Quinolonas y Aminoglucósidos PDF

Quinolonas y Fluoroquinolonas Estructura de quinolonas Anillo piperazinil Anillo piperazinil Anillo ciclopropilo Anillo piperazinil Estructura de...

Quinolonas y Fluoroquinolonas Estructura de quinolonas Anillo piperazinil Anillo piperazinil Anillo ciclopropilo Anillo piperazinil Estructura de quinolonas Mecanismo de acción Inhiben la replicación y transcripción del ADN bacteriano, mediante la estabilización del complejo formado entre el ADN y la topoisomerasa II bacteriana (enzima girasa del ADN). La inhibición se produce por la formación de un complejo ternario en el que participan el fármaco, la enzima y el ADN unido Mecanismo de acción En bacterias Gram +, la topoisomerasa IV también es una diana, y es la diana principal de las quinolonas de cuarta generación. La actividad de la ATPasa, que La ADN girasa y la topoisomerasa IV catalizan la escisión del reside en la subunidad B, ADN de doble cadena e introducen giros superhelicoidales hidroliza el ATP para producir negativos. energía para el La enzima es una superenrollamiento. proteína tetramérica (A2B2) de 400 kDa. La Las quinolonas no se unen subunidad A es directamente al ADN, sino al responsable de la complejo ADN-girasa para escisión y el resellado de formar una estructura ternaria. la cadena principal de fosfatos, y la Tyr124 de esta subunidad establece un enlace covalente con el ADN. Mecanismo de acción Bush, N. G., Diez-Santos, I., Abbott, L. R., & Maxwell, A. (2020). Quinolones: mechanism, lethality and their contributions to antibiotic resistance. Molecules, 25(23), 5662. Aldred, K. J., Kerns, R. J., & Osheroff, N. (2014). Mechanism of quinolone action and resistance. Biochemistry, 53(10), 1565-1574. Mecanismo de resistencia Aldred, K. J., Kerns, R. J., & Osheroff, N. (2014). Mechanism of quinolone action and resistance. Biochemistry, 53(10), 1565-1574.  Las quinolonas y las quinazolinedionas son compuestos que ejercen su Mecanismo de resistencia actividad farmacológica inhibiendo las topoisomerasas de tipo II, tanto bacterianas como humanas. En las quinolonas, la unión a la topoisomerasa IV bacteriana se facilita principalmente a través de un puente iónico agua-metal, mientras que el sustituyente en la posición C7 es crucial para superar mecanismos de resistencia. Este mismo sustituyente en C7 también es determinante para la interacción con la topoisomerasa IIα humana. Aunque el grupo en C8 influye en la eficacia contra la enzima humana, no es esencial para la unión del fármaco. En el caso de las quinazolinedionas, el sustituyente en C7 desempeña un papel fundamental en la interacción con la topoisomerasa IV, tanto en cepas sensibles como resistentes. Los efectos de los grupos en las posiciones C7 y C8 sobre la actividad contra la topoisomerasa IIα humana son similares a los observados en las quinolonas. Además, el grupo amino en la posición N3 es importante para la unión de las quinazolinedionas a la enzima humana. Estas interacciones específicas de los sustituyentes en las posiciones C7 y C8, así como el grupo amino en N3, son determinantes en la eficacia y selectividad de las quinolonas y quinazolinedionas frente a las topoisomerasas de tipo II bacterianas y humanas. Aldred, K. J., Kerns, R. J., & Osheroff, N. (2014). Mechanism of quinolone action and resistance. Biochemistry, 53(10), 1565-1574. Mecanismo de resistencia Hooper, D. C., & Jacoby, G. A. (2015). Mechanisms of drug resistance: quinolone resistance. Annals of the New York academy of sciences, 1354(1), 12-31. Los mecanismos de resistencia incluyen dos categorías de mutación y adquisición de genes que confieren resistencia. Mutaciones de resistencia en una o ambas de las dos enzimas diana del fármaco, ADN girasa y ADN topoisomerasa IV, suelen estar en un dominio localizado de las subunidades GyrA y ParE de las respectivas enzimas y reducen la unión del fármaco al complejo enzima-ADN. Otras mutaciones de resistencia se producen