por lo que solo se van a destruir células diana que le presenta el angeno asociado a MHC I. NO destruye otras células no infectadas que NO presentado el angeno. - Proceso de destrucción de 3 etapas o Reconocimiento de angeno y acvación de CD8.  A través de TCR-CD8 / MHC I – Ag.  Agrupación de los TCR  Acvación de los CTL o Golpe Letal: reorganización del citoesqueleto del CD8, para llevar los gránulos a un mismo polo para liberarlos mediante su fusión con la membrana.  Primero se libera la perforina, perforando la célula diana  Por este hoyo pasa la granzimas que van a acvar las caspasas para que ocurra la apoptosis de la célula diana.  Muerte de la célula diana ocurre 2 a 6 horas después de la acvación. o Liberación de los CTL, no muere. Las moléculas de adhesión disminuyen la anidad. CTL se despega y sirve para otra oportunidad, sin resultar dañado. Papel de los LTh2 - La función más importante es suprimir la reacción inamatoria  Acción de las células supresoras - Mediado por la secreción de IL-4 y IL-13.  Antagonistas al INF-gamma, disminuye acvación de macrófagos. - A través de IL-10, disminuye directamente al macrófago. - Algunas producen TGF-β: suprime proliferación y funciones efectoras de lo LT y macrófagos. - Otras funciones: o Inducen reacciones inamatorias dominadas por eosinólos y mastocitos. o Aparecen en la erradicación de infecciones por helmintos y en cuadros de po alérgico. o Dependientes de la secreción de IL-4 (esmula linfocitos B a la producción de IgE) y IL-5 (acva medula para producción de eosinólos). o Acvación de mastocitos. o Los IgE se van a unir a helmintos, recubriéndose de él. Los eosinólos enen alta anidad a los IgE. Todos los eosinólos unidos se van a acvar liberando sus gránulos. Esta es la citotoxicidad mediada por ancuerpos IgE. o También se relaciona con afecciones de po alérgicas. RESPUESTA INMUNE HUMORAL 25 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 Introducción - Está mediada por ancuerpos o inmunoglobulinas, producidos por los linfocitos B acvados, plasmocitos (células plasmácas), y ejercen su función a distancia. - Eliminan y neutralizan angenos. - Mecanismos efectores, dependen de isopos Ig (G, A,M,E). Linfocitos B - Se originan y maduran en hígado embrionario y luego en medula ósea. - Stem cell  ProB  Pre B  LB inmaduro  LB maduro - El linfocito B maduro  LB virgen: ene 2 Ig pegadas en su membrana: IgM e IgD, ojo que no es acvo, solo maduro, por lo que está listo para tener su respuesta primaria. Este es el LB virgen. - LB expresa Ig de membrana como receptores de reconocimiento. - Cuando se acva el LB, prolifera y se transforma en un plasmocito (célula plasmáca), que es productor de Ig o ancuerpos. - Este LB acvado puede pasar a ser parte de LB de memoria que va a quedar recirculando, cuando ocurra un nuevo contacto angénico, se acva una respuesta inmune secundaria. - LB secreta Ig solubles que son efectores. - Cuando se acva ocurre expansión clonal. Acvación, proliferación y diferenciación de los LB para producir Ig que se van a unir al angeno. - Acvación de los LB, 2 pos de angenos: o Angenos mulvalentes de origen microbiano (polisacáridos, lípidos) a través del BCR T-independiente. Produce IgM, y las células plasmácas que se producen son de vida media corta. o Angenos proteicos microbianos que son presentados a los LT (T-dependiente). Se produce IgG, IgA e IgE de alta anidad y se producen células plasmácas de vida media larga. Inmunoglobulinas (Igs) - Los ancuerpos son proteínas que pueden estar en 2 formas: o Unidas a la membrana del LB o Proteína secretada circulante - El sistema inmune es capaz de producir 10 11 moléculas de ancuerpos disntos, con especicidades diferentes. - MHC, TCR y Igs reconocen angenos. Igs es el que más reconoce, más candad y mayor anidad. - Igs  reconocen > gama Ags > capacidad de diferenciación y > fuerza unión a Ags. - Tiene funciones: o Reconocimiento de angenos (el R de membrana ene esta función) o Efector como erradicador del angeno. - Se encuentran distribuidos en todos nuestros líquidos biológicos (suero, secreciones mucosas, líquido interscial). Se producen 3 gr/día. La más abundante es la IgA, que es la que representa la Ig de la mucosa (respiratoria y GI). - En la sangre la más abundante es la IgG, que ene vida media de 3 semanas. - Cuando andan circulando sueltas, se pueden unir a supercie celulares que expresen Re de membrana. Estructura molecular de una Ig: - 2 cadenas pesadas - 2 cadenas livianas 26 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 - En la región amino terminal, formada por las regiones variables de las cadenas pesadas y livianas, es lo que se llama la región variable, que es donde se asienta el angeno. Entonces el Ig es capaz de unir 2 angenos - La región constante carboxiterminal es la que se une al receptor en la membrana del linfocito B. Está formada por las cadenas pesadas. - Ambas regiones presentan dominios de Igs de 110 aá en su estructura. - Región Fab: porción de reconocimiento del Ag. - Región Fc: porción efectora. - Regiones variables: Vl + VH  sio de unión al Ag (2 sios de unión) - Regiones hipervaribles: (CDR1, CDR2, CDR3. Formadas por 10 aa. 3 en VL y 3 en VH). Se juntan estas regiones para formar el sio de unión al angeno. - Regiones constantes:  Región C cadenas pesadas: anclada a membrana del LB (porción transmembrana e intracelular). Secretada (porción hidrolica)  La R constante de la cadena liviana no parcipa en la funcion efectora.  Isopos: IgG (1, 2, 3, 4), IgA (1, 2), IgM, IgE, IgD. Isopos Ig - La IgA puede unirse por una cadena J, por lo que ene 4 sios de unión a angeno. - IgM es un pentámero, por lo que ene 10 sios de unión. - Tienen una región bisagra. - Unión al angeno: o La mayoría de los sios de unión al angeno son supercies planas que aceptan determinantes conformacionales de macromoléculas, o bien lineales. o Es una unión reversible de po no covalente, o sea no hay puente. o Depende de:  Anidad del angeno por el ancuerpo, que corresponde la fuerza de unión (la de mayor anidad es IgG).  Avidez: es la fuerza de unión de Ac completo con todos los sios de unión a epítopes. IgM es quien ene mayor avidez.  Polivalencia o mulvalencia: es la presencia de varios determinantes idéncos en una molécula que son reconocidos por un ancuerpo. Unión al angeno - La mayoría de los sios de unión al Ag de las Igs son supercies planas que aceptan determinantes conformacionales de macromoléculas. - Es una unión reversible no covalente que depende de: o Anidad: es la fuerza de unión entre el Ag y el sio de unión  IgG > anidad o Avidez: es la fuerza de unión del Ac completo con todos los sios de unión a epítopes  IgM ene > avidez. o Polivalencia o mulvalencia: es la presencia de varios determinantes idéncos en una molécula que son reconocidos por un ancuerpo. Receptores de las Igs - Existen disntos receptores Fc para los disntos isopos de cadena pesada de las Igs. (Receptores que reconocen la porción constante de la Ig) 27 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 o FcγR, FcεR, FcαR, para IgG, IgE y IgA respecvamente. - Los receptores FcR leucocitarios: o Inducen la fagocitosis de parculas (opsonización). o Transmiten señales que esmulan las acvidades microbicidas de los leucocitos o Degranulación celular. Ej. IgE y mastocitos. - Se asocian a cadenas de transducción de señales Función de los Ancuerpos - Función siológica: Defensa frente a toxinas microbianas y MO extracelulares. - Solo cuando existe complejo angeno-ancuerpo, nunca cuando Ac libres. - Diversas funciones efectoras: o Desencadenadas por unión especíca al angeno. o Acvación de células efectoras. o Excepción: (...) - Microorganismos extracelulares: bacterias, hongos o virus previo entrada celular o cuando son liberados como viriones desde células infectadas. - Fin: eliminación del angeno o liberación de mediadores IgE. - Defecto de los ancuerpos: suscepbilidad a infecciones bacterianas o por hongos. - Capacidad de realizar su función efectora en sios distantes al lugar de producción. Ancuerpos provenientes de las células plasmácas o linfocitos B de memoria. - Mediadas por fracción Fc de las cadenas pesadas, para que se una a receptores celulares. 