Chemioterapia: Antibiotici e Sintesi della Parete Cellulare PDF

10/10/2024 “CLM in Medicina e Chirurgia” Insegnamento di Farmacologia Chemoterapia Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare Francesco Ferraguti, MD Profess...

10/10/2024 “CLM in Medicina e Chirurgia” Insegnamento di Farmacologia Chemoterapia Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare Francesco Ferraguti, MD Professore di Farmacologia – Univ. Modena e Reggio Emilia Professore di Farmacologia – Univ. Medicina di Innsbruck (Austria) [email protected] 1 AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale; pertanto non si deve intendere come sostitutivo del libro di testo. Nonostante l’attenzione posta nel preparare il materiale didattico e` pur sempre possible che siano presenti inaccuratezze e/o imprecisioni. E` quindi necessario il controllo con i testi di riferimento. Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare questo materiale didattico per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame. 2 1  10/10/2024 Bersagli degli Antibiotici Ribosomi METABOLISMO PABA acido para-aminobenzoico 3 Classificazione in base alle proprietà farmacodinamiche (meccanismo d’azione) 1. Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare: § prima fase di sintesi: fosfomicina, cicloserina. § seconda fase: trasferimento e polimerizzazione del mucopeptide parietale (vancomicina). § fase terminale o di transpeptidazione (penicilline, cefalosporine). Sono antibiotici battericidi efficaci esclusivamente sui germi in fase attiva di moltiplicazione 4 2  10/10/2024 2. Farmaci che alterano la funzione della membrana plasmatica batterica: § composti ad azione detergente (polimixine) §composti che causano una rapida depolarizzazione con perdita del potenziale di membrana (lipopetidi). 3. Farmaci che inibiscono la sintesi proteica: § a livello della subunità 30S dei ribosomi (aminoglicosidi, tetracicline) clindamicina, streptogramine, linezolid: oxazolinidioni) 4. Farmaci che inibiscono il meccanismo di replicazione e di trascrizione degli acidi nucleici: §inibizione della RNA-polimerasi DNA-dipendente batterica (rifamicine) §inibizione della DNA-girasi (fluorochinoloni) 5. Farmaci che agiscono da antimetaboliti e bloccano enzimi essenziali del metabolismo batterico (sulfamidici, trimethoprim) 5 INIBITORI DELLA SINTESI DELLA PARETE CELLULARE (Glicopeptide) 6 3  10/10/2024 LA PARETE DEI BATTERI Struttura unica ai batteri ed essenziale alla loro proliferazione. Azione antibatterica altamente selettiva. Fosfomicina si esplica per inibizione dell'enolpiruvil trasferasi, enzima che catalizza la prima tappa della sintesi del peptidoglicano. I batteri sono rivestiti da una parete cellulare che contiene PEPTIDOGLICANO che non esiste negli eucarioti. Questo rappresenta un bersaglio preferenziale 7 PEPTIDOGLICANO Il batterio resiste allo stress osmotico grazie alla presenza della parete cellulare, quest’ultima è resa strutturalmente rigida e resistente alla lisi osmotica dalla presenza del peptidoglicano, un involucro molto ricco di legami covalenti monomero Il peptidoglicano è composto da uno scheletro di due aminozuccheri che si alternano: N-acetilglucosamina (NAG) e acido N- acetilmurammico (NAM) uniti, mediante legame glucosidico, ad una catena di quattro aminoacidi, inoltre, un peptide a ponte collega le catene peptidiche. La sintesi del peptidoglicano avviene attraverso decine di reazioni enzimatiche che avvengono in compartimenti cellulari distinti. 8 4  10/10/2024 Transpeptidazione -> catalizzata dall’enzima PBP (penicillin binding protein). Gli antibiotici beta-lattamici legandosi in modo covalente a PBP prevengono la formazione dei legami crociati La cicloserina analogo strutturale della d-alanina previene l’aggiunta di due residui terminali di alanina alla catena tripeptidica iniziale sull’acido muramico 9 10 5  10/10/2024 Terza tappa a livello della membrana Alterazioni metaboliche della parete cellulare ANTIBATTERICI beta-LATTAMICI Con questa denominazione si raggruppano le seguenti classi di antibatterici: Ø Penicilline (scoperta da Fleming nel 1928 e sviluppata da Florey e Chan 10 anni dopo) Ø Cefalosporine Ø Carbapenemi Ø Monobattami 11 Antibiotici Beta-Lattamici Penicilline diverse Gruppo Penam Gruppo Cefem Anello