en genes reguladores que controlan la expresión de bombas de eflujo nativas localizadas en la(s) membrana(s) bacteriana(s). Estas bombas tienen amplios perfiles de sustrato que incluyen quinolonas, así como otros antimicrobianos, desinfectantes y colorantes. Los genes de resistencia adquiridos en plásmidos pueden conferir una resistencia de bajo nivel que promueva la selección de una resistencia mutacional de alto nivel. La resistencia codificada en plásmidos se debe a proteínas Qnr que protegen las enzimas diana de la acción de las quinolonas, una enzima mutante modificadora de aminoglucósidos que también modifica ciertas quinolonas y bombas de eflujo móviles. Los plásmidos con estos mecanismos codifican a menudo resistencias antimicrobianas adicionales y pueden transferir multirresistencias que incluyen las quinolonas. Mecanismo de resistencia Hooper, D. C., & Jacoby, G. A. (2015). Mechanisms of drug resistance: quinolone resistance. Annals of the New York academy of sciences, 1354(1), 12-31. Relación estructura actividad Dine, I., Mulugeta, E., Melaku, Y., & Belete, M. (2023). Recent advances in the synthesis of pharmaceutically active 4-quinolone and its analogues: a review. RSC advances, 13(13), 8657-8682. Relación estructura actividad Relación estructura - actividad Van Bambeke, F., Michot, J. M., Van Eldere, J., & Tulkens, P. M. (2005). Quinolones in 2005: an update. Clinical Microbiology and infection, 11(4), 256-280. Relación estructura - actividad Van Bambeke, F., Michot, J. M., Van Eldere, J., & Tulkens, P. M. (2005). Quinolones in 2005: an update. Clinical Microbiology and infection, 11(4), 256-280. Relación estructura - actividad 1. Sustituyentes en la posición N-1: Los sustituyentes activos de quinolonas N-1, mejoran la potencia in vitro global. 2. Sustituyentes en la posición 2: La sustitución simple del hidrógeno C-2 suele ser no conveniente - por ejemplo, en C-2 metilo o grupos hidroxilo. Sin embargo, algunos derivados que contienen un anillo C-1, C-2 adecuado han demostrado poseer una actividad notable. Relación estructura - actividad 3. Sustituyentes en la posición 3. La fracción de ácido carboxílico en C-3 es la más común. Otros grupos ácidos como el ácido sulfónico, el ácido fosfónico o el tetrazol, así como la derivatización como éster, provocan una pérdida de actividad antibacteriana. 4. Sustituyentes en la posición 4. El grupo carbonilo en C-4, del núcleo de la quinolona es esencial para la actividad antibacteriana. La sustitución por un grupo tiocarbonilo o sulfonilo conlleva una pérdida de actividad. 5. Sustituyentes en la posición 5. La incorporación de un grupo amino en la posición C-5 ha demostrado ser beneficiosa en términos de actividad antibacteriana. El orden de actividad en R5 : NH 2 , CH 3 > F, H > OH, OR, SH, SR. 6. Sustituyentes en la posición 6. La incorporación de un átomo de flúor en posición C-6 de la quinolona es altamente relevante. El orden de actividad en R6 : F > Cl, Br, CH 3 > CN. 7. Sustituyentes en la posición 7. La introducción de una fracción de piperazina en C-7 marcó un hito. Otras aminopirrolidinas también son compatibles en cuanto a actividad. Relación estructura - actividad 8. Sustituyentes en la posición 8. Un átomo de carbono en C-8 o un átomo de nitrógeno (una naftiridona) son los más comunes. En general, un sustituyente fluor en C-8, ofrece una buena potencia frente a patógenos gram negativos, mientras que una fracción metoxi en C-8, es activa frente a bacterias grampositivas. El orden de actividad en R8 : F, Cl, OCH3 > H, CF 3 > metilo, vinilo, propargilo. Un halógeno (F o Cl) en la posición 8, mejora la absorción oral. La unión del grupo N1 a la posición en C-8, con el anillo de oxazina da lugar a la ofloxacina activa. Relación estructura - actividad Pham, T. D., Ziora, Z. M., & Blaskovich, M. A. (2019). Quinolone antibiotics. Medchemcomm, 10(10), 1719-1739. Relación estructura - farmacocinética Van Bambeke, F., Michot, J. M., Van