Artritis reumatoide.pdf

Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 358: Artritis reumatoide Ankoor Shah; E. William St. Clair INTRODUCCIÓN La art...

Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 358: Artritis reumatoide Ankoor Shah; E. William St. Clair INTRODUCCIÓN La artritis reumatoide (RA, rheumatoid arthritis) es una enfermedad inflamatoria crónica de origen desconocido que se caracteriza por poliartritis simétrica y periférica, y es la forma más común de artritis inflamatoria crónica. La persistencia de la actividad de la enfermedad ocasiona a menudo destrucción ósea y del cartílago articular, así como incapacidad funcional, por lo que son vitales el diagnóstico y el tratamiento temprano e intensivo antes de que sobrevenga el daño. La artritis reumatoide es una enfermedad sistémica que puede acompañarse de diversas manifestaciones extraarticulares, como fatiga, nódulos subcutáneos, afectación pulmonar, pericarditis, neuropatía periférica, vasculitis y anomalías hematológicas, que deben tratarse en consecuencia. Los conocimientos acumulados en investigación básica y clínica en los últimos 20 años han revolucionado los paradigmas contemporáneos para el diagnóstico y el tratamiento de la RA. Las pruebas séricas que detectan anticuerpos contra proteínas citrulinadas (ACPA, anti­citrullinated protein antibodies) y el factor reumatoide continúan siendo útiles en la valoración diagnóstica de pacientes con sospecha de artritis reumatoide, y estos anticuerpos también sirven como biomarcadores pronósticos. Los progresos en las técnicas de imagen han ampliado la capacidad del clínico para detectar inflamación articular y destrucción en RA. La investigación en artritis reumatoide ha permitido grandes avances al proporcionar información detallada sobre los nuevos genes relacionados con la enfermedad, las interacciones ambientales, los componentes moleculares y la patogenia de la enfermedad. La contribución relativa de estos mediadores celulares e inflamatorios en la patogenia de la enfermedad ha salido a la luz además por los beneficios observados de una amplia gama de tratamientos modificadores de la enfermedad, sintéticos dirigidos y biológicos. A pesar de estos progresos, los conocimientos incompletos de las vías desencadenantes de la enfermedad siguen siendo una barrera importante en la curación y prevención. En los últimos 20 años han sucedido mejorías notables en los desenlaces de la enfermedad. En la actualidad hay una menor frecuencia de las descripciones históricas de artritis incapacitante. Gran parte de los avances se atribuye a los mayores recursos terapéuticos y a la adopción de la intervención terapéutica temprana. Las modificaciones en los tratamientos obligan a nuevas actitudes de los médicos de atención primaria, es decir, la que exige el envío temprano de sujetos con artritis inflamatoria a un especialista reumatólogo para el diagnóstico inmediato y el comienzo del tratamiento. Solo si se logra, los pacientes obtendrán los mejores resultados. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La incidencia de RA aumenta entre los 25 y los 55 años de edad, periodo después del cual llega a una meseta hasta los 75 años de edad, para luego disminuir. Las manifestaciones iniciales típicamente son consecuencia de la inflamación de articulaciones, tendones y bolsas sinoviales. El paciente suele señalar rigidez matutina temprana en las articulaciones, que dura más de 1 h y que desaparece con la actividad física. De modo característico, las primeras articulaciones afectadas son las pequeñas de manos y pies. Al inicio, el compromiso articular puede ser monoarticular, oligoarticular (cuatro articulaciones o menos) o poliarticular (más de cinco articulaciones), por lo común en una distribución simétrica. En el comienzo, en algunos sujetos con artritis inflamatoria habrá afectación de muy pocas articulaciones como para clasificar el cuadro de artritis reumatoide, y así surge el concepto de artritis inflamatoria indiferenciada. Las personas con esta variante de la enfermedad, que muy probablemente serán diagnosticadas con ella en fecha ulterior, tienen un número importante de articulaciones dolorosas al tacto e hinchadas; en ellas se detectan el factor reumatoide (RF, rheumatoid factor) en suero, o ACPA, y la discapacidad física alcanza grandes niveles. Una vez establecida la entidad patológica de AR, las articulaciones más afectadas suelen ser las del