1) Opsonización: “recubrimiento” de Ag para hacerlo suscepble a células efectoras. IgG recubre microorganismos, induce fagocitosis al unirse a receptores Fc de fagocitos. 2) Neutralización: bloquean unión de MO y toxinas a células. Desde la porción Fab. Bloqueo de receptor de entrada de toxinas o MO. Mecanismo usado por las antoxinas (diérica o tetánica). El ancuerpo bloquea la unión del MO y la infección de la célula. Puede ser ancuerpo de cualquier isopo, solo requiere de porción Fab. Ejercido en su mayoría IgG en sangre e IgA en mucosas. 3) Citotoxicidad celular mediada por ancuerpos (ADCC) : a. IgG que va a cubrir la célula infectada, se une al receptor Fc en las NK, el cual se acva y libera INF- gamma y liberación de gránulos de perforina y granzima. b. ADCC de eosinólos. Lisis parasitaria. Tipo especial, pues helmintos son muy grandes para ser fagocitados, por lo que IgE “opsoniza” a helmintos y se une a FcεRI, provocando la degranulación de eosinólos que producirán la lisis del parásito. 4) Acvación de la vía clásica del complemento: Uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral e innata. Generación de enzimas proteolícas y la acvación del MAC. 28 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 Ac Subpos C. Sérica Vida Funciones (mg/ml) media IgA IgA1 3 6 Inmunidad de mucosas IgA2 0,5 6 Imunidad pasiva neonatal (leche) IgG IgG1 9 23 Opsonización IgG2 3 23 Acvación C’ IgG3 1 23 ADCC IgG4 0,5 23 Inmunidad neonatal (placenta) Inmunidad pasiva Inhibición por retroalimentación de LB IgM No 1,5 5 R de LB no acvado Acvación del C’ IgE No 0,05 2 “Opsonización” de parásitos Hipersensibilidad Inmediata IgD No Ínma 3 R de LB no acvado Clase 4 MECANISMOS DE HIPERSENSIBILIDAD La función principal del Sistema Inmune es la defensa frente a los microorganismos, infecciones, se produce reconocimiento angénico, expansión clonal, se erradica y se vuelve a la homeostasis. Hay veces en que el sistema se equivoca o exagera su respuesta, siendo esto los mecanismos de hipersensibilidad. Esto puede ser una respuesta inmune inadecuada o exagerada frente a: - Autoangenos: angenos propios que el SI comienza a atacar - Angenos externos inocuos como el polen - Angenos externos pero patógenos, que pueden generar infecciones crónicas.. Causas de hipersensibilidad: - Reacciones frente a infecciones. Infecciones de MO que han logrado evadir el sistema inmune, pero este no logra erradicar la enfermedad, entonces el daño al tejido es provocado más por el SI que por el agente infeccioso en sí. Ejemplo clásico es la formación de granuloma en tuberculosis. Otro ejemplo sería un exceso de producción de ancuerpos. - Autoangenos: Linfocito T reacvo escapa y se forman ancuerpos por perdida de tolerancia central o periférica contra nuestras propias células, siendo un método de autoinmunidad. Se da en el 2 a 5 % de la población. - Angenos ubicuos: Reacción frente a angenos ambientales (alérgenos) generando enfermedades alérgicas. Mucho más frecuente, llegando al 20% de la población. 