Ateroskleroza Predavanje 2 PDF

ATEROSKLEROZA Fajko F. Bajrović, Dušan Šuput 1 Uvod jim krčenjem in relaksacijo spreminjajo tonus arterijske stene, ter Izraz...

ATEROSKLEROZA Fajko F. Bajrović, Dušan Šuput 1 Uvod jim krčenjem in relaksacijo spreminjajo tonus arterijske stene, ter Izraz ateroskleroza je leta 1904 skoval nemški patolog Mar- zunajcelični matriks (elastin, kolagen in proteoglikani), ki vzdržu- chand iz grških besed "athere" (kaša) in "scleros" (trd), da bi opisal je obliko stene. Po vsebnosti elastina delimo arterije v arterije kopičenje maščob v otrdelih arterijah. Danes razumemo pod tem elastičnega tipa, ki vsebujejo veliko elastina in arterije mišič- izrazom kronično bolezen velikih in srednje velikih arterij ela- nega tipa, ki vsebujejo malo elastina in veliko gladkih mišičnih stičnega in mišičnega tipa, za katero je značilno progresivno celic. Velike arterije, kot so aorta, pljučna arterija in subklavijska kopičenje lipidov, veziva, netopnih kalcijevih soli in celičnih arterija, so elastičnega tipa, srednje arterije pa so mišičnega tipa. ostankov v intimi ter spremljajoče vnetje, ki poleg intime Adventicija je sestavljena iz rahlega veziva (fibroblasti, zunajce- zajame tudi medijo in adventicijo arterijske stene. Tako nas- lični matriks in vasa vasorum). tajajo značilne patomorfološke spremembe − aterosklerotične lehe ali ateromi − ki so definirani kot omejene zadebelitve v 3 Patogeneza intimi arterije, v katerih prevladujejo v začetku bolezni maščobe Kot je navedeno v Uvodu, je patomorfološka značilnost ateros- (maščobne lehe), kasneje pa s kopičenjem celic, celičnih ostan- kleroze leha ali aterom, ki je posledica kopičenja lipidov v intimi, kov, veziva in kalcijevih soli postajajo bolj kompleksne (vezivne ki ga spremlja kronično vnetje z infiltracijo makrofagov in limfoci- lehe, kalcinirane lehe). tov T, migracijo in proliferacijo gladkomišičnih celic ter povečano sintezo makromolekul vezivnega matriksa (kolagena, elastina in Ateroskleroza običajno vodi v zoženje svetline arterije zaradi proteoglikanov). Patogeneza aterosklerotične lehe – aterogene- rasti aterosklerotičnih leh ali zaradi lokalne tromboze oziroma za – torej ni le pasivno kopičenje naštetih snovi in celic, temveč oddaljene trombembolije s posledičnim zmanjšanjem pretoka aktivno spreminjanje biokemične in histološke sestave arterijske in ishemijo prizadetih organov. Redkeje povzroča ateroskleroza stene (slika 1). V zadnjem desetletju je splošno sprejeto mnenje, razširjenje svetline arterije in nastanek anevrizme. da je osrednji mehanizem aterogeneze kronično vnetje, ki ga spodbujajo nevarnostni dejavniki. Klinično se ateroskleroza običajno izrazi s kroničnimi sindromi, kot so npr. stabilna angina pektoris ob naporu, intermitentne 3.1 Začetek ateroskleroze in intima klavdikacije spodnjih okončin in renovaskularna hipertenzija, ali Sproženje ateroskleroze poskušajo razložiti številne hipoteze. z akutnimi sindromi, kot so npr. infarkti posameznih organov, Med njimi je najširše sprejeta hipoteza o "odzivu na poškodbo največkrat srca in možganov (miokardni infarkt in možganska endotelija". Tudi druge hipoteze, ki obravnavajo vzroke za razvoj kap). Pri nekaterih posameznikih se klinična slika nikoli ne poka- ateroskleroze, vključujejo poškodbo endotelija. že, kljub močno razširjeni aterosklerozi, ki jo ugotovimo šele po smrti. 3.1.1 Endotelijska disfunkcija Endotelij je dinamično tkivo, ki avtokrino in parakrino uravnava Ateroskleroza je neizbežna bolezen, ki se večinoma začne že v protivnetno, mitogeno in kontraktilno funkcijo žilne stene ter otroštvu in se s starostjo razvija in eventualno klinično izrazi v hemostazo v žilni svetlini. Pri tem je osrednji posrednik NO. Endo- odvisnosti od številnih genetskih dejavnikov in dejavnikov oko- telijska disfunkcija, za katero je značilna zmanjšana sinteza NO, lja. V razvitih državah je ateroskleroza vodilni vzrok obolevno- spodbuja vstopanje lipoproteinov v arterijsko steno in njihovo sti in posredni vzrok za skoraj polovico smrti. Njena usodna oksidacijo, vstopanje monocitov in limfocitov T v arterijsko steno, nevarnost je klinična neopaznost, dokler zmanjšanje arterijskega proliferacijo gladkomišičnih celic, sintezo zunajceličnega matrik- pretoka ne povzroči simptomov in znakov daleč napredovale sa in vazokonstrikcijo ter protrombotično stanje v svetlini arterije. bolezni. Lokalizacija aterosklerotičnih leh, predvsem na razcepiščih arterij 2 Normalna arterijska stena in neposredno za njimi, kaže na mehanistično naravo sprožilne- Glavna funkcija arterij je dovajanje krvi mikrocirkulaciji, kar jim ga dejavnika. V tem pogledu je v ospredju t. i. hidrodinamična omogočajo njihove stene s svojo neprepustnostjo za sestavine hipoteza, ki pravi, da turbulentni tok krvi poveča, laminarni krvi in spremenljivim mišičnim tonusom. Arterijsko steno od zno- tok krvi pa zmanjša nagnjenost arterijske stene za nastanek traj navzven sestavljajo intima, medija in