Capsules 20-21 - Etat Acide-Base et Homéostasie du Magnésium PDF

Pr. Marion VALLET Physiologie Rénale - Capsules 20/21 Les CM ÉTAT ACIDE-BASE : CARACTÉRISATION D’UNE ANOMALIE DE L'ÉTAT ACIDE-BASE I. Rappel Pour rappel, l’organisme produit en intra-cellulaire 2 types d’acides : - De l’ac...

Pr. Marion VALLET Physiologie Rénale - Capsules 20/21 Les CM ÉTAT ACIDE-BASE : CARACTÉRISATION D’UNE ANOMALIE DE L'ÉTAT ACIDE-BASE I. Rappel Pour rappel, l’organisme produit en intra-cellulaire 2 types d’acides : - De l’acide volatile, le CO2, dont l’élimination se fait au niveau pulmonaire. - Des acides non volatiles, fixes, éliminés par le rein. II. Rôle central du système tampon bicarbonate-acide carbonique Le système tampon bicarbonate-acide carbonique joue un rôle central dans l’équilibre acide-base. Tout d’abord, la forme acide de ce système tampon, l’acide carbonique, se dissocie en CO2 et H20. Le CO2 étant un acide volatile, il est éliminé au niveau pulmonaire. Il n’y a donc pas d’accumulation de la forme acide de ce tampon lorsque la ventilation alvéolaire est normale. Concernant les acides fixes, le système tampon bicarbonate-acide carbonique est le tampon majoritaire présent en extra-cellulaire. Du fait du pkA acide de ce tampon, il est essentiellement présent sous forme bicarbonate, ce qui le rend particulièrement efficace pour tamponner les protons des acides fixes. Le rein élimine des protons en régénérant en parallèle les bicarbonates, de façon à maintenir un stock constant en bicarbonates. Nous allons donc pouvoir raisonner en utilisant l’équation d’Henderson-Hasselbach sur l'équilibre acide-base et déterminer l’anomalie de l’état acide-base rencontrée. III. Désordre du bilan acide 1) Désordres d’acides volatiles (CO2) Pour commencer, si on s'intéresse au désordre de l’acide volatile, c'est-à-dire au CO2. Page 1 sur 11  a) Acidose respiratoire Lorsque l’on a une augmentation du CO2 par exemple lors d’une insuffisance respiratoire, le CO2 s’accumule. Ceci a pour conséquence une hydratation du CO2 en acide carbonique, qui va se dissocier en bicarbonate et proton. L’augmentation de protons génère la baisse du pH. En parallèle, la bicarbonatémie augmente. Il s’agit donc d’une acidose respiratoire qui est donc caractérisée par une augmentation de la pCO2 et une baisse du pH. b) Alcalose respiratoire L’alcalose respiratoire, qui est le phénomène inverse, par exemple lors d'une hyperventilation, entraîne une diminution du CO2 avec une augmentation du pH. 2) Désordre des acides fixes Les acides fixes ne sont pas directement mesurés. C’est la quantité de système tampon bicarbonate disponible qui sera mesurée. a) Acidose métabolique Par exemple lors d’une acidose métabolique, c’est-à-dire un excès d’acides fixes, cet excès d’acides fixes va être identifié par la diminution des bicarbonates qui ont été utilisés pour tamponner ces protons. Une acidose métabolique se caractérise donc par une diminution de la bicarbonatémie et du pH. La pCO2 devrait augmenter, mais elle sera en réalité : - soit normale du fait de l’élimination, au fur et à mesure, du CO2 par la respiration - soit (et souvent) diminuée de par l'existence d’une hyperventilation pulmonaire réactionnelle qui permet de limiter la baisse du pH en réponse à une acidose métabolique b) Alcalose métabolique L’alcalose métabolique a le profil inverse : une augmentation de la bicarbonatémie et du pH. Ici, le CO2 sera soit normal, soit augmenté. Page 2 sur 11  3) Acidose métabolique Si on s’intéresse à l’acidose métabolique, deux grands groupes de mécanismes peuvent être identifiés: - Une augmentation de la production d’acides fixes (par exemple lors d'une acidose lactique) ou une augmentation des entrées d’acides fixes (par exemple lors d’une intoxication). Ceci génère une augmentation des protons, et donc une baisse du pH. Ces protons vont être tamponnés par les bicarbonates et on assistera alors à une diminution des bicarbonates. - La diminution de la quantité de système tampon, soit à cause d’une perte de bicarbonates au niveau digestif, soit à cause d’une dysfonction rénale par diminution de la réabsorption de bicarbonates, ou par diminution de la régénération de bicarbonates. 