carpo, las metacarpofalángicas (MCP, metacarpo phalangeal) y las interfalángicas proximales (PIP, proximal interphalangeal) (fig. 358–1). En la enfermedad también puede haber afectación de articulaciones interfalángicas distales (DIP, distal interphalangeal), pero suele ser manifestación de osteoartritis concomitante. El signo definitorio frecuente de RA es la tenosinovitis de tendones flexores, lo cual hace que disminuya el arco de movimiento, se reduzca la fuerza de prensión y Downloaded 2023­3­8 aparezca el dedo 8:41La en gatillo. P afectación Your IP isdel 181.115.232.138 tendón flexor también puede provocar la rotura del tendón, siendo el flexor largo del pulgar el tendón CAPÍTULO 358: Artritis reumatoide, Ankoor Shah; E. William St. Clair Page 1 / 28 flexor ©2023más comúnHill. McGraw queAllseRights ve afectado por la artritis Reserved. Terms reumatoide. La destrucción of Use Privacy progresiva Policy Notice de las articulaciones y las partes blandas puede ocasionar Accessibility deformidades crónicas e irreversibles. La desviación cubital es resultado de la subluxación de las articulaciones metacarpofalángicas, con subluxación, o luxación parcial de la falange proximal hacia el lado palmar de la mano. La hiperextensión de las articulaciones PIP con flexión de la booksmedicos.org factor) en suero, o ACPA, y la discapacidad física alcanza grandes niveles. Una vez establecida la entidad patológica de AR, las articulaciones más afectadas suelen ser las del carpo, las metacarpofalángicas (MCP, metacarpo Access Provided by: phalangeal) y las interfalángicas proximales (PIP, proximal interphalangeal) (fig. 358–1). En la enfermedad también puede haber afectación de articulaciones interfalángicas distales (DIP, distal interphalangeal), pero suele ser manifestación de osteoartritis concomitante. El signo definitorio frecuente de RA es la tenosinovitis de tendones flexores, lo cual hace que disminuya el arco de movimiento, se reduzca la fuerza de prensión y aparezca el dedo en gatillo. La afectación del tendón flexor también puede provocar la rotura del tendón, siendo el flexor largo del pulgar el tendón flexor más común que se ve afectado por la artritis reumatoide. La destrucción progresiva de las articulaciones y las partes blandas puede ocasionar deformidades crónicas e irreversibles. La desviación cubital es resultado de la subluxación de las articulaciones metacarpofalángicas, con subluxación, o luxación parcial de la falange proximal hacia el lado palmar de la mano. La hiperextensión de las articulaciones PIP con flexión de la articulación DIP (deformidad en “cuello de cisne”), flexión de la articulación PIP con hiperextensión de la articulación DIP (deformidad de “botonero”) y la subluxación de la primera articulación MCP con hiperextensión de la primera articulación interfalángica (IP, interphalangeal) (deformidad en Z) también pueden ser consecuencia de daño de los tendones, cápsula articular y otras partes blandas de las articulaciones pequeñas. La inflamación adyacente a la apófisis estiloides del cúbito y la tenosinovitis del cubital anterior pueden ocasionar subluxación de la zona distal del cúbito, con lo cual surge un signo llamado “de la tecla de piano” de la apófisis estiloides de ese hueso. La afectación de articulaciones metatarsofalángicas (MTP, metatarsophalangeal) en los pies es un signo temprano de la enfermedad, pero por lo regular surge más tarde la inflamación crónica del tobillo y de las regiones mesotarsianas, lo cual puede ocasionar el llamado pie planovalgo (“plano”). Las articulaciones grandes, que incluyen las de rodillas y hombros, suelen resultar afectadas ya en la fase establecida de la enfermedad, aunque quizá permanezcan asintomáticas durante muchos años tras el incio de la enfermedad. FIGURA 358–1 Hinchazón y subluxaxión de articulaciones metacarpofalángicas. (RP Usatine, MA Smith, EJ Mayeaux: The Color Atlas and Synopsis of Family Medicine, 3rd ed. New York, McGraw Hill, 2019; Fig. 97.5.) El compromiso Downloaded de la articulación 2023­3­8 atlantoaxoidea 8:41 P Your de la columna cervical es un elemento importante, por el riesgo de mielopatía compresiva y afección IP is 181.115.232.138 neurológica.358: CAPÍTULO Las manifestaciones Artritis reumatoide,neurológicas rarasE. Ankoor Shah; veces constituyen William St. Clairsignos o síntomas iniciales de la afectación de ambas vértebras, pero pueden Page 2 / 28 ©2023 McGraw evolucionar Hill. con