adventicija (slika 1). Inti- in razvoj aterosklerotične lehe. Laminarni tok krvi namreč v mo sestavljata bazalna lamina in plast endotelijskih celic, ki pre- arterijski steni spodbuja izražanje nekaterih genov, kot sta npr. prečujejo agregacijo trombocitov (antitrombotična funkcija), gen za superoksid-dismutazo in gen za NO-sintazo. Posledično preprečujejo cirkulirajočim monocitom – makrofagom vstop v se preko povečanega katabolizma superoksidnega aniona zma- arterijsko steno (antiadhezijska funkcija) in uravnavajo funkcijo njša oksidativni stres oziroma se preko zmanjšane sinteze tran- gladkih mišičnih celic spodnje plasti (relaksacija in preprečeva- skripcijskega faktorja NF-κB zmanjša sinteza adhezijskih molekul nje proliferacije). Medijo tvorijo gladkomišične celice, ki s svo- in dejavnikov kroničnega vnetja. Po drugi strani pa turbulentni 153 060 2019 Farmacija.indd 153 20.9.2019 10:48:42  Aterosk le roza Slika 1. Nastajanje aterosklerotične lehe v arteriji. Monociti se vežejo na endotelijske celice, vstopajo v intimo in se preobrazijo v makrofage, ki po fagocitozi oLDL postajajo penaste celice. V intimo vstopajo tudi limfociti T, iz katerih se sproščajo citokini, ki aktivirajo makrofage in spodbujajo proliferacijo gladkih mišičnih celic. Te zaradi vpliva rastnih dejavnikov migrirajo v intimo, kjer pospešeno sintetizirajo kolagen in privzemajo LDL ter tako prispevajo k populaciji penastih celic. Prirejeno po: Mitrovic I; 2010. tok krvi spodbuja endotelijske celice k sintezi celičnih adhezijskih lipoproteina B s posameznimi sestavinami zunajceličnega ma­ molekul in selektinov (selektini E in P), ki spodbujajo prilepljanje triksa (s proteoglikani, kolagenom in fibronektinom). Lipoprotei­ monocitov na endotelijske celice in njihovo vstopanje med endo- ni v zunajceličnem prostoru intime, predvsem tisti, ki so vezani na telijskimi celicami v arterijsko steno. makromolekule matriksa, se lahko kemično spremenijo, kar je v patogenezi ateroskleroze še posebej pomembno. Za spodbujanje Poleg biomehaničnih motenj zaradi turbulentnega toka krvi, ki aterogeneze z nevarnostnimi dejavniki sta zanimivi dve kemični jih povečuje arterijska hipertenzija, dodatno spodbujajo endote- spremembi: oksidacija in neencimska glikacija lipoproteinov lijsko aktivacijo in disfunkcijo humoralni nevarnostni dejavniki, (glej poglavji Mehanizmi nastanka in zapletov sladkorne bolezni kot so hiperholesterolemija, oksidativni stres, produkti glikacije in Reaktivne kisikove zvrsti). Oksidativni stres, vključno z oksi- lipoproteinov pri sladkornih bolnikih in starostnikih, kemični iri- diranimi lipoproteini, preko transkripcijskega dejavnika NF-κB tanti v tobačnem dimu, vazoaktivni amini in imunski kompleksi. in posledične ekspresije celičnih adhezijskih molekul dodatno spodbuja prilepljanje in vstopanje monocitov v arterijsko steno. 3.1.2 Zunajcelično kopičenje lipoproteinov in nastanek maščobnih lis Raziskave ateroskleroze pri živalih in človeku kažejo, da se že 3.1.3 Prilepljanje in vstopanje levkocitov pred nastankom značilnih patomorfoloških sprememb v intimi Sočasno s kopičenjem lipoproteinov v zunajceličnem prostoru arterijske stene kopičijo maščobe v obliki lis (ang. fatty streak), intime se na endotelijske celice pospešeno prilepljajo levkociti kar mnogi avtorji še nimajo za aterosklerozo. Povečana količina (monociti, limfociti T) in med endotelijskimi celicami vstopajo lipoproteinov v intimi je posledica povečane prepustnosti endo- v intimo arterijske stene (glej poglavje Vnetje). Arterijske endo- telija in njihovega podaljšanega zadrževanja v intimi oziroma telijske celice v normalnih razmerah preprečujejo prilepljanje upočasnjenega izstopanja iz intime zaradi ionskih interakcij apo- levkocitov. Tudi v vnetih tkivih se večina levkocitov prileplja na 154 060 2019 Farmacija.indd 154 20.9.2019 10:48:42  Aterosk leroz a endotelijske celice (in prestopa žilno steno) vendar v postkapi- Med kandidatnimi antigeni, ki spodbujajo specifično imunost, larnih venulah in ne v arterijah. Prilepljanje levkocitov spod- so npr. modificirani lipoproteini in infekcijski agensi. V atero­ bujajo aktivirane endotelijske celice (zaradi turbulentnega toka sklerotičnih lehah lahko antigene predstavljajo limfocitom T krvi in oksidativnega stresa ob nakopičenih lipoproteinih) preko poleg makrofagov tudi dendritične celice. Aktivirani limfociti T povečane sinteze adhezijskih molekul, med katerimi so v zgod- sintetizirajo citokine, ki naprej modulirajo vnetje. Celice poma- njem obdobju aterogeneze najpomembnejše VCAM-1, ICAM-1 in galke Th1 sintetizirajo provnetne posrednike, kot so inter- selektin P. Vstopanje levkocitov med endotelijskimi celicami v feron gama, limfotoksin, ligand CD40 in TNF, ki aktivirajo celice intimo spodbujajo številni kemokini, ki se pod vplivom oksidativ- arterijske stene in lahko destabilizirajo leho in zvišajo trombo- nega stresa in vnetnih posrednikov sproščajo iz aktiviranih endo- genost. Na drugi