4) Orientation de la cause de l’acidose métabolique Comment s’orienter sur la cause, afin d’identifier dans quel groupe de mécanisme on se situe, face à une acidose métabolique ? Pour rappel, les acides fixes, représentés AH, sont donc un proton associé à un anion. L’identification de cet anion va permettre de s’orienter sur le mécanisme de l’acidose métabolique. Ces anions peuvent être très variés. D’origine endogène : - Les acidoses métaboliques, liées à un excès endogène de production d’acides fixes, comme l’acide lactique où l’anion est le lactate. - L’accumulation de corps cétoniques lors des décompensations acido-cétosiques des diabétiques où les anions sont l'acétoacétate et le bêta-hydroxybutyrate. Page 3 sur 11 D’origine exogène : - L'augmentation de l’acide oxalique lors d’une intoxication à l’éthylène glycol où l’anion est l’oxalate. - Les intoxications à l’acide salicylique où l’anion est le salicylate. Dans les situations où les acidoses métaboliques sont d’origine rénale ou dûes à une perte digestive de bicarbonates, l’anion est le chlore. Pour s’orienter sur la cause, il faut savoir si l’anion est du chlore, ou s’il s’agit d’un autre anion que l’on appellera anion indosé. Pour identifier cela, on calcule le trou anionique plasmatique. Le calcul est la différence entre le principal cation du plasma, c’est-à-dire le sodium, moins les principaux anions du plasma, c’est-à-dire le chlore et les bicarbonates. La normale du trou anionique plasmatique lorsque l’on utilise cette formule est de 12 +/- 3 mEq/L. - Lorsque le trou anionique plasmatique est normal, l’anion de l’acide est le chlore. Le terme utilisé est une acidose “hyperchlorémique”. Lorsque le trou anionique plasmatique est normal, il s’agit donc d’une cause rénale ou d’une perte digestive de bicarbonate. - Si le trou anionique plasmatique est augmenté, l’anion n’est pas le chlore. Il s’agit d’un anion indosé. Il s’agit donc d’une acidose métabolique soit par excès d’acides fixes endogènes, soit par excès d’acides fixes exogènes. L’identification de la nature exacte de l’acide dépend du contexte du patient, ou de dosage de ces fameux anions (ex : le lactate). SI on se situe dans le groupe des acidoses métaboliques à trou anionique normal, pour distinguer la cause rénale ou les pertes digestives de bicarbonate, on pourra calculer le trou anionique urinaire. Page 4 sur 11  HOMÉOSTASIE DU MAGNÉSIUM Mg = magnésium I. Bilan métabolique et fonctions principales 1) Distribution du magnésium dans l’organisme Il existe des situations où l’on manque de magnésium et où les conseils parlent d’une supplémentation en magnésium. Dans ces situations, telles qu’une asthénie passagère ou des crampes, une réelle déplétion en magnésium n’est en général pas recherchée. Inversement, dans une situation à risque de déplétion en Mg, la magnésémie n’est pas mesurée et les patients ne sont pas supplémentés. On est donc dans une situation paradoxale où les supplémentations en Mg sont très largement prescrites dans la population générale mais où les réelles déplétions en Mg sont sous-diagnostiquées. Le magnésium est un cation divalent dont le contenu total de l’organisme est de 1000 mmol, ou 25g (2000 mEq). Ce Mg est essentiellement présent au niveau de l’os à 50-60% associé aux cristaux d'hydroxyapatites. ⅓ du Mg de l’os est sous forme libre et échangeable. L’autre moitié du Mg est située en intra-cellulaire et il représente, en quantité, le 2e cation intracellulaire après le potassium. Une très faible proportion du Mg est dans le secteur extracellulaire, environ 1%, soit 10 mmoles au total, avec une magnésémie de l’ordre de 0,7 à 1 mmol/L. 30% de ce Mg plasmatique est lié aux protéines. On va mesurer le Mg plasmatique qui, pourtant, est un très mauvais reflet du stock de magnésium de l’organisme. 