Eldere, J., & Tulkens, P. M. (2005). Quinolones in 2005: an update. Clinical Microbiology and infection, 11(4), 256-280. Relación estructura – actividad farmacocinética Pham, T. D., Ziora, Z. M., & Blaskovich, M. A. (2019). Quinolone antibiotics. Medchemcomm, 10(10), 1719-1739. Relación estructura - citotoxicidad Van Bambeke, F., Michot, J. M., Van Eldere, J., & Tulkens, P. M. (2005). Quinolones in 2005: an update. Clinical Microbiology and infection, 11(4), 256-280. Relación estructura - toxicidad Pham, T. D., Ziora, Z. M., & Blaskovich, M. A. (2019). Quinolone antibiotics. Medchemcomm, 10(10), 1719-1739. Síntesis de ciprofloxacina Síntesis de ofloxacina Síntesis del ácido nalidíxico Espectro de actividad En general, las quinolonas tienen una mayor actividad contra bacterias Gram negativas, siendo los organismos más susceptibles los miembros de Enterobacteriaceae, las especies de Neisseria y las especies de Haemophilus; también son susceptibles las especies de Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter. La actividad contra las bacterias Gram positivas ha sido discutible a lo largo de los años, pero las quinolonas de nueva generación, como la levofloxacina y la moxifloxacina, parecen mostrar una actividad mejorada; por ejemplo, la moxifloxacina muestra una buena actividad contra Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina) y Streptococccus pneumoniae (que son bacterias Gram positivas). Aplicaciones terapéuticas - Son utilizados usualmente en el tratamiento de infecciones del tracto urinario (Salmonella, Shigella, Campylobacter, Neisseria, and Pseudomonas species) --- ciprofloxacina, moxifloxacina. - En el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio (S. pneumoniae (Gram positivo) and H. influenzae (Gram negativa))--- ciprofloxacina - En el tratamiento de infecciones de transmisión sexual (Neisseria gonorrhoeae) --- ciprofloxacina, ofloxacina - En el tratamiento de la tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) --- ciprofloxacina - En el tratamiento del ántrax --- ciprofloxacina Características clínico - famacológicas Efectos adversos - Complejación de iones metálicos (Fe, Al, Mg, Ca) - Fototoxicidad - Interacciones con drogas – Inhibición del Cyt P450 - Toxicidad (Se enlaza a receptores GABA) - Malestar gastro-intestinal - Toxicidad en cartílagos y tejido muscoesquelético - Efectos adversos no comunes: toxicidad renal, cardiotoxicidad, hepatotoxicidad. Aminoglucósidos Aminoglucósidos Generalidades Los aminoglucósidos son bactericidas rápidos, inhiben la síntesis proteica bacteriana y alteran la integridad de la membrana citoplasmática. Su actividad antimicrobiana está orientada a bacilos gram-negativos, aerobios y micobacterias Son substancias producidas por actinomicetos, todos son policationes y sus propiedades farmacocinéticas dependen de su polaridad. Su actividad antimicrobiana es favorecida en medios con pH alcalino. Se absorben rápidamente por vía intramuscular o subcutánea. Sólo atraviesan la barrera hematoencefálica si las meninges están inflamadas. Rodríguez-Álvarez, M. (2002). Aminoglycosides. Enfermedades infecciosas y microbiológia, 22(1), 20-30. aminoglucósidos – estructura química Principales grupos de aminoglucósidos Estructuras representativas de aminoglucósidos de origen natural Takemoto, J. Y., Altenberg, G. A., Poudyal, N., Subedi, Y. P., & Chang, C. W. T. (2022). Amphiphilic aminoglycosides: Modifications that revive old natural product antibiotics. Frontiers in Microbiology, 3659. Estructuras representativas de aminoglucósidos de origen semisintético Takemoto, J. Y., Altenberg, G. A., Poudyal, N., Subedi, Y. P., & Chang, C. W. T. (2022). Amphiphilic aminoglycosides: Modifications that revive old natural product antibiotics. Frontiers in Microbiology, 3659. Aminoglucósidos Definición Los antibióticos aminoglucósidos son un grupo de carbohidratos básicos estrechamente relacionados. Tienen grupos amino polibásicos