strani pa celice Th2 sintetizirajo protivnetne telijskih celic. Med njimi so v zgodnji aterogenezi za vstopanje citokine, kot je IL-10, ki zavira vnetje. monocitov pomembni zlasti MCP-1 in IL-8, za vstopanje limfoci- Citotoksične celice T izločajo različne citotoksične dejavnike in tov T pa za limfocite selektivni kemokini npr. IP-10 (ang. interfe- spodbujajo citolizo ter apoptozo makrofagov, endotelijskih celic ron-inducible protein-10). Z vstopanjem levkocitov se v arterijski in gladkomišičnih celic, kar spodbuja rast aterosklerotičnih leh ali steni začne kronično vnetje (glej spodaj). nastanek zapletov. Morebitna vloga limfocitov B in protiteles pri aterosklerozi ni znana. Specifična imunost je v raziskovanju 3.1.4 Znotrajcelično kopičenje maščob in penaste celice ateroskleroze deležna posebne pozornosti, saj utegnejo ukrepi Po vstopu v intimo se monociti pod vplivom MCSF (makrofagno proti njej (imunizacija in zdravljenje z imunosupresivi) v prihod­ kolonijo stimulirajočega dejavnika) diferencirajo v makrofage, nosti postati temelj diagnostike in zdravljenja. ki preko receptorske endocitoze fagocitirajo lipoproteine. Te receptorske endocitoze ne posredujejo klasični receptorji za LDL, 3.2 Napredovanje ateroskleroze in medija/adventicija katerih izražanje se v razmerah hiperholesterolemije celo zniža, Začetnemu obdobju ateroskleroze, za katerega je značilna endo- pač pa t. i. odstranjevalni receptorji (ang. scavenger receptors), telijska disfunkcija z maščobnimi lehami in vnetjem v intimi, lah- ki z veliko večjo afiniteto vežejo oksidirane LDL in VLDL kot neok- ko sledi napredovanje bolezni s potovanjem in razmnoževanjem sidirane lipoproteine. Znotrajcelični holesterol je poglavitni gladkomišičnih celic, povečano sintezo zunajceličnega matriksa produkt razgradnje oksidiranih delcev LDL (oLDL) in se v obliki in povečevanjem kompleksnosti aterosklerotičnih leh. kapljic kopiči v citosolu makrofagov, ki jih zato imenujemo pena- ste celice. Čeprav je velika večina penastih celic makrofagnega 3.2.1 Potovanje in razmnoževanje gladkomišičnih celic izvora, jih nekaj nastane tudi iz gladkomišičnih celic po njiho- Nekaj gladkomišičnih celic potuje iz medije v intimo že v zgod- vem razmnoževanju in potovanju iz medije v intimo. Nekatere njem obdobju aterogeneze, vendar večina tistih, ki sodelujejo penaste celice lahko zapustijo arterijsko steno in tako odstranju- pri nastajanju kompleksnih aterosklerotičnih leh, potuje kasneje. jejo lipide iz aterosklerotičnih leh. Če količina lipidov, ki vstopajo Potovanje in razmnoževanje gladkomišičnih celic spodbuja- v celično steno, presega količino lipidov, ki jo lahko makrofagi jo različni kemokini in rastni dejavniki, ki se sproščajo iz celic odstranijo, se leha veča. V naraščajočih aterosklerotičnih lehah v žilni steni, kot je npr. PDGF iz aktiviranih endotelijskih celic in sčasoma nekatere penaste celice odmrejo zaradi nekroze in makrofagov in FGF iz gladkomišičnih celic. Poleg potovanja v inti- apoptoze, zato se oblikuje lipidna sredica lehe z izvenceličnim mo in tamkajšnjega razmnoževanja gladkomišičnih celic prispe- holesterolom. Prilepljanje monocitov na endotelijske celice, nji- va h kompleksnosti aterosklerotične lehe tudi njihovo odmiranje. hova migracija v intimo arterijske stene in dozorevanje v makro- fage ter transformacija v penaste celice so ključni za nastajanje 3.2.2 Zunajcelični matriks zgodnjih oblik maščobnih leh. Večino mase napredovale aterosklerotične lehe tvori zunajcelični matriks, ki ga sestavljajo predvsem intersticijski kolagen (tip 1 3.1.5 Vnetje in 3) ter proteoglikani. Prekomerno sintezo molekul zunajce- Poleg kopičenja lipidov v makrofagih spremlja aterogenezo že v ličnega matriksa v gladkomišičnih celicah spodbujajo dejavniki, zgodnjem obdobju kronično vnetje zaradi nespecifične in spe- kot so npr. PDGF in TGF, ki se sproščajo iz različnih celic. Količino cifične imunosti. zunajceličnega matriksa določa tudi njegova razgradnja, ki jo katalizirajo katabolni encimi, kot so npr. matriksne metaloprote- Aktivirani makrofagi in intrinzične celice arterijske stene, sinte- inaze. Razgradnja zunajceličnega matriksa vpliva na potovanje tizirajo velike količine posrednikov nespecifične imunosti, kot gladkomišičnih celic in prispeva k preoblikovanju arterije med so citokini, rastni dejavniki, proteaze in citotoksične reaktivne rastjo aterosklerotične lehe. kisikove in dušikove zvrsti, ki spodbujajo rekrutacijo in prolife- racijo makrofagov, proliferacijo gladkomišičnih celic in sintezo 3.2.3 Neovaskularizacija zunajceličnega matriksa, kar povečuje kompleksnost ateroskle- Z rastjo aterosklerotične lehe se v njej razraščajo žile iz vasa vaso- rotične lehe (lipidi in vezivo). rum, kar spodbujajo angiogenetski dejavniki, kot so kisli in Citokini, kot so IL-1 ali TNF-α spodbujajo razvoj aterosklerotič- bazični FGF in VEGF. Zaradi neovaskularizacije se poveča površina nih leh tudi posredno preko spodbujanja lokalne sinteze