el All Rights tiempo por laReserved. Terms of Usede progresiva inestabilidad Privacy Policy la primera Notice vértebra Accessibility cervical sobre la segunda. La prevalencia de subluxación atlantoaxoidea ha disminuido en años recientes y aparece en < 10% de los pacientes. A diferencia de las espondiloartritis (cap. 362), la artritis reumatoide rara vez altera la columna torácica y la lumbar. booksmedicos.org  Access Provided by: El compromiso de la articulación atlantoaxoidea de la columna cervical es un elemento importante, por el riesgo de mielopatía compresiva y afección neurológica. Las manifestaciones neurológicas raras veces constituyen signos o síntomas iniciales de la afectación de ambas vértebras, pero pueden evolucionar con el tiempo por la progresiva inestabilidad de la primera vértebra cervical sobre la segunda. La prevalencia de subluxación atlantoaxoidea ha disminuido en años recientes y aparece en < 10% de los pacientes. A diferencia de las espondiloartritis (cap. 362), la artritis reumatoide rara vez altera la columna torácica y la lumbar. Durante la evolución clínica de la artritis reumatoide aparecen manifestaciones extraarticulares hasta en 40% de los pacientes, incluso antes del inicio de la artritis (fig. 358–2). Los pacientes con mayor propensión a mostrarlas tienen el antecedente de tabaquismo, evidencia temprana de discapacidad física notable y factor reumatoide positivo en suero o ACPA. Los nódulos subcutáneos, el síndrome de Sjögren secundario, la neumopatía intersticial (EPI), los nódulos pulmonares y la anemia se encuentran entre las manifestaciones extraarticulares más frecuentes. Investigaciones recientes han señalado disminución en la incidencia e intensidad de algunas manifestaciones extraarticulares, en particular el síndrome de Felty y la vasculitis. FIGURA 358–2 Manifestaciones extraarticulares de la artritis reumatoide. En las secciones siguientes se describen con algún detalle las características sistémicas y extraarticulares más habituales de la artritis reumatoide. SIGNOS Y SÍNTOMAS CONSTITUCIONALES Entre estos destacan la pérdida de peso, fiebre, fatiga, malestar general, depresión y, en los casos más graves, caquexia; casi siempre reflejan un grado intenso de inflamación e incluso anteceden a la aparición de los síntomas articulares. Por lo regular, la presencia de fiebre > 38.3 °C en cualquier momento de la evolución clínica debe despertar la sospecha de vasculitis sistémica (véase adelante) o de infección. NÓDULOS Downloaded 2023­3­8 8:41 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 358: Artritis reumatoide, Ankoor Shah; E. William St. Clair Page 3 / 28 ©2023 En 30% McGraw a 40% deHill. All Rightsaparecen los pacientes Reserved. Termssubcutáneos, nódulos of Use Privacy Policy y más Notice a menudo Accessibility en quienes tienen importante actividad de la enfermedad, presencia del epítopo compartido (véase adelante), factor reumatoide en suero positivo y enfermedad erosiva en las radiografías. Los estudios de cohorte más booksmedicos.org recientes sugieren una reducción en la prevalencia de nódulos subcutáneos, quizá relacionada con el tratamiento más temprano y con el uso de SIGNOS Y SÍNTOMAS CONSTITUCIONALES Entre estos destacan la pérdida de peso, fiebre, fatiga, malestar general, depresión y, en los casos más graves, caquexia; casi siempre reflejan un grado intenso de inflamación e incluso anteceden a la aparición de los síntomas articulares. Por lo regular, la presencia de fiebre > 38.3 °C en cualquier Access Provided by: momento de la evolución clínica debe despertar la sospecha de vasculitis sistémica (véase adelante) o de infección. NÓDULOS En 30% a 40% de los pacientes aparecen nódulos subcutáneos, y más a menudo en quienes tienen importante actividad de la enfermedad, presencia del epítopo compartido (véase adelante), factor reumatoide en suero positivo y enfermedad erosiva en las radiografías. Los estudios de cohorte más recientes sugieren una reducción en la prevalencia de nódulos subcutáneos, quizá relacionada con el tratamiento más temprano y con el uso de fármacos modificadores de la enfermedad. Los nódulos tienen consistencia firme y no son dolorosos a la palpación; están adheridos al periostio, a tendones o bolsas sinoviales, y aparecen en zonas del esqueleto sometidas a traumatismo o irritación repetitiva, como antebrazos, prominencias sacras y tendón de Aquiles. También pueden presentarse en los