29 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 Los mecanismos involucrados en el daño sular son los mismos involucrados en la eliminación de infecciones. Constan de fase de sensibilización y fase efectora. Los angenos de dicil eliminación enden a cronicidad y las enfermedades autoinmunes no se pueden curar solo se tratar. Analaxis tan sensibilizado con tantos mastocitos, que al encontrarse con el mastocito se genera una reacción sistémica llamada analaxis. Los mastocitos se degranulan a tal nivel, que liberan exceso de histamina que produce aumento de la permeabilidad vascular, bronco-constricción, aumento de molidad intesnal e hipotensión. Además, las citoquinas favorecen la inamación y enzimas que producen daño sular. Los eosinólos nos deenden contra parásitos, pero en estos casos también parcipa y genera daño en el tejido, se acvan en fases tardías. Clasicación Gell-Coobs Mecanismos de hiperreacvidad, aunque siempre actúan en conjunto, hay uno que predomina [Este cuadrito es la vida Hipersensibilidad Tipo I El Eancuerpo es el IgE y angeno se denominará alérgeno y se caracteriza por ser proteínas o sustancias químicas unidas a proteínas y serán dependientes de LT. Esto porque el linfocito T solo es capaz de reconocer sustancias proteicas, y no esmularan la respuesta innata. Si el paciente es atópico: - Tendrá IL-4 aumentado, la producen más porque los receptores enen mayor anidad por ella. - Se cambia el switch a la producción de IgE, que ene mayor anidad por los mastocitos y eosinólos La fase de sensibilización es cuando el sistema inmune se expone por primera vez a este alérgeno, el cual induce una respuesta de po Th2, por lo tanto, va a producir IgE especíca para este alérgeno, en la supercie de los mastocitos. Luego en la fase efectora, es decir en un segundo encuentro, las IgE de supercie van a acvar al mastocito, el que va a degranular, liberando sus productos y citoquinas, produciendo efectos. También hay acvación de eosinólos por la liberación de IL-5 por parte de la Th2. Esto se da al nal de la respuesta, que en este caso libera sus sustancias y produce daño al tejido (ya que no hay parásitos, por lo que no genera esa acción). ¿Cómo saber si un paciente está hipersensibilizado? Se hace un test cutáneo o bien una inyección intradérmica de un alérgeno en parcular. Entonces si el paciente ene mastocitos 30 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 sensibilizados para ese alérgeno que se le está inyectando, entre los 5 a 20 minutos vamos a tener una respuesta. Se va a producir la degranulación de mastocitos, liberando histamina, aumento de la permeabilidad vascular, produciéndose una pápula o roncha. Dura poco, luego de corto empo desaparecerá. Enfermedades por reacción de hipersensibilidad po I: analaxia, urcaria y angioedema, rinis alérgica, asma, alergias alimentarias. Hipersensibilidad po II o mediada por ancuerpos. El mecanismo esta mediado por ancuerpos IgG, pero también puede ser la IgM. Está dirigido a angenos de supercie de la matriz o de la membrana celular. El daño es producido por células con receptores de IgG (receptor Fc), en NK, células fagocícas, etc. Por ejemplo, en un purpura trombocitopénico hay ancuerpos dirigidos contra nuestras propias plaquetas. Anemia hemolíca autoinmune, es lo mismo. Igual que si reconociéramos una bacteria, por lo que se produce fagocitosis, se opsoniza y se acva el sistema del complemento. - Daño por opsonización: el ancuerpo recubre a una célula por sus angenos de supercie. Con esto se acva el complemento, el c3b es reconocido por el fagocito - Acvación del complemento produce productos que son analotoxinas, que inducen reclutamiento de neutrólos, que los acvan en el tejido, estos secretan sus productos y producen inamación - Interferencia de la función normal de un tejido u órgano: ancuerpos contra receptor TSH que se ubica en la roides. Los ancuerpos por autoinmunidad, se unen a este receptor y lo manenen permanentemente acvado por ig (hiperroidismo), o puede ser también que los ancuerpos inhiban la unión del receptor