rastnih za izstopanje in migracijo levkocitov. Krhkost novih žil povzro- dejavnikov, kot sta PDGF in FGF. Nasprotno pa lahko nekateri dru- ča lokalne krvavitve, kar lahko vodi v trombozo v steni arterije. gi citokini, kot je npr. interferon gama, ki se sprošča iz aktiviranih Trombin, ki pri tem nastaja iz protrombina, spodbuja prolifera- limfocitov T, zavirajo proliferacijo gladkomišičnih celic in sintezo cijo in sproščanje citokinov iz gladkomišičnih celic in produkci- kolagena in s tem tudi razvoj aterosklerotičnih leh. jo rastnih dejavnikov, kot je PDGF v endotelijskih celicah. Poleg 155 060 2019 Farmacija.indd 155 20.9.2019 10:48:42  Aterosk le roza citokinov, ki spodbujajo vnetje in neovaskularizacijo, sproščajo vasa vasorum in hemodinamskim spremembam zaradi lordoze makrofagi tudi metaloproteinaze, ki lahko spodbujajo raztaplja- pri pokončni drži človeka. Notranjo površino anevrizme pogosto nje matriksa in tako povzročijo pokanje oziroma erozijo lehe. oblagajo trombusi, ki so posledica okvare intime in staze krvi v Neovaskularizacija torej prispeva h kompleksnosti ateros- anevrizmi. Klinično najpomembnejši zaplet anevrizme je njeno klerotične lehe in preko vnetnih posrednikov, ki pri tem nas- raztrganje in krvavitev. tajajo, vpliva na njeno stabilnost. Zato je terapevtski poskus spodbujanja angiogeneze v miokardu lahko dvorezen meč! Okluzivna in anevrizmatska oblika aterosklerotične bolezni se histološko precej razlikujeta. Medija je pri okluzivni bolezni 3.2.4 Mineralizacija pogosto stanjšana, vendar sta njena struktura in število gladko- Z napredovanjem ateroskleroze se v aterosklerotičnih lehah mišičnih celic ohranjeni. Nasprotno je pri anevrizmatski bolezni kopičijo tudi kalcijeve soli s prostimi maščobnimi kislinami, struktura medije in lamine elastike razpadla, število gladkomišič- zato postane arterijska stena trda in neelastična ("poapnenje nih celic pa je močno zmanjšano. K anevrizmatski bolezni verjet- žil"). Nekatere gladkomišične celice spodbujajo kalcifikacijo pre- no prispevajo tudi zvišana koncentracija in aktivnost matriksnih ko citokinov, kot so npr. kostni morfogenetični protein, ki je soro- metaloproteinaz in bolj aktivno vnetje s pretežno limfocitno infil- den TGF-β. tracijo. 3.3 Reverzibilnost ateroskleroze 5 Nevarnostni dejavniki Zgodnje obdobje aterogeneze je do neke mere reverzibil- Ateroskleroza je neizbežna bolezen, njen potek pa je moč- no. Pri odstranjevanju maščob iz aterosklerotičnih leh pomaga no odvisen od številnih nevarnostnih genetskih dejavnikov makrofagom obrnjen transport holesterola. Pri tem se HDL in dejavnikov okolja. Med njimi so z aterosklerozo in njenimi veže na posebne transportne beljakovine na površini makrofa- zapleti najmočneje vzročno povezani dislipidemija, arterijska gov – ABC-transporterje (ATP-binding casette transporter). Po hipertenzija, sladkorna bolezen, kajenje, življenjski slog in mot- vezavi HDL na ABC-transporter ta potuje od celične membrane nje koagulacije oziroma fibrinolize. S kopičenjem nevarnostnih v notranjost celice, kjer prevzame holesterol iz znotrajceličnih dejavnikov se agresivnost ateroskleroze povečuje. Tipičen bol- zalog in ga prenese do HDL na celični membrani. Po privzemu nik z aterosklerozo in njenimi zapleti je odrasel moški, vzkiplji- holesterola se HDL loči od ABC-transporterja in iz endotelijske ce­ ve narave, s hipertenzijo in hiperholesterolemijo, ki je telesno le lice ponovno vstopi v krvni obtok. Z obrnjenim transportom ho­ malo aktiven, je debel in kadi. lesterola si lahko delno razložimo antiaterogeno delovanje HDL. 5.1 Dislipidemija Regresija ateroskleroze je pri poskusnih živalih v primerjavi z Nenormalnosti v plazemskih koncentracijah lipoproteinov regresijo podkožnih ksantomov izrazito počasen proces, kar si in motnje metabolizma maščob veljajo za najbolj zanes- razlagamo z netopnostjo holesterolovih kristalov, s pomanjka- ljiv nevarnostni dejavnik ateroskleroze. Med njimi sta zlasti njem encimskega razgrajevanja holesterola, s hipoksijo arterijske pomembni zvišana koncentracija LDL in znižana koncentracija stene in s sorazmernim pomanjkanjem makrofagov v leziji. Pri HDL. Velja poudariti, da je pri tem pomemben dejavnik oksida- poskusih z dieto pri živalih niso izginile vse lezije, zlasti tiste ne, ki tivni stres, saj oLDL še bolj pospešujejo razvoj ateroskleroze kot so že vsebovale vezivno tkivo in kalcij. Mineralizirane komplek- LDL. sne aterosklerotične lehe so torej ireverzibilne. Za nastanek hiperlipidemij so pomembni tako življenjski slog 4 Ateroskleroza in svetlina arterije kot genetski dejavniki. Slednji so odgovorni za endogeno Z razvojem ateroskleroze se svetlina prizadetih arterij ponavadi hiperholesterolemijo in hipertrigliceridemijo pri normalni pre- zoži (okluzivna bolezen), redko pa razširi (anevrizmatska bole- hrani. Z genetskimi dejavniki si tudi razlagamo, zakaj imajo neka- zen). teri ljudje kljub hiperholesterolemiji in hipertrigliceridemiji malo ateroskleroze. 