2) Fonctions et conséquences d’une déplétion a) Fonctions Les fonctions du Mg sont multiples. On peut citer : - Sa participation à la régulation des canaux ioniques membranaires, ce qui lui confère un rôle dans l’excitabilité cellulaire. - Il est un cofacteur, ou un activateur de très nombreuses enzymes (plus de 600 enzymes dans l’organisme nécessitent le Mg pour fonctionner de façon optimale : des ATPases, des GTPases, des Cyclases comme l’adénylate cyclase, des kinases etc…) - Le Mg contribue à stabiliser la structure tertiaire de l’ADN et stabiliser l’ARN - Enfin, le Mg étant un cation divalent comme le calcium, il est un agoniste du récepteur sensible au calcium, CaSR. Page 5 sur 11  b) Conséquences d’une déplétion En théorie, les conséquences d’une déplétion en Mg sont multiples. Celles qui sont concrètement observées lors de réelles déplétions en Mg sont : - Une hyperexcitabilité neuro-musculaire, ce qui peut entraîner des modifications de l’ECG. - Du fait de sa participation à la régulation de canaux ioniques membranaires, on peut citer un rôle sur les transfert tubulaires rénaux de potassium. - Contribution à des troubles de la glycorégulation. - Favorisation d’une chondrocalcinose articulaire. - Génération d’altérations de l’homéostasie du calcium. Détails des mécanismes conduisant à certaines complications des déplétions en Mg : - Hypokaliémie et déficit en Mg : Conséquence d’une déplétion en Mg sur l’homéostasie du potassium : Le Mg module le transport de potassium via un canal apical ROMK exprimé au niveau de la cellule principale du canal collecteur. Il a été montré in vitro, que lorsque le Mg intracellulaire diminuait (schéma en haut à droite), la perméabilité de ce canal potassique était plus élevée. La conséquence est qu’un déficit important en Mg favorise la sécrétion tubulaire distale de potassium et peut donc favoriser une hypokaliémie d’origine rénale. - Homéostasie du calcium et déficit en Mg : Une déplétion en Mg, lorsqu’elle est profonde, est souvent révélée par une hypocalcémie symptomatique. Comment l'homéostasie du calcium est altérée lors d’un déficit en Mg ? Il existe deux mécanismes : 1er mécanisme : Comme vu précédemment, le Mg est un agoniste du récepteur sensible au calcium, CaSR, avec cependant une affinité moindre que le calcium. Lors de situation de déplétion en Mg, la cellule parathyroïdienne diminue la sécrétion de parathormone, conduisant à une hypoparathyroïdie fonctionnelle. Le mécanisme exacte de cette diminution de sécrétion de parathormone n’est pas parfaitement compris, mais lorsque l’on restaure la magnésémie, on voit immédiatement ré-augmenter la concentration extracellulaire de parathormone. Page 6 sur 11 2e mécanisme : Un déficit en Mg peut provoquer une résistance périphérique à l’action de la parathormone qui entraînera une hypocalcémie. - Hypomagnésémie et chondrocalcinose articulaire : Lorsque l’hypomagnésémie est chronique, elle peut entraîner une chondrocalcinose articulaire. En effet, le Mg est un cofacteur de la pyrophosphatase. Lors d’un déficit en Mg, l’activité de la pyrophosphatase alcaline est diminuée ce qui entraîne une accumulation extracellulaire de pyrophosphate inorganique qui se chélate avec le Ca2+, ce qui crée une chondrocalcinose articulaire. 