y su ligando. Entonces hay dos pos, que los ancuerpos se unan al receptor actuando como ligando y lo acven, o que se unan y no permitan la unión del ligando verdadero, inhibiendo la acción de ese receptor Enfermedades de HS po II: son casi todas autoinmunes, como la anemia hemolíca en que el angeno es una molécula de supercie del GR. Púrpura trombocitopénico, péngo vulgar, vasculis ANCA, síndrome Goodpasture, ebre reumáca (reacvidad cruzada, en que el angeno de una bacteria se asemeja a proteínas propias, las cuales son atacadas en corazón y arculaciones), miastenia gravis, enfermedad de Grave, diabetes I, anemia perniciosa. Hipersensibilidad Tipo III o mediado por inmunocomplejos El principal ancuerpo es la IgG, también puede ser la IgM, que va dirigida contra angenos SOLUBLES, por lo que el daño se produce cuando el inmuno complejo que se forma se deposita, lo cual puede ocurrir en los vasos de cualquier órgano. Los complejos inmunes se encuentran en las respuestas inamatorias normales y son depurados gracias a su unión al sistema del complemento en el sistema reculo endotelial o bien por macrófagos. Estos se vuelven patológicos cuando se encuentran en candades excesivas. 31 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 La magnitud de la enfermedad depende de la naturaleza del inmunocomplejo. Los pequeños escapan de la fagocitosis y los negavos (angenos caónicos) son más anes a los vasos, por lo que son más propensos a depositarse, y por lo tanto generan una enfermedad de mayor magnitud. También dependerán de las caracteríscas de los vasos. Los capilares de la sinovial y del glomérulo renal son los lugares donde más se van a depositar los inmunocomplejos. La patogenia radica en la acvación del complemento y en la acvación de las células inamatorias que tengan FcR (macrófagos), lo que lleva a una inamación en estos lugares de depósito. Cuando se depositan el inmunocomplejo se depositan en los vasos, se va a acvar el complemento, luego los macrófagos van a fagocitarlo y ocurre la vasculis que corresponde a la inamación de los vasos. Se producen trombos, por lo que se pueden producir infartos asociados a vasculis. Enfermedades: - Lupus eritematoso sistémico: en cualquier órgano, porque ataca al propio ADN y nucleoproteínas, el depósito es renal, arcular, pulmonar, piel, hepáco, etc. - Panarteris nodosa: en 50% se atribuye a infección por hepas B, en los otros no se sabe por qué se producto - Glomerulonefris postestreptocócica: los ancuerpos se depositan en el riñón generando nefris Hipersensibilidad po IV Mediado por células. Pichler las dividió en los 4 subgrupos - Tipo A: Th1 - Tipo B: Th2, IL-4 y IL-13. Eosinólos principalmente. - Tipo C: Linfocitos T citotóxicos. Por contacto directo - Tipo D: Th17. Principal célula que produce daño son los neutrólos. Hay comparción de mecanismos entre los disntos pos. En general las enfermedades son más de un po. El po I junto al IVb, y los pos II, III y IVa juntos. Tipo IVa o Th1 Respuesta a bacterias normal, se acvan linfocitos con interferón gamma y TNFα , se favorece la fagocitosis y la presentación angénica, acva la acvidad microbiasca, acva el linfocito B para que haga switch de isopo a IGG y producción de ancuerpos e inducen que los linfocitos T CD4 naive se conviertan en TH1 efectores. Una vez que la bacteria se elimina se genera homeostasis Respuesta normal a bacterias, que acvan con interferón gamma y TNFα por parte de las Th1, que buscan amplicar la respuesta inmune frente a un angeno soluble. Cuando a pesar de todo esto, la infección persiste, ocurre la formación de granuloma, se busca la erradicación de una bacteria con excesiva respuesta inmune que luego se va a ir acumulando y formando un aglomerado concéntrico de células del sistema inmune. Por fuera están los monocitos, linfocitos T y B