4.1 Okluzivna bolezen V začetku ateroskleroze raste leha stran od svetline, zato se pre- 5.2 Arterijska hipertenzija mer arterije veča. To t. i. pozitivno preoblikovanje oziroma Ne glede na vzrok ateroskleroze, jo arterijska hipertenzija vselej kompenzatorno povečanje arterijske svetline omogočajo pospešuje, še posebej ob drugih nevarnostnih dejavnikih. Pri poleg metabolizma zunajceličnega matriksa tudi neovaskulariza- tem je poleg mehaničnega učinka zvišanega arterijskega tla- cija in vnetje v mediji in intimi. Z napredovanjem bolezni pa se ka pomemben tudi neposredni učinek angiotenzina II. Angi- začne svetlina ožiti (po nekaterih raziskavah je to takrat, ko leha otenzin neposredno pospešuje aterosklerozo preko spodbuja- preseže 40 % površine prečnega preseka arterije). nja NAD(P)H-oksidaze v gladkih mišičnih celicah in posledično zvišane koncentracije reaktivnih kisikovih zvrsti, ki pospešujejo 4.2 Anevrizmatska bolezen privzem lipoproteinov v penaste celice in spodbujajo izražanje Če aterosklerotične lehe zajamejo veliko površino, se svetli- adhezijskih molekul, kot je VCAM-1, in posrednikov vnetja, kot je na arterije lahko razširi in tako nastane anevrizma. Anevrizma MCP-1. Drugi pomemben mehanizem spodbujanja aterogeneze običajno nastane na delu abdominalne aorte pod odcepiščem z angiotenzinom II sta disfunkcija in apoptoza endotelijskih celic, ledvičnih arterij. Dovzetnost tega dela aorte za nastanek anevriz- ki spodbujata vezavo trombocitov in vnetnih celic. Poleg okluziv- me pripisujejo zmanjšani prekrvljenosti medije zaradi odsotnosti ne bolezni spodbuja angiotenzin II tudi anevrizmatsko bolezen. 156 060 2019 Farmacija.indd 156 20.9.2019 10:48:42  Aterosk leroz a 5.3 Sladkorna bolezen, inzulinska rezistenca in metabolični bocite). Zvišana koncentracija ACTH pospešuje lipolizo in posle- sindrom dično zvišuje koncentracijo VLDL in LDL, zvišana koncentracija Večina bolnikov s sladkorno boleznijo umre zaradi aterosklero- glukokortikoidov pa med drugim zavira rast veziva in tako desta- ze in njenih zapletov. Sladkorna bolezen spodbuja aterogenezo bilizira aterosklerotične lehe. preko neencimske glikacije lipoproteinov, povečane sinteze posrednikov vnetja in pospešenega oksidativnega stresa. Z 5.7 Motnje koagulacije in fibrinolize inzulinsko rezistenco je povezana tudi diabetična dislipidemija, Stabilnost arterijskega trombusa je odvisna od ravnovesja med za katero je značilna sicer normalna koncentracija lipoproteina fibrinolitičnimi dejavniki, kot je plazmin, in inhibitorji fibrinoli- LDL, ki pa je manjši in bolj gost kot normalen in zato bolj atero- ze, kot je inhibitor aktivatorja plazminogena. Zato nagnjenost gen. Pri diabetični dislipidemiji je tudi znižana koncentracija HDL k trombozi in/ali zmanjšana fibrinolitična aktivnost nedvom- in zvišana koncentracija trigliceridov. Poleg dislipidemije sta slad- no vplivata na klinične zaplete ateroskleroze. Skladno s tem je korni bolezni pogosto pridruženi arterijska hipertenzija in debe- koncentracija fibrinogena sorazmerna tveganju za koronarno lost, kar skupno imenujemo metabolični sindrom. bolezen neodvisno od koncentracije lipoproteinov. Tromboza na mestu razpoka ateromske lehe in posledično brazgotinjenje 5.4 Kajenje spodbujata rast aterosklerotične lehe. Natančnega mehanizma, kako cigaretni dim pospešuje ateros- klerozo, še ne poznamo. Znano je, da ogljikov monoksid pove- 5.8 Hiperhomocisteinemija čuje endotelijsko prepustnost in da nikotin pospešuje lipolizo Zvezo med hiperhomocisteinemijo in koronarnim sindromom v perifernih tkivih in s tem zvišuje koncentracijo serumskega podpira precej raziskav. Hiperhomocisteinemija je posledica LDL. Po kajenju se tudi zniža koncentracija HDL. Sestavine ciga- okvare enega od dveh genov, ki kodirata encima metilentetrahi- retnega dima vplivajo tudi na delovanje trombocitov in makro- drofolat-reduktazo in metionin-sintazo, ki sta pomembna za pre- fagov ter uravnavanje pretoka krvi. Kajenje cigaret verjetno tvorbo homocisteina v metionin. Pri večini bolnikov s hiperho- pospešuje aterosklerozo tudi prek spodbujanja nastanka prostih mocisteinemijo gre za okvaro obeh genov ali pa za pomanjkanje radikalov. vitaminov B6, B12 in folne kisline. 5.5 Spol in starost 5.9 Okužba Zapleti ateroskleroze so pri ženskah pred menopavzo red- Epidemiološke študije kažejo na povezavo med aterosklerozo kejši, po menopavzi pa pogostejši kot pri moških. Delno si to in nekaterimi infektivnimi agensi kot so Chlamydia pneumoniae, razlagamo s serumsko koncentracijo HDL, ki je pri ženskah pred Helicobacter pylori, virus herpesa simpleksa in citomegalovirus. menopavzo višja kot pri moških, po menopavzi pa se znižuje Ti patogeni naj bi vplivali na biologijo ateroma preko interakcij sorazmerno z naraščanjem tveganja za srčnožilne bolezni. Zaple- makrofagov z lipoproteini: spodbujanja oksidacije LDL in spod- ti ateroskleroze naraščajo s starostjo pri obeh spolih. bujanja izražanja adhezijskih molekul in