pulmones, pleuras, pericardio y el peritoneo. De forma característica, los nódulos son benignos, aunque pueden asociarse con infección, úlceras y gangrena. El crecimiento acelerado de nódulos más pequeños puede ocurrir hasta en 10% de los pacientes que toman metotrexato a largo plazo, aunque los mecanismos detrás de este fenómeno no están claros. SÍNDROME DE SJÖGREN El síndrome de Sjögren secundario (cap. 361) se define por la presencia de queratoconjuntivitis seca o xerostomía, que acompaña a otras enfermedades del tejido conectivo, como la artritis reumatoide. En promedio, 10% de los individuos con RA tiene el síndrome de Sjögren secundario. MANIFESTACIONES PULMONARES La pleuritis es la manifestación pulmonar más común de AR, puede producir dolor pleurítico y disnea, y también frote pleural y derrame. El derrame pleural tiende a ser exudativo con cantidades abundantes de monocitos y neutrófilos. La variante de enfermedad pulmonar intersticial (ILD, interstitial lung disease) también puede aparecer en pacientes con RA y es detectada por signos como tos seca y falta progresiva de aire (disnea). La ILD puede vincularse con el tabaquismo, y por lo regular se identifica en pacientes con mayor actividad de la enfermedad, aunque se puede diagnosticar incluso en 3.5% de pacientes antes de que se manifiesten los síntomas articulares. Estudios recientes han demostrado la prevalencia general de ILD en artritis reumatoide de hasta 12%. El diagnóstico se realiza con base en datos de CT de tórax de alta resolución, que muestra opacificación infiltrativa en la periferia de ambos pulmones e imágenes en vidrio despulido. La neumonía intersticial usual (UIP, usual interstitial pneumonia) y la neumonía intersticial no específica (NSIP, non­specific interstitial pneumonia) son los principales patrones histológicos y radiológicos de la ILD. La UIP causa cicatrización progresiva de los pulmones, que produce cambios en la CT de tórax con un patrón en panal de abeja en la periferia y en las porciones inferiores de los pulmones. En cambio, los cambios radiográficos más comunes en la NSIP son opacidades bilaterales y relativamente simétricas, imágenes en vidrio despulido, con un patrón reticular fino asociado con disminución de volumen y bronquiectasias por tracción. En ambos casos de las pruebas de función pulmonar se advierte un perfil restrictivo (p. ej., disminución de la capacidad pulmonar total) con reducción en la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO). La presencia de ILD conlleva un mal pronóstico; sin embargo, este es mejor que el de la ILD idiopática, ya que responde de manera más óptima a los inmunosupresores (cap. 293). Los nódulos pulmonares también son comunes en pacientes con artritis reumatoide y pueden ser solitarios o múltiples. El síndrome de Caplan es una variedad infrecuente de nodulosis pulmonar que se caracteriza por la aparición de nódulos y neumoconiosis después de la exposición a silicio. Otros signos pulmonares menos habituales incluyen bronquiolitis y bronquiectasias. MANIFESTACIONES CARDIACAS La afectación de corazón más frecuente se localiza en el pericardio. Sin embargo, < 10% de los pacientes cursan con manifestaciones clínicas de pericarditis, a pesar del hecho de que puede detectarse la afectación pericárdica prácticamente en 50% de ellos por medio de ecocardiograma o en estudio de necropsia. Hasta 20% de los pacientes con artritis reumatoide pueden presentar derrames pericárdicos asintomáticos, detectados por ecocardiografía. La cardiomiopatía, que constituye otra manifestación clínicamente importante de RA, puede ser consecuencia de miocarditis necrosante o granulomatosa, de arteriopatía coronaria o de disfunción diastólica. Asimismo, dicha alteración puede ser subclínica y se identifica solo por ecocardiografía o mediante MRI del corazón. En contadas ocasiones el miocardio puede tener nódulos reumatoides o estar infiltrado por amiloide. El reflujo mitral constituye la valvulopatía más común en RA y tiene una frecuencia mayor que la observada en la población general. VASCULITIS En forma típica, la vasculitis reumatoide (cap. 363) aparece en personas con enfermedad de larga duración, con autoanticuerpos específicos positivos en suero e hipocomplementemia. La incidencia global disminuyó significativamente en la última década, presentándose en solo < 1% de los pacientes. Los signos cutáneos varían e incluyen petequias, púrpura, infartos de