y broblastos. A las 4 horas llegan los neutrólos, a las 24 ya tenemos LTH1 y monocitos, células endoteliales se engrosan y aumentan su permeabilidad, hay salida de brinógeno. El tejido se vuelve tumefacto y rme. Esto ocurre a nivel pulmonar en tuberculosis Otras enfermedades como la sarcoidosis (por sustancia volál, no está bien claro, también compromete al pulmón) y dermas de contacto (químicos por guantes de látex con químico thiuram, químicos de plantas como el litreTipo IVb o mediado por linfocito Th2 32 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 Mediado por linfocitos Th2, que producen IL-4 e IL-5. Recordar que IL-4 cambiará la formación de IgG a IgE (switch) para la degranulación de mastocitos, e IL-5 acvará eosinólos. Al mismo empo Th2 secreta IL-10 que suprime la acvación de macrófagos. IL-4 y IL-10 inhiben la acvación de macrófagos (contrario a interferon gama). La célula que parcipa mayormente es el eosinólo pero acá causa daño, por proteínas caónicas y enzimas. Ejemplos de enfermedades son similares a las del po pero en disntas fases, esto sería una fase crónica, son con síntomas retardados: - Colis ulcerosa (inamación intesnal) - Rinis alérgica - Asma - fase tardía - Alergia alimentaria: enterocolis, proctocolis, enteropaa, gastroenteropaa eosinolica. - Reacción alérgica a fármacos: No se sabe por qué algunos presentan una respuesta mas de po mastocitos (sistémica) y otros de po eosinolica. Tipo IVc Mediado por linfocitos citotóxicos. El LT CD 8, se convierten en citotóxicos cuando reconocen un angeno por la MHC1. Elimina la célula infectada mediante: - Liberación sus perforinas y granzimas: entran a la célula infectada, acvando vía de las caspasas e induciendo la apoptosis. - Al reconocer la célula infectada o angeno extraños se expresa un Fas ligando (FasL que se une a FAS de la célula induciendo la apoptosis Enfermedades: - Infecciones virales como hepas viral - Enfermedades autoinmunes: DM1 aunque es predominante en Th1 y miocardis autoinmune por virus coxsackie B - Produce también reacciones secundarias a fármacos, por ejemplo síndrome de Steven Johnson, por uso de anconvulsivante, en que se genera epidermiolisis, compromiso cutáneo y mucoso. Reacciones severas secundarias al fármaco anconvulsivante, por mecanismo de destrucción mediado por citotóxico *Alergias solo son po I, IVb o IVc por fármaco: no son por contacto, por ejemplo con el latex, si da alergia la respuesta es generalizada, cuando es por contacto solo se altera la zona en que se puso el guante Tipo V Mediado por linfocitos Th17. Mismos precursor de CD8, su funciones es actuar contra bactreias extracelulares y hongos. La celula se acva por IL17 son los neutrólos. Hay enfermedades autoinmones en que predominan estos linfocitos y el daño es producido por los neutrólos. Enfermedades: -Enfermedad de Behcet, el paciente presenta aas en la mucosa oral y lesiones cutáneas como absesos, que en realidad son inltrados neutrolicos. 33 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 -AGEP (pustulosis exantémica aguda generalizada) -Psoriasis pustulas Las respuestas y mecanismos de año son principalmente de un po, pero no exclusiva, por ejemplo, en esclerosis múlple parcipan TH1 y TH17. Es una vía la que se acva principalmente pero no es la única. Enfermedades medias por LT (Completar mirando la tabla) - Artris reumatoide - Esclerosis múlple - DM po 1 - Miocardis autoinmune - Inamatori Bowel diseas INMUNIDAD DE MUCOSAS Generalidades  Todos los epitelios conforman una barrera de por sí (mucosa respiratoria, piel, etc).  Tenemos que saber que el SI se ha especializado y ha desarrollado propiedades especícas en diversos tejidos epiteliales con el n de opmizar los mecanismos de defensa frente a los disntos microorganismos (MO)  Además de esto, tenemos que saber que este mismo SI regional ene funciones regulatorias que sirven para prevenir respuestas no deseadas frente a MO no patógenos y/o sustancias extrañas. Cuando estas se ven alteradas podremos tener, por ejemplo, alergias alimentarias.  