vnetnih citokinov. V preteklosti so številne opazovalne in intervencijske raziskave kazale, da nadomeščanje estrogena zmanjšuje tveganje za srčno- 6 Patofiziološko ozadje kliničnih manifestacij žilno bolezen. Nedavne klinične študije pa tega niso potrdile, celo Klinični potek ateroskleroze se med posamezniki močno nasprotno, v skupini bolnic po miokardnem infarktu je bilo ob razlikuje. Navadno se ateroskleroza desetletja dolgo razvija nadomestnem zdravljenju več ponovnih dogodkov (tudi mož- nezvezno z obdobji mirovanja in občasnimi obdobji hitre rasti ganskih kapi in raka dojke). Zato so bile raziskave tudi ustavljene. aterosklerotičnih leh. Pri nekaterih posameznikih se kljub moč- no razširjeni aterosklerozi klinična slika nikoli ne izrazi, pri drugih 5.6 Življenjski slog pa se lahko vaskularna insuficienca in posledična ishemija klinič- Med dejavnike življenjskega sloga štejemo poleg aterogene die- no izrazita že zelo zgodaj. Čeprav so številni dejavniki tveganja te tudi fizično neaktivnost in neustrezen nespecifičen odgo- za razvoj ateroskleroze sistemski, so pri obolelih posameznikih vor posameznika na stres. navadno prizadeti različni odseki cirkulacije (koronarne arterije, karotidne arterije, arterije udov, arterije abdominalnih organov, Vloga prvega pri razvoju ateroskleroze je opisana zgoraj. Mehani- renalne arterije). Klinično se ateroskleroza lahko kaže kronično zem fizične neaktivnosti ni znan. Možno je, da telesno delo pos- npr. s stabilno angino pektoris ob naporu ali s predvidljivimi in pešuje in ohranja razvoj kolateral v koronarnem krvnem obtoku ponovljivimi intermitentnimi klavdikacijami. Bolj dramatični so in spodnjih okončinah. Pri zmernem telesnem delu se tudi zviša akutni klinični dogodki, kot sta miokardni infarkt ali možgan- koncentracija HDL in zveča aktivnost lipoprotein-lipaze. Seveda ska kap. Ateroskleroza ne povzroča kliničnih manifestacij samo se hkrati pospeši tudi lipoliza s porabljanjem maščobnih kislin v zaradi zožitve svetline arterij in posledično zmanjšanega pretoka, mišičju. temveč tudi zaradi anevrizem, kar pa je bolj redko. Kadar posameznik ne uspe izpolniti zahtev ožjega in širšega nara- 6.1 Kronične klinične manifestacije ateroskleroze vnega in družbenega okolja se pojavi distres, ki vpliva na zdravje Med razvojem aterosklerotične lehe se zaradi preoblikovanja preko splošnih adaptacijskih mehanizmov. Zvišajo se koncentra- arterijske stene prečni presek arterije najprej kompenzatorno cije holesterola in trigliceridov, krvni tlak, koncentracija ACTH, povečuje. Zato se svetlina arterije dolgo časa ne zmanjša do te glukokortikoidov in kateholaminov, poveča se nagnjenost krvi k mere, da bi se zmanjšala perfuzija tkiv. Ko aterosklerotična leha strjevanju (učinek kateholaminov preko receptorjev α2 na trom- preseže kapaciteto kompenzatornega preoblikovanja arterijske 157 060 2019 Farmacija.indd 157 20.9.2019 10:48:43  Aterosk le roza stene, postane v razmerah povečane potrebe zožitev svetline T ter upad števila gladkomišičnih celic. Nasprotno prispevajo k hemodinamsko pomembna (ko se svetlina zoži za več kot 60 %; stabilnosti lehe zgoščevanje zunajceličnega matriksa, debelitev bralec verjetno ni spregledal, da se v poglavju 4.1 40 % nanaša na fibroznega pokrova in manjšanje lipidne sredice. celoten prečni presek arterije in ne zgolj na svetlino). Klinično se Slikovne preiskave žilja so pokazale, da se pri večini bolnikov z takšna hemodinamsko pomembna zožitev običajno kaže v obliki akutnim koronarnim sindromom pretrga več aterosklerotičnih stabilnih sindromov, kot so angina pektoris ob naporu ali inter- leh hkrati, kar kaže na difuzno in sistemsko naravo vzroka nji- mitentne klavdikacije. Zanimivo je, da se pri nekaterih bolnikih hove nestabilnosti. To ima pomembne terapevtske implikacije: tudi popolna zapora kake arterije klinično ne izrazi, kar si razla- poleg lokalne revaskularizacije je pri takih bolnikih za stabiliza- gamo s kolateralnim obtokom. Ta je lahko prirojen (npr. vratne cijo nestabilnih leh namreč potrebno tudi sistemsko zdravljenje. arterije in circulus Willisi v možganih) ali pridobljen (npr. razraščan- je kolateralnih arterij zaradi ponavljajočih se hipoksij v miokardu). 6.2.2 Površinska erozija aterosklerotičnih leh Mehanizem površinskih erozij aterosklerotičnih leh ni povsem 6.2 Akutne klinične manifestacije ateroskleroze znan. V literaturi sta med možnimi vzroki izpostavljena apopto- Večina akutnih kliničnih manifestacij ateroskleroze je posledica za endotelijskih celic in razgradnja nefibrilarnega kolagena nenadne zapore arterije zaradi tromboze na mestu žilne okvare ali v bazalni lamini zaradi delovanja matriksnih metaloproteinaz. trombembolije distalno od mesta žilne okvare, redkeje pa posledi- Pri živalskih modelih ateroskleroze se pojavi površinska erozija ca razpoka ali razslojitve anevrizme (disekantna anevrizma). Zato endotelija šele pri napredovalih aterosklerotičnih lehah. Pri lju- arteriosklerotičnih