dedos, gangrena, livedo reticular y, en casos graves, úlceras grandes y dolorosas de extremidades Downloaded 2023­3­8 8:41inferiores. P Your IPLas is úlceras vasculíticas, difíciles de diferenciar de las causadas por insuficiencia venosa, se pueden tratar con 181.115.232.138 buenos resultados CAPÍTULO con inmunosupresores 358: Artritis reumatoide, Ankoor(incluídos Shah; E.losWilliam citotóxicos en casos graves) y también mediante injertos de piel. Las polineuropatías St. Clair Page 4 / 28 ©2023 McGraw Hill. sensitivomotoras, All Rights como Reserved.múltiple, la mononeuritis Termspueden of Use ocurrir PrivacyenPolicy Notice asociación con vasculitis Accessibility reumatoide sistémica y, por lo general, se presentan clínicamente con inicio reciente de entumecimiento, hormigueo o de debilidad muscular focal, dependiendo de la gravedad del cuadro. booksmedicos.org VASCULITIS En forma típica, la vasculitis reumatoide (cap. 363) aparece en personas con enfermedad de larga duración, con autoanticuerpos específicos Access Provided by: positivos en suero e hipocomplementemia. La incidencia global disminuyó significativamente en la última década, presentándose en solo < 1% de los pacientes. Los signos cutáneos varían e incluyen petequias, púrpura, infartos de dedos, gangrena, livedo reticular y, en casos graves, úlceras grandes y dolorosas de extremidades inferiores. Las úlceras vasculíticas, difíciles de diferenciar de las causadas por insuficiencia venosa, se pueden tratar con buenos resultados con inmunosupresores (incluídos los citotóxicos en casos graves) y también mediante injertos de piel. Las polineuropatías sensitivomotoras, como la mononeuritis múltiple, pueden ocurrir en asociación con vasculitis reumatoide sistémica y, por lo general, se presentan clínicamente con inicio reciente de entumecimiento, hormigueo o de debilidad muscular focal, dependiendo de la gravedad del cuadro. MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS En pacientes con RA se presenta anemia normocítica normocrómica, que es la anomalía más frecuente de la sangre. El grado de anemia corresponde al de la inflamación, y también se relaciona con las concentraciones séricas de proteína C reactiva (CRP, C­reactive protein) y velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate). En la RA puede haber trombocitosis como expresión de reactantes de fase aguda. En la enfermedad es rara la trombocitopenia mediada por mecanismos inmunitarios. El síndrome de Felty se define por la tríada clínica de neutropenia, esplenomegalia y RA nodular, y se observa en < 1% de los pacientes, aunque la incidencia al parecer ha disminuido debido al tratamiento más intensivo. De manera típica, se presenta en las etapas tardías de la RA grave, y es más frecuente en caucásicos que en otros grupos raciales. La leucemia de linfocitos T granulares grandes (T­LGL, T cell large granular lymphocyte leukemia) puede tener un cuadro clínico inicial similar y a menudo aparece junto con RA. La T­LGL se caracteriza por proliferación clonal crónica inconstante de las células características, que ocasiona neutropenia y esplenomegalia. A diferencia de lo observado en el síndrome de Felty, la T­LGL puede aparecer de manera temprana en la evolución de RA. La leucopenia independiente de tales trastornos es poco común y por lo regular es secundaria al tratamiento. LINFOMA Los datos de grandes estudios de cohortes han indicado un incremento de dos a cuatro veces en el riesgo de linfoma en sujetos con RA en comparación con lo observado en la población general. El tipo histopatológico más común es el linfoma difuso de linfocitos B grandes. El peligro de que surja linfoma aumenta si la persona muestra persistencia de la actividad de la enfermedad y síndrome de Felty. ENTIDADES PATOLÓGICAS CONCOMITANTES Además de las manifestaciones extraarticulares, algunos padecimientos que se acompañan de RA contribuyen a la morbilidad y la mortalidad propias del padecimiento; es importante mencionarlos porque modifican el tratamiento de la enfermedad crónica. Enfermedades cardiovasculares Son la causa más frecuente de muerte en individuos con RA. La incidencia de arteriopatía coronaria y de aterosclerosis carotídea es mayor en las personas que tienen dicho padecimiento que en la población general, incluso después de controlar los factores tradicionales de riesgo cardiovascular, como hipertensión, obesidad, hipercolesterolemia, diabetes y tabaquismo. Además, la