b-lattamico è il sito attivo dell’antibiotico 12 6  10/10/2024 Caratteristiche comuni dei beta-lattamici Ø Struttura chimica con presenza anello beta-lattamico Ø Meccanismo d’azione (inibizione sintesi parete cellulare) Ø Attività battericida Ø Allergia crociata Ø Farmacocinetica rapida Meccanismi di resistenza ai beta-lattamici Ø Produzione di enzimi (beta-lattamasi) che inattivano il farmaco Ø Modificazioni delle proteine batteriche che legano il farmaco 13 Terza tappa a livello della membrana PENICILLINE B-lattamici Scoperta della penicillina. La storia degli antibiotici comincia nel 1928, quando Fleming, studiando varianti dello stafilococco, osservò che una muffa che contaminava una delle sue culture aveva inibito intorno a sé la crescita dello stafilococco. Inoltre, Fleming potè osservare che il brodo di coltura in cui erano cresciuti i funghi possedeva un potente effetto inibitorio nei confronti di molti microrganismi. Poiché la muffa apparteneva al genere Penicillum, Fleming chiamò questa sostanza antibatterica penicillina IN USO CLINICO DAL 1941 14 7  10/10/2024 USO CLINICO: u POLMONITI, u MENINGITI, u INFEZIONI DELLE VIE URINARIE, u SIFILIDE GONORREA, u PROFILASSI ANTIBIOTICA PRE-INTERVENTO, u PAZIENTI CON ANAMNESI DI FEBBRE REUMATICA u INFEZIONI DEL’ORECCHIO MEDIO 15 16 8  10/10/2024 PENICILLINE NATURALI: G e V Spettro antimicrobico u NO acido stabile Æ di Penicillina G e V somministrazione PENICILLINA G parenterale (i.v., i.m. 4-24 (Benzilpenicillina) milioni unità/ die ) u attivo su maggior parte Gram+ e contro Gram- che non producono B-lattamasi (Neisseriae) u Acido stabile Æ adatta x PENICILLINA V terapia orale, infezioni (Fenossimetilpenicillina) meno gravi non complicate u Spettro d’azione simile alla Penicillina G ma meno potente 17 Penicillina G somministrazione parenterale vDopo somministrazione i.m. i picchi di concentrazione plasmatica sono raggiunti rapidamente in 15-30 min, con successiva rapida diminuzione (emivita 30 min). Si somm. Penicillina G-benzatinica che rilascia lentamente la penicillina G dal sito di iniezione e produce concentrazioni plasmatiche relativamente basse ma durature (effetto anestetico locale paragonabile a quello della penicillina G-procaina) 18 9  10/10/2024 piperacillina appartiene alle 19 Penicilline semisintetiche resistenti alle penicillinasi Hanno caratteristiche farmacologiche sovrapponibili per tale motivo sono raggruppate. La loro principale indicazione clinica sono le infezioni da stafilococchi produttori di penicillinasi (S. aureus ed epidermidis) vAssorbimento rapido ma non completo dal tratto gastroenterico (30-80%) vAssunzione a stomaco vuoto (1 ora prima o 2 ore dopo il pasto) vPicco di concentrazione plasmatica ad 1 ora vLegame con le proteine plasmatiche: 90-95%; emivita 30-60 min vEliminazione renale: 50% dose orale è escreta entro 6 ore (no modificare dosaggi in pazienti con IR) vMetabolismo epatico non ci sono penicilline sintetiche 20 10  10/10/2024 Somministrazione parenterale (dolorosa) Emivita breve Spettro ristretto e meno attiva rispetto a Penicillina G Indicata contro alcune infezioni gravi causate da stafilococchi. 21 PENICILLINE ANTI-PSEUDOMONAS u CARBENICILLINA (non più usata), TICARCILLINA, PIPERACILLINA u Largo spettro d’azione verso i Gram- e anche verso lo Pseudomonas aeruginosa u Sensibili alle b–lattamasi , spesso associati ad acido clavulanico; acido-labili, somministrate per via parenterale u PIVMECILLINAM: più potente verso i Gram- che verso i Gram+; idrolizzata dalla b–lattamasi; pro-farmaco, somministrato per os viene idrolizzata a mecillinam. uPer infezioni urinarie (cistiti acute non complicate) 22 11  10/10/2024 PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO aminopenicilline u Spettro d’azione allargato verso i Gram-; distrutte dalla b–lattamasi dello Staphilococco aureus (associazione con acido clavulanico); usate per infezioni respiratorie § AMOXICILLINA: ottimizzata per somministrazione orale, assorbimento del 60-80%; ridotti disturbi della flora batterica intestinale; profilassi odontoiatrica, vie urinarie, otiti, sinusiti, vie basse respiratorie § AMPICILLINA: acido stabile; per os assorbimento lento e scarso (20- 40%); somministrata i.m. efficace nella shigellosi, salmonelle. Non efficace nelle infezioni