anevrizem v tem poglavju ne obravnavamo. deh so površinske erozije endotelija nad aterosklerotično leho Pri številnih bolnikih z akutno zaporo arterije, ki se kaže kot mio- vzrok za trombozo pogosteje pri ženskah, bolnikih s hipertrigli- kardni infarkt ali možganska kap, aterosklerotične lehe ne pov- ceridemijo in sladkorno boleznijo. zročajo hemodinamsko pomembnih zožitev svetline arterij. Zato je splošno sprejeto mnenje, da akutna zapora arterij nastopi 7 Izhodišča za zdravljenje večinoma zaradi tromboze na mestu razpoka nestabilnih ate- Zdravljenje ateroskleroze vključuje upočasnitev aterogeneze in rosklerotičnih leh (aterotromboza) in ne zaradi progresivne zmanjšanje tveganja za njene zaplete. Pri upočasnjevanju ate- zožitve svetline zaradi rasti aterosklerotične lehe. Tromboza roskleroze je pomembno predvsem zmanjševanje nevarnostnih aterosklerotične lehe je torej kritični mehanizem prehoda kronič- dejavnikov, pri zmanjševanju tveganja za njene zaplete pa so ne v akutno klinično manifestacijo ateroskleroze. pomembni tudi različni posegi revaskularizacije. Tromboza na aterosklerotični lehi nastane zaradi stika faktorjev 7.1 Zdravljenje dislipidemij koagulacije krvi s trombogenim tkivnim faktorjem na penastih Številne študije kažejo, da agresivno zdravljenje dislipidemij z celicah v sredici lehe, do česar pride pri pretrganju fibroznega dieto, telesno aktivnostjo in zdravili upočasni razvoj ateroskle- pokrova lehe ali pri površinskih erozijah endotelija. Če je tako roze in preprečuje njene zaplete kot sta koronarna bolezen in nastali trombus majhen in ne povzroči zapore arterije, ne povzro- možganska kap. ča kliničnih simptomov ali pa so le-ti prehodni, kot je npr. angina pektoris. Tromb, ki je velik in povzroči zaporo arterije, zlasti pri Med zdravili so pri zniževanju koncentracije LDL trenutno naju- slabi kolateralni cirkulaciji, povzroči akutne klinične simptome in spešnejši statini, reverzibilni kompetitivni inhibitorji HMG-CoA znake. reduktaze, ki določa hitrost sinteze holesterola v jetrih in drugih Ponavljajoče se epizode pretrganja in celjenja prispevajo k razvo- tkivih. Statini pospešujejo izločanje aterogenih lipoproteinov iz ju lipidne aterosklerotične lehe v bolj kompleksne vezivne lehe plazme tako, da spodbujajo izražanje receptorjev za LDL na povr- (glej zgoraj). TGF-β in PDGF, ki se sproščata iz trombocitov, nam- šini hepatocitov. Njihov učinek na preprečevanje zapletov ateros- reč močno spodbujata proliferacijo in migracijo gladkomišičnih kleroze ni samo posledica učinka na koncentracijo lipoproteinov, celic ter njihovo sintezo ekstraceličnega matriksa. ampak tudi posledica ugodnih učinkov na biologijo aterosklero- tičnih leh. 6.2.1 Pretrganje lehe in tromboza Poleg statinov se za zniževanje LDL uporablja tudi ezetimib, ki Pretrganje pokrova aterosklerotične lehe je posledica nerav- zmanjša absorbcijo holesterola iz proksimalnega dela tankega novesja med njegovo čvrstostjo in zunanjimi silami, ki delujejo črevesa preko holesterolnega transporterja na enterocitih (ang. nanj. Čvrstost fibroznega plaka zagotavlja intersticijski kolagen. Niemann-Pick C1-like protein). Vendar pa za učinkovitost teh Zato zvečujejo nagnjenost za pretrganje fibroznega pokrova lehe zdravil na preprečevanje zapletov ateroskleroze še ni kliničnih dejavniki, ki zavirajo sintezo kolagena v gladkomišičnih celicah dokazov. Od zdravil za zdravljenje dislipidemij so v uporabi tudi oziroma spodbujajo apoptozo teh celic (npr. citokin interferon fibrati, ki preko aktivacije lipoprotein-lipaze znižujejo plazemsko gama iz limfocitov T, nekateri citokini iz makrofagov) in dejavni- koncentracijo trigliceridov, preko spodbujanja izražanja apolipo- ki, ki spodbujajo katabolizem kolagena in drugih makromolekul proteinov A-I in A-II v jetrih pa zvišujejo koncentracijo HDL. zunajceličnega matriksa (matriksne metaloproteinaze in elastoli- HDL učinkovito zvišujejo telesna vadba, znižanje telesne teže tični katepsini iz makrofagov). Zunanje sile, ki delujejo na pokrov in nikotinska kislina. fibrozne lehe, so sorazmerne velikosti lipidne sredice v lehi. 7.2 Zdravljenje arterijske hipertenzije K nestabilnosti lehe torej prispevajo tanjšanje fibroznega pokro- Zdravljenje arterijske hipertenzije močno vpliva na potek ate- va, naraščanje lipidne sredice, infiltracija z makrofagi in limfociti roskleroze in tveganje za njene zaplete. Med antihipertenzivnimi 158 060 2019 Farmacija.indd 158 20.9.2019 10:48:43  Aterosk leroz a zdravili velja omeniti zaviralce angiotenzin-konvertaze, katerih PDGF – rastni dejavnik iz trombocitov (ang. platelet derived pozitivni učinek ni le posledica znižanja arterijskega tlaka, tem- growth factor) več tudi posledica učinkov na biologijo aterosklerotičnih leh. TGF-β – transformirajoči rastni dejavnik beta (ang. transforming growth factor beta) 7.3 Nadzor glikemije TNF-α – tumorski nekrotizirajoči dejavnik alfa (ang. tumor necrosis Znano je, da strog nadzor glikemije pri sladkorni bolezni zma- factor alpha) njša tveganje za mikrovaskularne zaplete, kot sta retinopatija in VCAM-1 – žilnocelična adhezijska molekula – 1 (ang. vascular cell bolezen ledvic, ne pa tudi tveganja za makrovaskularne zaplete adhesion molecule – 1) ateroskleroze. VEGF – žilni endotelijski rastni dejavnik (ang. vascular endothelial growth factor) 7.4 Opustitev kajenja VLDL – lipoproteini z zelo nizko gostoto (ang. very low density Opustitev kajenja močno zmanjša hitrost napredovanja ateros- lipoproteins) kleroze in tveganje za njene zaplete. 