Así, tenemos 2 sistemas: - Sistema Inmune de Mucosas  Sistema inmune asociado a mucosa gastrointesnal (50x109 linfocitos). Es el màs extenso. Solo veremos este.  Sistema inmune asociado a mucosa respiratoria (30x10 9 linfocitos)  Sistema inmune asociado a mucosa genitourinaria - Sistema Inmune Cutáneo (20x109 linfocitos)  Las barreras epiteliales del SI comparten una organización anatómica básica (tanto la cutánea como la mucosa) - Capa epitelial externa (piel o mucosa)  fx: previene la invasión del MO - Tejido conecvo (dermis o lámina propia)  se encuentran las células que median la respuesta inmune frente a bacterias comensales como patógenas. Estarán células denditricas, macrofagos, linfocitos t y b. - Linfonodos regionales o tejido MALT (mucosa-associated lymphoid ssue): tejido linfáco secundario no encapsulado pero sí organizado justo bajo la barrera epitelial (o sea, en la lámina propia), que incluye LB, LT, CD y Macrófagos.  Los LT o B efectores que se generan en el MALT o en los ganglios regionales, entran a la circulación y van a hacer homing nuevamente al mismo órgano  Homing: la presentación angénica se produce en los ganglios, luego el linfocito efector empieza a circular en la sangre y después migra al sio donde se originó, porque aquí se expresarán moléculas de adhesión que hacen que se vaya a su sio de acción. “Vuelve a su hogar”.  Además, el sistema inmune de barrera ene células especializadas que abundan y que están restringidas a ciertos tejidos - Células de Langerhans (en la piel). Son como las células dendricas de la piel (presentadoras de angeno o CPA) - Células M (en el intesno) - LTgd en el epitelio, secretan citoquinas especiales - LB productores de IgA en la mucosa 34 Descargado por Isidora Tannenbaum ([email protected])  lOMoARcPSD|47393345 Sistema Inmune Gastrointesnal  Supercie total de mas de 200m2 , formado por vellosidades y MV.  En el lumen conviven mas de 500 especies de bacterias comensales  1014 , que mientras se encuentren en el lumen no nos generan ningún daño. - Degradan alimentos que nuestras células no pueden degradar. - Compiten con MO patógenos  Mucosa intesnal - Capa de células epiteliales a lo largo de todo el tubo digesvo - Abajo, Lámina propia rica en vasos sanguíneos y tejido MALT Inmunidad innata  Los mecanismos de defensa se pueden tener a nivel luminal: - Secreción de mucus, producido por la celulas caliciformes, cuyo objevo es prevenir que los patogenos contacten con el epitelio - Ig A producida por células plasmacas, que neutralizan bacterias y virus a nivel del lumen - Pepdoglicanos microbianos producidos por la celulas de pannet  Celulas m: están en el domo de la placa de Peyer. Transportan angenos desde el lumen a la placa de Peyer.  Linfocitos intraepiteliales: potencian la función de barrera produciendo citoquinas.  Lamina propia: está el tejido MALT, que ene placas de Peyer donde se concentran células del sistema inmunológico y células dendricas (pueden migrar y presentar angeno en un ganglio o pueden presentar a linfocitos naive en la misma placa de peyer) Barreas sicas y químicas  Células epiteliales intesnales: - Células caliciformes - Células secretoras de citoquinas - Células M captadoras de angenos - Células de Paneth productoras de pépdos anmicrobianos  Mucus formado por mucina. Se aumenta la producción en presencia de citoquinas proinamatorias IL-1, IL-4, IL- 6, IL-13, TNFalfa, INF po I, elastasa y proteínas de adhesión bacteriana  Defensinas: - Generan un efecto tóxico en los MO, pues producen pérdida de integridad de la membrana fosfolipídica externa. - Alfa defe