ospedaliere (Klebsiella, citrobacter, etc perché producono B-lattamasi) § BACAMPICILLINA, PIVAMPICILLINA, TALAMPICILLINA: profarmaci che liberano ampicillina dopo metabolizzazione epatica Disturbi del tratto gastrointestinale. Le aminopenicilline, associate ad inibitori delle beta-lattamasi (acido clavulanico, sulbactam, tazobactam) hanno uno spettro più ampio che comprende anche Klebsiella, Proteus vulgaris, Staphylococcus e Moraxella 23 (Introdotta nel 1972) - Augmentin® (Ampicillina + Ac Clavulanico) Farmaco essenziale nella lista dell’OMS Frequente uso pediatrico (Vd ≈ 21 L) 24 12  10/10/2024 PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO 25 PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO 26 13  10/10/2024 LE PENICILLINE: GENERALITA’ u per os. Determinata dalla stabilità in ambiente SOMMINISTRAZIONE acido e dalla gravità dell’infezione e.v. u IM per preparati retard (sifilide). DOLOROSE. No intratecale (teca rachidiana o della teca cranica) da convulsioni u Per la maggior parte assorbimento incompleto ASSORBIMENTO dopo somministrazione orale â influenza sulla flora intestinale. u Assunte lontano dai pasti 1h prima o 2h dopo (eccetto amoxicillina) u Attraversano placenta (no teratogene) u si distribuiscono rapidamente nel liquido extracellulare nella maggior parte dei tx in particolare in DISTRIBUZIONE presenza di infiammazione u Penetrazione insufficiente in osso o liquido cefalorachidiano u Escrezione per via renale. Emivita circa 0,5-1 h (insuf renale 10 h). Oxacillina, dicloxacillina e ESCREZIONE cloxacillina sia renale che biliare. Nafcillina solo biliare 27 EFFETTI COLLATERALI 5-10%: reazioni da acido penicilloico Orticaria – angioedema – Irritazioni tessuto nervoso (via anafilassi intratecale o alti livelli Ampicillina: eruzioni ematici), convulsioni maculopapulari Rischio per epilettici Shock anafilattico 0,05% Ridotta aggregazione piastrinica (antipseudomonas, Alterazioni della flora batterica penicillina G). ATTENZIONE (assorbimento incompleto; pazienti a rischio emorragia spettro esteso) (uremici, terapia anticoagulante) Accumulo di sodio o potassio in quanto somministrate come Nefrite interstiziale acuta loro sali. Tossicità da sodio 28 14  10/10/2024 PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE PENICILLINE Reazioni allergiche in ordine decrescente di frequenza (incidenza complessiva tra 1 e 10%): Sindrome di Stevens-Johnson Ø Eruzioni maculopapulari (toxic epidermal necrolysis) Ø Orticaria Acute (entro 30 min) Ø Febbre Ø Broncospasmo Ø Angioedema Immediate (30 min – 2 giorni) DOI: 10.1056/NEJM199512143332404 Ø Dermatiti Ø Shock anafilattico (circa 0,004-0,04%) Ø Vasculiti Ritardate (≥ 2 giorni) Ø Sindrome di Lyell e Stevens-Johnson 29 Reazioni di ipersensibilità alle penicilline Eruzioni cutanee: üscarlattino-simili, morbilliformi, orticaroidi, vescicolari o bollose (rare lesioni purpuree su base vasculitica); occasionali forme di dermatite da contatto in farmacisti, infermieri che preparano soluzioni di penicillina üdermatiti esfoliative, eritema essudativo multiforme (eritemato-papulare/ vescicolo-bolloso): Sdr di Steven-Johnson Le eruzioni cutanee hanno incidenza maggiore nei soggetti che utilizzano ampicillina in corso di infezione da mononucleosi, o nei pazienti che assumono allopurinolo, in quest’ultimo caso sembra essere più un sintomo clinico di “tossicità” che una vera reazione allergica. 30 15  10/10/2024 Reazioni di ipersensibilità alle penicilline Reazioni più gravi sono l’angioedema (labbra, lingua, faccia, tessuto periorbitario), il broncospasmo, l’asma, o lo shock anafilattico (compare nello 0.004-0.04% dei soggetti trattati con penicillina, di questi lo 0.001% va incontro a morte) DOI: 10.1001/jama.2018.4860 La nefrite interstiziale reversibile e rara, è descritta per la somm. di meticillina. Compare ematuria, albuminuria, piuria, rialzo della creatinina plasmatica, oliguria (biopsia: infiltazione eosinofila e danno tubulare, depositi IgG interstizio). 