3) Bilan du magnésium Les entrées de Mg dans l’organisme se font par voie intestinale, l’alimentation apporte en moyenne 300 mg de magnésium par jour ce qui équivaut à 12 mmol/j, mais l’absorption intestinale nette de Mg est modeste : 30-50%, ce qui fait une absorption nette d’environ 4 mmol/j. Une fois le Mg absorbé, il arrive dans le secteur extracellulaire. Nous pensons qu’il existe des échanges avec le secteur intracellulaire et avec l’os, dont les quantités ne sont pas connues. L’organe qui équilibre le bilan du Mg de manière quotidienne est le rein. Il élimine la quantité nette absorbée au niveau de l'intestin soit, 4 mmol par jour. 4) Dans l’alimentation Les apports quotidiens recommandés de Mg sont de 300-400 mg/jour. Où trouve-t-on le Mg dans l’alimentation ? → Certaines eaux sont très riches en Mg : Hépar, Contrex.. → Les aliments les plus riches en Mg sont : - le cacao en poudre - les céréales complètes - les fruits oléagineux (amandes, noisettes, les différentes noix..) - les légumes secs - les fruits de mers - les légumes verts Mais les autres aliments contiennent également du Mg en plus faible quantité. Ainsi lorsque l’on a une alimentation équilibrée, il est rare d’avoir un déficit d’apport en Mg. Page 7 sur 11  5) Absorption intestinale Elle se fait dans les parties distales de l’intestin grêle et au niveau du côlon. Il existe 2 voies d’absorption: - 1 paracellulaire passive liée à la différence de concentration entre la lumière intestinale et l'interstitium. Elle est non saturable (comme on le voit sur le graphique) et dépend des apports en Mg. L'absorption augmente au fur et à mesure des apports alimentaires en Mg. - 1 transcellulaire, le transporteur apical de Mg est le canal TRPM6. La voie de sortie baso-latérale est mal connue. Cette voie est saturable : à partir d’une certaine quantité de Mg dans la lumière, l'absorption nette par voie transcellulaire n’augmente plus. La régulation de l’absorption intestinale de Mg est encore mal connue. On ne connaît pas d’hormone stimulant cette absorption. Cependant, dans les situations d’apport faible en Mg, l'absorption nette peut augmenter jusqu’à 80%. II. Transfert rénaux et régulation du magnésium 1) Réabsorption rénale du magnésium Le rein joue un rôle crucial dans la régulation de l’homéostasie du Mg. Il élimine quotidiennement la quantité de Mg absorbée au niveau intestinal. Au niveau du glomérule, 70% (= 100 mmol/j) du Mg plasmatique est filtré car 30% de ce Mg est lié aux protéines. Ensuite, 10-20% du Mg est ensuite réabsorbé au niveau du tubule contourné proximal, mais la majorité, 50 à 70% du Mg, est réabsorbée au niveau de la branche ascendante large de Henlé. Le tubule contourné distal réabsorbe lui, 10% du Mg filtré. On ne connaît pas de réabsorption de Mg au niveau du canal collecteur. Le tubule réabsorbe donc plus de 95% du Mg filtré avec une excrétion urinaire d’environ 4 mmol/jour. Page 8 sur 11  a) Réabsorption de magnésium dans le tubule proximal Dans le tubule proximal, la réabsorption de Mg se fait par voie paracellulaire. Le moteur de cette réabsorption est un gradient de concentration de Mg généré par la réabsorption de NaCl et d’eau entre la lumière du tubule et l’interstitium. Les jonctions serrées sont peu perméables au Mg dans le tubule proximal, ce qui explique que seul 10% à 20% du Mg filtré est réabsorbé à ce niveau là et essentiellement dans la partie distale du tubule proximal. Un défaut de réabsorption tubulaire proximal de Mg n’entraîne pas de conséquences sur l’homéostasie de ce cation. b) Réabsorption de magnésium dans la BALH La grande majorité du Mg est réabsorbée au niveau de la Branche Ascendante Large de l’anse de Henlé. La réabsorption à ce niveau là est également paracellulaire et parallèle à celle du calcium, qui est réabsorbé de la même façon que le Mg (en paracellulaire). Le moteur de ces réabsorptions est lié au voltage transépithélial lumière positive. Ce voltage est généré par la réabsorption de sodium, de chlore et de potassium par le