9 Izpitne teme 7.5 Antiagregacijska zaščita Opredeli pojma "ateroskleroza" in "arterioskleroza"! Zaščita z zdravili, ki zavirajo agregacijo trombocitov je pomem- Zakaj je arterijska stena dovzetna za razvoj ateroskleroze? Kak- bna predvsem v sekundarni preventivi zapletov ateroskleroze. šne so njene posebnosti? Prototip antiagregacijskega zdravila je aspirin (prim. odstavek 6.1 Kateri so vzroki za razvoj ateroskleroze? Uporabi znanje patolo- v poglavju Vnetje). ške morfologije in razloži patofiziološko podlago za razvoj posa- mezne spremembe na žilni steni! 7.6 Antioksidanti Kakšna je vloga: Ker zvišane vrednosti LDL spodbujajo aterosklerozo preko oksi- –– monocitov in drugih levkocitov, dativne modifikacije, so v nekaj študijah preizkušali možnost, da –– gladkomišičnih celic, antioksidantno zdravljenje z vitamini (npr. tokoferol) lahko zma- –– trombocitov pri razvoju ateroskleroze? njša zaplete ateroskleroze, vendar hipoteza ni bila potrjena. Kakšna je vloga: –– lipoproteinov, 7.7 Revaskularizacija –– oksidiranih lipoproteinov, Revaskularizacija (npr. perkutana transluminalna angioplastika, –– holesterola, žilne opornice in obvodi) predstavlja pomembno možnost pre- –– citokinov in prečevanja zapletov pri napredovali aterosklerozi. –– drugih prostih radikalov (tudi derivatov AA) pri razvoju ate- roskleroze? 7.8 Drugo Naštej in razloži vlogo nevarnostnih dejavnikov pri razvoju ate- Trombotični zapleti so lahko povezani tudi z osebnostnimi last- roskleroze! nostmi npr. z razburljivostjo. Psihični stres zvečuje izločanje ACTH, Kakšna je pogostnost ateroskleroze in njena povezanost z nevar- glukokortikoidov in kateholaminov, poveča aktivacijo tromboci- nostnimi dejavniki? tov prek adrenergičnih receptorjev na trombocitih, zato izogiba- Ali je ateroskleroza reverzibilen ali ireverzibilen proces? Razloži! nje stresnim situacijam oz. izboljšanje sposobnosti prenašanja Kako bi na osnovi poznavanj patofizioloških mehanizmov pri ate- stresa zmanjša tudi število zapletov na aterosklerotičnih lehah. rosklerozi lahko predlagali postopke za njeno preprečevanje in/ ali zdravljenje? Kako jo lahko ugotovimo in kako lahko spremlja- 8 Seznam krajšav mo njen razvoj? FGF – fibroblastni rastni dejavnik (ang. fibroblast growth factor) HDL – lipoproteini visoke gostote (ang. high density lipoproteins) 10 Viri HMG-CoA – β-hidroksi-β-metilglutaril-koencima A Berk BC, Haendeler J, Sottile J. Angiotensin II, atherosclerosis and aor- ICAM-1 – medcelična adhezijska molekula – 1 (ang. intercellular tic aneurysm. J Clin Invest 2000; 105: 1525–6. adhesion molecule – 1) Fauster V. Atherosclerosis, thrombosis and vascular biology. In: Gol- IL-1 – interlevkin-1 dman, et al. eds. Cecil medicine. 23rd ed. Philadelphia, Elsevier IL-8 – interlevkin-8 Health Sciences, 2007. IL-10 – interlevkin-10 Libby P. The vascular biology of atherosclerosis. In: Libby P, et al. eds. IP-10 – ang. interferon-inducible protein-10 Braunwal's heart disease: A textbook of cardiovascular medicine, LDL – lipoproteini majhne gostote (ang. low density lipoproteins) 8th ed. Philadelphia: Saundes, 2007. MCP-1 – kemoatraktantni protein za monocite (ang. monocyte Libby P. The pathogenesis, prevention and treatment of atheroscle- che­moattractant protein – 1) rosis. Fauci AS, et al. eds. Harrison's principles of internal medicine. MCSF – makrofagno kolonijo stimulirajoči dejavnik (ang. macro­p­ 17th ed. Aucland: Mc Graw Hill, 2005; 1425–33. ha­ge colony-stimulating factor) Lunder M, Kuhar P, Drevenšek G. Ateroskleroza – dejavniki tveganja in NF-κB – ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activa- zaple­ti. Medicinski Mesečnik 2007; 235–40. ted B cells MAllika V, Goswami B, Rajappa M. Atherosclerosis pathophysiology NO – dušikov oksid and the role of novel risk factors: a clinicobiochemical perspective. oLDL – oksidirani LDL Angiology 2007; 58: 513–22. 159 060 2019 Farmacija.indd 159 20.9.2019 10:48:43  Aterosk le roza Mitrovic I. Cardiovascular didorders: Vascular disease. In: McPhee SJ, Hammer GD, eds. Pathophysiology of disease. An Introduction to clinical medicine. 6th ed. The McGraw-Hill Companies, Incl. 2010; 285–310. Toth PP, Shammas NW, Dippel EJ, Foreman B. Cardiovascular disea- se. In: Rakel RE. Textbook of Family Medicine, 7th ed. Philadelphia: Saundes Elsevier, 2007. ZAHVALA Avtorja se za izdelavo slike zahvaljujeta Ajdinu Bajroviću. 160 060 2019 Farmacija.indd 160 20.9.2019 10:48:43