31 PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE PENICILLINE Altre reazioni avverse Ø Diarrea (2-5%) Ø Disturbi elettrolitici Ø Convulsioni (rara) Ø Neutropenia (1-4%) Ø Aumento enzimi epatici Ø Insufficienza epatica acuta Ø Nefriti interstiziali (1-2%) soprattutto con la meticillina che non viene più usata per questo 32 16  10/10/2024 33 Terza tappa a livello della membrana CEFALOSPORINE: B-lattamici u SPETTRO UN PO' PIÙ AMPIO DELLE PENICILLINE u AGISCONO SIA SU GRAM + CHE SU GRAM -, RESISTONO MAGGIORMENTE ALLE ß-LATTAMASI, TUTTAVIA SONO MENO POTENTI. u USATE COME ALTERNATIVA NEI PAZIENTI ALLERGICI ALLE PENICILLINE (SEMPRE CHE NON VI SIA ALLERGIA CROCIATA) 34 17  10/10/2024 Cefalosporine - 5 generazioni Prima Seconda Terza Quarta Quinta generazione generazione generazione generazione generazione CEFTAROLINA FOSAMIL 35 36 18  10/10/2024 CEFALOSPORINE SPETTRO 1a generazione CEFALOSPORINE 1a generazione STREPTOCOCCHI, STAFILOCOCCHI, BACILLI, ACTINOMICETI CEFALOTINA CORINEBATTERI, NEISSERIE, E.coli, CEFAPIRINA PROTEUS, KLEBSIELLA, SHIGELLA, CEFAZOLINA SALMONELLA, CLOSTRIDI CEFACETRILE CEFAZOLINA, CEFALEXINA, CEFALOSPORINA C, CEFADROXIL, CEFAPIRINA, CEFALOTINA: 37 CLASSIFICAZIONE DELLE PRINCIPALI CEFALOSPORINE Prima generazione Farmaci eccellenti nelle infezioni cutanee e dei tessuti molli causate da S. pyogenes e S. aureus. Attive contro molti cocchi Gram+ (non enterococchi o S. aureus meticillino-resistente), E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis. Sono inattivate dalle beta-lattamasi. Sono state rimpiazzate dalle cefalosporine più recenti. La cefazolina è utile nella profilassi antibiotica pre-operatoria (chirurgia pulita o pulita-contaminata). Principio attivo (in grassetto i più Intervallo Via somm. Emivita (h) utilizzati) somm. (h) Cefalotina (generico) ev, im 0,6 4-6 Farmaco piu` Cefazolina (generico, Cefamezin®, ecc.) ev, im 1,8 6-8 utilizzato Cefatrizina (Trizina®) os 1,5 6-8 Cefalexina (Keforal®, Ceporex®) os 0,9 6 38 19  10/10/2024 CEFALOSPORINE 1a generazione CEFAZOLINA (1973), E’ prima scelta nella profilassi chirurgica; I.m. (0,5-2 g ogni 8 h) è il farmaco meno tossico in corso di infezioni da E.Coli o E.v. (1000 mg) Klebsiella produttori di penicillinasi; Pp 80% , emivita 2h è usata in corso di inf. Da stafilo e streptococchi in pazienti allergici (lievi). Escrezione per via renale sensibile alle beta-lattamasi Non supera la BEE In caso di insuf. renale non usare Uso clinico u INFEZIONI ALLE VIE URINARIE E RESPIRATORIE, u INFEZIONI ADDOMINALI, SETTICEMIA, non gravi u OSTEOMIELITE 39 CEFALOSPORINE SPETTRO 2a generazione 2a generazione + BRANAMELLA, BORDETELLA, CEFAMANDOLO EMOFILI, BACTEROIDES CEFUROXIME CEFOXITINA CEFAMANDOLO, CEFACLOR, CEFONICID, CEFPROZIL, CEFOXITINA: 40 20  10/10/2024 CLASSIFICAZIONE DELLE PRINCIPALI CEFALOSPORINE Seconda generazione Allargamento dello spettro ad alcuni batteri gram-negativi (es. H. influenzae, Neisseria, Citrobacter diversus) più attive verso enterobatteriacee. Maggiore resistenza alle beta-lattamasi. Cefuroxima utile nelle infezioni respiratorie (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis). Cefuroxima e cefamandolo utilizzate nella profilassi chirurgia ortopedica. Intervallo Principio attivo (in grassetto i più utilizzati) Via somm. Emivita (h) somm. (h) Cefamandolo (generico, Cefam®) ev, im 0,8 4-6 ® Cefoxitina (Mefoxin , ecc.) ev, im 0,8 6 Cefmetazolo (Metafar®) im 1,5 6-8-12 Cefuroxima (generico, Curoxim®, Oraxim®, ecc.) ev, im, os 1,3 8-12 Cefonicid (genericoc, Cefodie®, ecc.) ev, im 4,4 24 ® Cefaclor (generico, Panacef , ecc.) os 0,7 8 Cefprozil (Cronocef®, Rozicef®) os 1-2 12-24 41 CEFALOSPORINE 2 generazione USATE u in sinusite, u otite, u inf vie respiratorie inferiori sostenute da Haemophilus Influenzae (coccobacillo gram -) produttore di beta-lattamasi; u in infezioni miste da anaerobi (peritoniti, diverticoliti, malattia infiammatoria pelvica). u Cefuroxima è usata nelle polmoniti acquisite di comunità da Hemophilus, klebsiella e pneumococchi penicillino-resistenti 42 21  10/10/2024 CEFALOSPORINE SPETTRO 3a generazione 3a generazione ENTEROBACTER, SERRATIA, PROVIDENCIA ACINETOBACTER, CEFOTAXIME PSEUDOMONAS CEFOPERAZONE CEFTAZIDIME CEFTRIAXONE CEFOTAXIMA, CEFTAZIDIMA, CEFOPERAZONE, CEFTRIAXONE, CEFIXIMA, CEFTIBUTEN: 43 CLASSIFICAZIONE DELLE PRINCIPALI CEFALOSPORINE Terza generazione Più attive delle cefalosporine di seconda contro gli enterobacilli gram negativi compresi quelli di origine nosocomiale. Possiedono anche una moderata attività contro gli anaerobi (a parte la ceftazidima). La ceftazidima ha