co-transporteur NaK2Cl couplé à la sécrétion apicale de potassium et la sécrétion basolatérale de Cl. Au niveau des jonctions serrées, nous connaissons actuellement un certain nombre de protéines exprimées dont des claudines qui modulent la perméabilité des jonctions au Mg et au calcium. Il existe des facteurs qui diminuent la réabsorption de Mg dans la BALH : - Tous les facteurs qui peuvent altérer le voltage transépithélial lumière positive, c'est-à-dire toutes les anomalies de réabsorption de sodium à ce niveau là. Par exemple : l'administration d’un diurétique de l’anse (furosémide) qui inhibe le cotransporteur NaK2Cl, altère le voltage et diminue la réabsorption de Mg et de calcium. - La diminution de la perméabilité des jonctions serrées entraînera également une diminution de la réabsorption de Mg et de Calcium dans la BALH. Cela peut arriver lors d’une hypercalcémie. Page 9 sur 11  c) Réabsorption de magnésium dans le tubule contourné distal (TCD) La réabsorption de Mg dans le tubule contourné distal est modérée, c’est environ 10% du Mg filtré mais la réabsorption est bien régulée dans cette zone. Ici, la réabsorption est transcellulaire, le transporteur apical est le même que dans le tube digestif : le TRPM6. La voie de sortie baso-latérale n’est pas bien connue. Ces dernières années, beaucoup de transporteurs exprimés dans les cellules du tubule contourné distal (aussi bien au pôle apical qu’au basolatéral) ont été décrits comme interagissant avec la réabsorption de Mg. Cependant des anomalies de ces transporteurs sont décrites essentiellement dans des maladies génétiques rares et les mécanismes physiopathologiques générant l'hypomagnésémie sont mal connus. D’où la simplification du schéma. Dans les facteurs fréquents diminuant la réabsorption de Mg dans le tubule contourné distal, on retrouve : - Le blocage du symport NaCl qui diminue l’expression du canal TRPM6. Les thiazidiques par exemple, bloquent ce symport et entraînent une perte rénale de Mg. A contrario, la parathormone stimule la réabsorption de Mg avec une action dans la anse de Henlé et dans le tubule contourné distal. d) Régulation de l’homéostasie du magnésium Les différents partenaires de l’homéostasie du Mg sont représentés sur ce schéma. L’intestin absorbe le Mg issu de l’alimentation pour former le stock de Mg de l’organisme, le rein qui élimine le Mg. Le rôle mal connu de l’os est également représenté. Lorsqu’il existe un déficit en Mg: - L'absorption intestinale est stimulée - La réabsorption tubulaire de Mg augmente si le déficit n’est pas la conséquence d'une pathologie rénale Page 10 sur 11 Lors d’une déplétion en Mg, nous devons d’abord nous demander d’où elle provient. L’origine est-elle rénale ou intestinale ? Pour cela, nous devons regarder la magnésurie : - Si la magnésurie est basse < 1 mmol/24h, la réponse rénale est appropriée à une déplétion en Mg, la perte est extra-rénale, c’est-à-dire digestive. - Si la magnésurie > 2 mmol/24h, la réponse rénale est inadaptée à la déplétion. L’origine de la perte est rénale. Il reste cependant beaucoup d’inconnues quant à l’homéostasie du Mg : - Nous ne connaissons pas la variable régulée. Est-elle le stock intracellulaire de Mg ou la magnésémie ? - On ne connaît pas d’hormone ou de facteur régulant l’homéostasie de cet ion. CONCLUSION À l’heure actuelle l'homéostasie du Mg n’est pas encore parfaitement connue et les situations de déplétion en Mg sont vraisemblablement sous-diagnostiquées. Les principales causes de déplétion en Mg sont d'origine intestinale. Par exemple, la prise chronique d’IPP qui chez certains patients entraîne un défaut d’absorption intestinale de Mg. Les causes rénales d’hypomagnésémie sont très souvent d’origine médicamenteuses et en particulier dûes aux diurétiques de l’anse ou les thiazidiques. Page 11 sur 11