unidos glicosídicamente a dos o más aminoazúcares como: esterptidina, 2-deoxi estreptamina y glucosamina Aminoglucósidos Clasificación Aminoglucósidos sistemáticos Aminoglucósidos tópicos Aminoglucósidos Mecanismo de acción Los aminoglucósidos actúan uniéndose a la subunidad ribosomal 30S bacteriana, inhibiendo la translocación del peptidil-ARNt, del sitio Α al sitio P y provocando una lectura errónea del ARNm, lo que deja a la bacteria incapaz de sintetizar proteínas vitales para su crecimiento. Aminoglucósidos Mecanismo de acción Los aminoglucósidos se unen al ARN ribosómico y a las proteínas asociadas, concretamente al sitio A de la porción del ARNr 16S de la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos, lo que provoca una lectura traslacional imprecisa. La coestructura de rayos X con la subunidad 30S permite comprender mejor el mecanismo de los aminoglucósidos. La figura en la siguiente diapositiva muestra las interacciones iónicas y de enlace de hidrógeno entre la estreptomicina y residuos específicos en el sitio A. Hidroxilo, aldehído, amino y guanidina de la estreptomicina interactúan con los fosfatos del ARN y con un residuo de lisina en la región proteica S12 del ribosoma. Aminoglucósidos Carter, A. P., Clemons, W. M., Brodersen, D. E., Morgan-Warren, R. J., Wimberly, B. T., & Ramakrishnan, V. (2000). Functional insights from the structure of the 30S ribosomal Mecanismo de acción subunit and its interactions with antibiotics. Nature, 407(6802), 340-348. Interacción fármaco - receptor Estreptomicina en complejo con un ribosoma bacteriano. Estructura cristalográfica de rayos X de la subunidad ribosómica 30S con el fármaco unido (púrpura, modelo de relleno de espacio, en el centro), elementos de la estructura secundaria de la proteína como las hélices alfa en verde brillante, y la columna vertebral fosfodiéster del ARN mostrada en naranja (y la escalera de pares de bases en verde oscuro y azul). Aminoglucósidos Mecanismo de acción Los aminoglucósidos se unen al ribosoma bacteriano, y décadas de resultados bioquímicos y estructurales in vitro sugieren que estos fármacos interrumpen la síntesis de proteínas al inhibir la translocación del ribosoma en el ARN mensajero, así como induciendo errores de codificación. Sin embargo, hasta ahora disponemos de escasa información sobre los efectos dinámicos de estos compuestos en la síntesis de proteínas dentro de la célula. En el presente estudio, hemos medido el efecto de los aminoglucósidos apramicina, gentamicina y paromomicina sobre la síntesis proteica en células vivas de Escherichia coli, mediante el seguimiento de la unión de ARN de transferencia marcados con colorantes a los ribosomas. Los resultados sugieren que los fármacos de dos a cuatro veces en general, y el número de ciclos de elongación por evento de iniciación parece disminuir en la misma medida. Por lo tanto, los resultados implican que ninguno de los fármacos utilizados en este estudio causa una inhibición grave de la translocación. Aguirre Rivera, J., Larsson, J., Volkov, I. L., Seefeldt, A. C., Sanyal, S., & Johansson, M. (2021). Real-time measurements of aminoglycoside effects on protein synthesis in live cells. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(9), e2013315118.  Aminoglucósidos Mecanismo de acción En el estudio, las técnicas de seguimiento de moléculas individuales super-resueltas se utilizaron para investigar el efecto de tres fármacos aminoglucósidos, sobre la cinética de síntesis proteica directamente en bacterias vivas. Nuestros resultados implican que estos fármacos no inhiben completamente la síntesis proteica bacteriana, sino que sólo la ralentizan. Por tanto, es probable que el efecto bactericida de estos fármacos se deba a un proceso de síntesis proteica, y no a su inhibición. Aguirre Rivera, J., Larsson, J., Volkov, I. L., Seefeldt, A. C., Sanyal, S., & Johansson, M. (2021). Real-time measurements of aminoglycoside effects on protein synthesis in live cells. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(9), e2013315118. Aminoglucósidos Mecanismo de acción Los aminoglucósidos se unen al ARNr 16S de la subunidad 30S e inhiben la síntesis de proteínas. 1. Transporte del aminoglucósido a través de la pared celular y la membrana citoplasmática. a) Difusión a través de la pared celular de bacterias gram negativas por canales de porinas. b) Transporte a través de la membrana celular mediante un proceso con la cadena de transporte de electrones. 2. La unión al ribosoma provoca la inhibición de la síntesis de proteínas. Difusión a través de la pared celular de bacterias gram negativas por canales de porinas. Transporte a través de la membrana celular mediante un proceso con la cadena de transporte de electrones. Aminoglucósidos Mecanismo de resistencia 1. Adquisición de enzimas inactivadoras unidas a la membrana celular que fosforilan/adenilan/acetilan el antibiótico. 2. Disminución de la afinidad del antibiótico por el ribosoma debido a una mutación. 3. Disminución de la eficacia del mecanismo de transporte de aminoglucósidos. Resistencia cruzada: Sólo parcial y unidireccional entre estreptomicina y otros aminoglucósidos Aminoglucósidos Houghton, J. L., Green, K. D., Chen, W., & Garneau‐Tsodikova, S. (2010). The future of aminoglycosides: the end or renaissance?. ChemBioChem, 11(7), 880-902. Mecanismo de resistencia Aminoglucósidos Mecanismo de resistencia 1. Adquisición de enzimas inactivadoras unidas a la membrana celular que fosforilan/adenilan/acetilan el antibiótico. Modificación enzimática Krause, K. M., Serio, A. W., Kane, T. R., & Connolly, L. E. (2016). Aminoglycosides: an overview. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 6(6), a027029. Aminoglucósidos Mecanismo de resistencia 1. Adquisición de enzimas inactivadoras unidas a la membrana celular que fosforilan/adenilan/acetilan el antibiótico. Modificación enzimática por acetiltransferasas Krause, K. M., Serio, A. W., Kane, T. R., & Connolly, L. E. (2016). Aminoglycosides: an overview. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 6(6), a027029. Aminoglucósidos Mecanismo de resistencia 1. Adquisición de enzimas inactivadoras unidas a la membrana celular que fosforilan/adenilan/acetilan el antibiótico. Modificación enzimática por fosfotransferasas Krause, K. M., Serio, A. W., Kane, T. R., & Connolly, L. E. (2016). Aminoglycosides: an overview. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 6(6), a027029. Aminoglucósidos Mecanismo de resistencia 1. Adquisición de enzimas inactivadoras unidas a la membrana celular que fosforilan/adenilan/acetilan el antibiótico. Modificación enzimática de adenilación por nucleotidiltransferasas Krause, K. M., Serio, A. W., Kane, T. R., & Connolly, L. E. (2016). Aminoglycosides: an overview. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 6(6), a027029.  Aminoglucósidos Espectro antibacteriano 1. Es principalmente activo contra bacterias gram negativas como H. ducreyi, Brucella, Yersinia pestis, Francisella tularensis,Nocardia. 2. También se utiliza contra M. tuberculosis. 3. Algunas cepas de E. coli, V. cholerae, H. influenzae , Enterococci, son sensibles a concentraciones más altas.  Aminoglucósidos Farmacocinética Absorción: La estreptomicina está altamente ionizada. No se absorbe ni se destruye en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, la absorción desde el lugar de inyección es rápida. Distribución: Se distribuye extracelularmente. Vd es 0.3L/kg. Baja concentración en fluidos sinoviales, pleurales, peritoneales, serosos. El t1/2 plasmático es de 2-4 h. Metabolismo: No se metaboliza. Excreción: Se excreta sin cambios en la orina por filtración glomerular. Aminoglucósidos Farmacocinética Aminoglucósidos Ventajas y desventajas  Aminoglucósidos Efectos adversos Toxicidad A) Ototoxicidad a) Daño coclear b) Daño vestibular c) Nefrotoxicidad d) Bloqueo neuromuscular e) Reacción cutánea