scarsa attività contro i gram-positivi Intervallo Principio attivo (in grassetto i più utilizzati) Via somm. Emivita (h) somm. (h) Cefotaxima (generico, Zariviz®, ecc.) ev, im 1 6-12 Cefoperazone (Dardum®) im 2,1 12 Ceftizoxima (Eposerin®) ev, im 2 12 Ceftriaxone (generico, Rocefin®, ecc.) ev, im 8 24 Ceftazidima (generico, Glazidim®, ecc.) ev, im 1,8 8-12 Cefodizime (Diezime®, ecc.) ev, im 2,5-4 12-24 Cefixima (generico, Cefixoral®, ecc.) os 3-4 12 Cefpodoxima (Cefodox®, ecc.) os 12 Cefditoren (Glasion®, Redeguan®) os 12 Ceftibuten (Cedax®, Isocef®) os 2,5 12-24 44 22  10/10/2024 CEFALOSPORINE 3 generazione CEFOTAXIMA, CEFTRIAXONE, CEFTAZIDIMA, CEFOPERAZONE Ceftazidima e Cefoperazone sono gli unici attivi contro Pseudomonas In generale c’è un aumento dello spetro verso i Gram-; sono anche attive nei confronti di Hemophilus e Neisserie produttori di beta-lattamasi Cefixima, cefdimir, ceftibuten sono somministrabili per os, ma hanno meno attività verso i Gram+, pneumococchi e stafilococchi Le cef. parenterali passano nel liquor a livelli sufficienti per inibire la maggior parte dei microorganismi sensibili (ceftriaxone 2g/12 h, in altri casi 1 g/die). Cefoperazone e ceftriaxone sono eliminati per via biliare Non usare sugli enterobatteri perché sono idrolizzate da cefalosporinasi costitutivamente prodotta, quindi non attive di Enterobatteri come quelle di seconda generazione 45 CEFALOSPORINE 3 generazione Uso clinico Ceftriaxone i.m. , in associazione ad altro antibiotico è farmaco di elezione per le infezioni gonocicche (gonorrea) contro numerose infezioni batteriche del sistema nervoso centrale, comprese Meningiti da pneumo e meningococchi, haemophilus influenzae Contro sepsi, polmonite, infezioni complicate del rene e delle vie urinarie, Usato in peritonite, in infezioni della cute e dei tessuti molli e in infezioni ossee e articolari. Ceftriaxone e cefotaxima sono i più attivi verso i pneumococchi resistenti alla penicillina Terapia empirica di sepsi. Ceftazidima in soggetti neutropenici immunocompromessi con febbre Cefixima orale nelle infezioni delle vie urinarie (da E. Coli e da Proteus mirabilis ) Da evitare per infezione da Enterobacter (vie urinarie) -> rischio sviluppo resistenza 46 23  10/10/2024 CEFALOSPORINE 4 generazione CEFPIROME ENTEROBACTER, SERRATIA, PROVIDENCIA ACINETOBACTER, CEFEPIME PSEUDOMONAS CEF0DIME Spettro simile a quelle della terza gen. con buona attività sullo Pseudomonas, enterobacteriacee, S. aureus, S. Pneumoniae Utilizzati nelle infezioni nosocomiali CEFPIROME, CEFEPIME, CEF0DIME 47 CEFALOSPORINE 4 generazione CEFEPIME (1994) E ‘più resistente alle b-lattamasi prodotte dagli enterobatteri rispetto a quelle di terza generazione Tuttavia è idrolizzata da ESBL (beta-lattamasi a spettro esteso) È attiva contro psudomonas, enterobacteriacee, stafilococco aaureus, streptococco pneumoniae, hemophilus e neisserie Penetra facilmente nel liquor Dosi da 250 mg, 500 mg, 1000 mg e 2000 mg, i.m, e.v. Eliminata dal rene Intervallo Principio attivo Via somm. Emivita (h) somm. (h) Cefepime (Cepim®, ecc.) ev, im 2,4 12 48 24  10/10/2024 CEFALOSPORINE 5 generazione CEFTAROLINA FOSAMIL Attiva nei confronti di stafilococchi meticillina resistenti è un profarmaco che viene convertito nella forma attiva nel plasma dagli enzimi fosfatasi Ha una elevata affinità per la PBP modificata e quindi ha attività battericida verso questi ceppi Non è attiva verso i produttori di ESBL È attiva verso eneterococchi e ha un ampio spettro verso i gram-, simile al ceftraixone (3° generaz) Infezioni della cute e dei tessuti molli e polmoniti di comunità PP 1-20% 49 50 25  10/10/2024 CEFALOSPORINE: EFFETTI COLLATERALI 2%: manifestazioni Sanguinamento per effetto allergiche anti-Vitamina K Somministrare Allergia crociata con integratori a base di vitamina K penicilline (5-15%) Effetto disulfiram se associate ad alcool, per inibizione della seconda Alterazioni della flora batterica tappa dell’ossidazione dell’alcool e accumulo di acetaldeide (vampate, nausea, tachicardia, iperventilazione,) Accumulo di sodio o potassio Superinfezioni: mughetto, in quanto hanno un elevato prurito anale e genitale, vaginite, contenuto in elettroliti perdite vaginale 51 PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE CEFALOSPORINE Reazioni allergiche Stesso tipo di reazioni delle penicilline. Non è raccomandabile somministrare una cefalosporina ad un paziente che ha avuto una grave reazione allergica da penicillina per il fenomeno dell’allergia crociata. Gli studi immunologici dimostrano una frequenza di allergia crociata del 20%, gli studi clinici indicano invece una frequenza più bassa (circa 1%). 52 26  10/10/2024 PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE CEFALOSPORINE Altre reazioni avverse Ø Diarrea Ø Ipoprotrombinemia (con possibili emorragie) Ø Trombocitosi (2-5%) Ø Neutropenia (< 1%) Ø Alterazioni test epatici (1-7%) Ø Nefriti interstiziali (rara) Ø Flebiti 53 Terza tappa a livello della membrana ALTRI ANTIBIOTICI BETA-LATTAMICI (atipici) MONOBATTAMI (attivi su bacilli aerobi gram- compresa Pseudomonas) Aztreonam CARBAPENEMI (ampio spettro su Gram+, Gram-, anaerobi, resistenti alle beta-lattamasi) Imipemen Doripenem Ertapenem INIBITORI DELLE BETA-LATTAMASI (attività antibatterica molto limitata, ma sono potenti inibitori di molte beta-lattamasi proteggendo le penicilline) Acido clavulanico Sulbactam Tazobactam 54 27  10/10/2024 Monobattami Aztreonam è l’unico composto di questo gruppo e assomiglia a ceftazidima (cef terza gen) Lo spettro è simile alle cefalosporine di terza generazione e limitato ai Gram- compresa Pseudomonas Infezioni batteriche gravi È resistente a molte beta-lattamasi, ma non a quelle ad ampio spettro (ESBL) Penetra bene nel liquor Utilizzato per il trattamento di polmoniti, meningite e sepsi provocate da germi gram- in pazienti con storia clinica di anafilassi da penicillina (1 gr ogni 8h, i.m.) Infezioni sistemiche gravi o che minacciano la vita 2 g 6 o 8h 55 ALTRI ANTIBATTERICI BETA-LATTAMICI MONOBATTAMI In associazione con: penicilline, cefalosporine, Aztreonam (Primbactan®,) aminoglicosidi, clindamicina e metronidazolo effetto Somministrazione solo parenterale (e.v. e i.m) additivo o sinergico. Battericidi blocco dell’enzima PBP3 Con cefoxitina (2 gen) e imipenem provoca antagonismo, a causa dell’induzione da parte di Attività esclusiva verso batteri G- incluso lo Pseudomonas. entrambi di betalattamasi, nei confronti di certi aerobi gram-negativi, quali Enterobacter species e Inefficace contro G+ e anaerobi. Pseudomonas species Non va utilizzato in terapia empirica. Può essere un alternativa in pazienti allergici a penicilline e cefalosporine in quanto provoca raramente ipersensibilità anche crociata. Segnalata cross-reattivita`isolata in soggetti allergici a ceftazidima. Può dare occasionali disturbi epatici, altre reazioni avverse sono rare. NON USARE in insuf renale ed epatica Eruzioni cutanee occasionali e aumento delle transaminasi, come le penicilline può provocare convulsioni nei pazienti epilettici 56 28  10/10/2024 Carbapenemi Meropenem (generico, Merrem®, parenterale); Ertapenem (Invanz®) Imipenem+cilastatina (generico, Tenacid®, Tienam®, parenterale) Doripenem (doribax®) Sono beta-lattamici battericidi parenterali spettro d’azione più ampio disponibile che include G+ e G- aerobi ed anaerobi Usati soprattutto in ambiente ospedaliero nelle infezioni gravi Hanno un ampio spettro e sono resistenti alle beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL), ma non alle carbapenemasi Non hanno attività verso enterococco faecium, MRSA, clostridium difficile I carbapenemi sono da utilizzare nelle infezioni nosocomiali gravi. Imipemen è degradato dalla diidropeptidasi renale e deve essere somministrato insieme a un inibitore di questo enzima (cilastatina), gli altri tre carbapenemi no. Deripenem e meropenem (meningite) sono più attivi verso gli aerobi gram- e leggermente meno attivi verso i gram+, ertapenem è meno attivo verso pseudomonas e acinetobacter. Convulsioni, dose correlate o in pz con insufficienza renale o meningiti, sono più frequenti con l’imipenem che con il meropenem che può essere utilizzato nel trattamento delle meningiti batteriche. 57 Carbapenemi Si diffondono bene e raggiungono anche il liquor Rappresentano il trattamento di scelta nelle infezioni da gram- produttori di ESBL (beta- lattamasi ad ampio spettro/Extended-spectrum beta-lactamases) resistenti a cefalosporine di 3° 4° gen In associazione con un aminoglicosidico possono essere efficaci nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre Effetti collaterali Ci può essere allergia crociata con le penicilline Possono dare nausea, vomito, diarrea e reazioni nel sito di iniezione E convulsioni nei pazienti con insufficienza renale (sprt imipenem) 58 29  10/10/2024 INIBITORI DELLE BETA-LATTAMASI – ACIDO CLAVULANICO, SULBACTAM, TAZOBACTAM, AVIBACTAM – Sono inibitori di molte, ma non tutte le beta-lattamasi e proteggono le penicilline – Sono attivi soprattutto verso le beta-lattamasi trasferibili codificate da plasmidi (stafilococchi, hemophilus,neisseria gonorrhoeae, salmonella, e. coli, klebsiella). Sono disponibili soltanto in associazioni fisse con specifiche penicilline. Lo spettro antibatterico è determinato dalla penicillina usata. Le associazioni sono utilizzate nelle terapie empiriche da vari patogeni e nelle infezioni miste aerobi-anaerobi intra-addominali Ceftazidimide+avibactam e ceftozolane+tazobactam sono molto attive contro pseudomonas e enterobacteriacee e sono riservate a pazienti senza alternative con infezioni intraddominali o infezioni complicate del tratto urinario Avibactam è attivo contro le EBSL e carbapenemasi 59 X X X 60 30  10/10/2024 Alterazioni metaboliche della parete cellulare primo stadio FOSFOMICINA INIZI ANNI 70 MONURIL Fosfomicina è un derivato dall'acido fosfonico agisce inibendo la sintesi del fosfoenol piruvato trasferasi necessario per la sinetsi del NAM (n-acetil-muramico). Azione battericida NAM Monomero N-acetil-glucosamina (NAG) e NAM N-acetil-muramico (NAM) 61 Fosfomicina e infezione URINARIA Monodose 2-3 g/per os Emivita di 3 ore, concentrazione urinaria alta dopo 2 ore e persiste per 36-48 ore Collutori e compresse disinfettanti fosfomicina di-sodica: formulazione parenterale Ben tollerata anche in gravidanza. Rari effetti collaterali 62 31  10/10/2024 Alterazioni metaboliche della parete cellulare primo stadio previene l’aggiunta di due residui terminali di alanina alla catena tripeptidica iniziale sull’acido muramico 63 X X X 64 32  10/10/2024 Antibiotici attivi sulla seconda tappa del metabolismo del peptidoglicano La seconda tappa della sintesi del peptidoglicano avviene sulla superficie interna della membrana citoplasmatica dove l’ N-acetilmuramilpeptide viene legato da un trasportatore lipidico che trasloca la subunità completa all’esterno della membrana citoplasmatica La bacitracina blocca la defosforilazione del trasportatore lipidico e quindi la sua rigenerazione Seconda tappa a livello della membrana La bacitracina molto nefrotossica per via sistemica solo per uso topica lesione cute, ferite, mucose. 65 b) Seconda tappa a livello della membrana UDP M Ac. Acetilmuramico pentapeptide citoplasma P-fosfolipide Mra-Y PP M Lipide I P -fosfolipide + UDP G G membrana bacitracina citoplasmatica P PP M Gly 5 G PP -fosfolipide PP M Lipide II Gly 5 Ant. glicopeptidici accettore G Transglicosilasi peptidoglicano M Gly 5 66 33  10/10/2024 b) Seconda tappa a livello della membrana UDP M Ac. Acetilmuramico pentapeptide citoplasma P-fosfolipide Mra-Y PP M Lipide I P -fosfolipide + UDP G G membrana bacitracina P PP M BACITRACINA Gly 5 G cocchi Gram+ Clostridium difficile PP -fosfolipide PP M Lipide II No sistemico x nefrossicità Gly 5 Topico Ant. glicopeptidici accettore Ferite infette G Congiuntivite suppurativa Transglicosilasi II scelta colite pseudomembranosa M Gly 5 67 Alterazioni metaboliche della parete cellulare di secondo stadio ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDICI vancomicina teicoplanina Battericidi solo per Gram+ 68 34  10/10/2024 FARMACOCINETICA Vancomicina Legame alle proteine plasmatiche 50% Emivita plasmatica 3-13 h > in anziani orale non assorbita azione topica intestinale Distribuzione tissutale Fluido pericardico No liquor “ “ pleurico ma ad alte Colite pseudomembranosa da Clostridium difficile “ “ ascitico dosi “ “ sinoviale per meningite Endovenosa lenta 30 mg/kg/die 3-4 somm. per infusione lenta Tessuto osseo nosocomiali Per via e.v. rapida Reazioni anafilattoidi con: Eliminazione Renale flushing, prurito, eritema collo e tronco (red-man o neck-man syndrome), tachicardia, ipotensione (liberazione di istamina) arresto cardiaco 35% TERAPIA Gravi infezioni da stafilococchi (MRSA) o enterococchi (setticemie, endocarditi, osteomieliti) Infezioni stafilococciche su corpi estranei (protesi ortopediche, pacemaker, cateteri) + rifampicina Terapia gravi infezioni streptococciche in pazienti allergici a b-lattamici 69 TOSSICITA’ VANCOMICINA Per via e.v. rapida DA EVITARE!!! Reazioni anafilattoidi Flebiti 13% Neutropenia 2% Ototossicità transitoria o permanente (a conc. > 50 mg/l) Nefrotossicità (nefrite tubulo interstiziale per accumulo in lisosomi cell. tubulo prossimale, vacuolizzazione e necrosi) rara 70 35  10/10/2024 Seconda tappa a livello della membrana teicoplanina Miscuglio orale non assorbita azione topica intestinale Colite pseudomembranosa da Clostridium difficile Meglio di vancomicina > lipofilia Somministrabile i.m. o e.v. a bolo vantaggi + lunga emivita plasmatica (45-70 h) < effetti collaterali Battericida 71 teicoplanina FARMACOCINETICA Legame alle proteine plasmatiche 90% Emivita plasmatica lunga Dopo 1 dose Dopo 1 dose di 400 mg (=6 mg/kg) + T1/2 = 45-70 h 5 dosi da 200 mg/die (3 mg/Kg) T1/2 = 130-176 h (= 5-7 gg) Distribuzione tissutale Fluido pericardico cuore Scarso in liquor Eliminazione “ “ pleurico fegato “ “ ascitico tonsille Clearance creatinina “ “ sinoviale cartilagine bile mucosa Basso metabolismo osso 72 36  10/10/2024 teicoplanina TERAPIA Terapia infezioni gravi da gram+ (stafilo, strepto, enterococchi): setticemie osteomieliti Endocarditi PROFILASSI 400 mg/e.v. 5-10 min prima DOSI per evitare endocarditi da streptococchi in pazienti con 6 mg/kg/die il 1o giorno pregressa patologia di valvola cardiaca: poi 3 mg/kg/die chirurgia cavo orale Infezioni gravi 12-30 mg/kg/die chirurgia articolare Ridurre dosaggio in I.R. chirurgia vascolare Cateteri per infusione in soggetti immunodepressi - dialisi EFFETTI COLLATERALI Dolore sito di iniezione, ototossicita`, nefrotossicita`, alterazioni ematologica 73 Dalbavancin, Oritavancin e Telavancin Attivi verso enterococchi vancomicina resistenti (VanB) Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis Oritavancina (D-Ala-D-Lac) Streptococcus spp (saprophyticus). Telavancina > permeabilità membrana Dalbavancin e Telavancin poco attivi verso vancomycin-resistant S. aureus (VRSA). Telavancin È la più attiva verso Clostridium spp. 74 37  10/10/2024 Effetti collaterali The most common adverse effects reported with Dalbavancin use included nausea, headache and diarrhoea. Elevations in the liver enzyme test. Oritavancin injection site reactions, fever and diarrhoea commonly observed. A warning regarding interference with coagulation tests and interaction with warfarin Telavancin frequently reported nausea, taste disturbance and insomnia. Settembre 2011 La Commissione europea ha approvato il nuovo antibiotico telavancin per la terapia delle polmoniti nosocomiali causate dallo Staphylococcus aureus meticillino resistente (MRSA) o nelle quali questo batterio sia sospetto. Il farmaco andrà utilizzato quando altre alternative terapeutiche sono inefficaci 75 DAPTOMICINA nuovo antibiotico lipopeptide Lipopetide ciclico Gram + Streptomices roseosporus Inibitore di membrana (aminoglicoside?) Coda lipofila 13 aminoacidi 76 38  10/10/2024 DAPTOMICINA Meccanismo d'azione della daptomicina. Passi ipotetici: fase 1, la daptomicina, attraverso la coda lipidica, si lega alla membrana citoplasmatica in modo calcio-dipendente; passaggio 2, la daptomicina depolarizza la membrana, fase 3, il rilascio di ioni intracellulari K+ e la rapida morte cellulare. Battericida per Gram+ 77 DAPTOMICINA elevato PAE non supera BEE Eliminazione renale immodificata A giorni alterni in paz clearance < 30 ml/min 78 39  10/10/2024 infezioni complicate di ferite cutanee post-chirurgiche, ulcere infette, endocarditi, sepsi, osteomieliti (8-10 mg/kg 7-14 gg) 79 DAPTOMICINA Spettro La daptomicina è attiva unicamente contro i batteri Gram+ come i glicopeptidi (vancomicina) Usi clinici Effetti Collaterali: Infezioni della cute e tessuti molli miopia endocarditi epatopatie (controllo settimanle Valido sostituto alla vancominicina transaminasi) Ruolo clinico in evoluzione Cardiovascolari: ipotensione, ipertensione , edema, arresto cardiaco, NO in polmoniti perchè il surfattante tachicardia sopraventricolare polmonare neutralizza la daptomicina Miopatie (aumento CPK >10 volte), raramente rabdomiolisi 80 40  10/10/2024 81 82 41