insuficiencia cardiaca congestiva (que incluye disfunción sistólica y diastólica) aparece con frecuencia casi dos veces mayor en personas con RA que en la población general. La presencia de concentraciones mayores de marcadores inflamatorios séricos en pacientes con AR parece conferir mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Osteoporosis La osteoporosis es más común en pacientes con artritis reumatoide que en una población pareada por edad y sexo, con una tasa de incidencia de casi el doble que la de la población sana y una prevalencia de casi 30% en mujeres posmenopáusicas. También hay mayor riesgo de fractura por fragilidad, particularmente en mujeres. El “ambiente” inflamatorio de la articulación probablemente se propaga al resto del organismo e induce pérdida ósea generalizada, al activar a los osteoclastos. Tanto el hueso trabecular como el hueso cortical se ven afectados por la respuesta inflamatoria, con mayor susceptibilidad de los sitios corticales para sufrir pérdida ósea. También contribuyen a la osteoporosis factores como el empleo de glucocorticoides por largo tiempo y la inmovilidad por la discapacidad. Hay mayor posibilidad de que surjan fracturas de la articulación coxofemoral en los pacientes con AR, representan signos tempranos de deterioro de la discapacidad y se asocian a un incremento en la mortalidad. EPIDEMIOLOGÍA La artritis reumatoide a escala mundial afecta 0.5% a 1% de la población adulta. Hay pruebas de que en decenios recientes ha disminuido la incidencia global de RA, mientras Downloaded 2023­3­8que 8:41laPprevalencia Your IP iscontinúa igual, porque los pacientes que padecen la enfermedad viven más tiempo. La incidencia y la 181.115.232.138 CAPÍTULO 358: prevalencia de RAArtritis varían reumatoide, con la regiónAnkoor Shah; geográfica, E. William y también en St. algunos Page Clair grupos étnicos dentro de una región en particular (fig. 358–3). Por 5 / 28 ejemplo, ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility en algunos estudios, las tribus estadounidenses nativas Yakima, Pima y Chippewa muestran tasas de prevalencia cercanas a 7%. A diferencia de ello, muchos estudios poblacionales de África y Asia indican tasas de prevalencia de RA menores, en rangos de 0.2% a 0.4%. booksmedicos.org con AR, representan signos tempranos de deterioro de la discapacidad y se asocian a un incremento en la mortalidad. EPIDEMIOLOGÍA Access Provided by: La artritis reumatoide a escala mundial afecta 0.5% a 1% de la población adulta. Hay pruebas de que en decenios recientes ha disminuido la incidencia global de RA, mientras que la prevalencia continúa igual, porque los pacientes que padecen la enfermedad viven más tiempo. La incidencia y la prevalencia de RA varían con la región geográfica, y también en algunos grupos étnicos dentro de una región en particular (fig. 358–3). Por ejemplo, en algunos estudios, las tribus estadounidenses nativas Yakima, Pima y Chippewa muestran tasas de prevalencia cercanas a 7%. A diferencia de ello, muchos estudios poblacionales de África y Asia indican tasas de prevalencia de RA menores, en rangos de 0.2% a 0.4%. FIGURA 358–3 Tasas de prevalencia global de AR con relación genética. Se incluyen en esta selección los principales alelos genéticos relacionados con AR. Las mutaciones del antígeno leucocítico humano (HLA)­DRB1 aparecen de forma global, pero algunos alelos se han vinculado con AR solo en algunos grupos étnicos. A semejanza de otras muchas enfermedades autoinmunitarias, la RA afecta con mayor frecuencia a mujeres que a varones, con una proporción de 2 a 3:1. Como dato interesante, los datos de algunos países de Latinoamérica y África indican un predominio todavía mayor de la enfermedad en mujeres, en comparación con varones, con proporciones de 6 a 8:1. Ante dicha preponderancia del género femenino, se han planteado teorías que explican la posible participación de los estrógenos en la patogenia de la enfermedad. En términos generales, la mayor parte de las teorías se centran en la participación de los estrógenos y andrógenos en la estimulación y supresión de la respuesta inmunitaria, respectivamente. Sin embargo, los estrógenos tienen efectos tanto estimuladores como inhibidores sobre el sistema inmunitario y se desconocen los mecanismos hormonales que influyen en el desarrollo de la artritis reumatoide. CONSIDERACIONES GENÉTICAS Por más de 30 años se ha reconocido que los factores genéticos contribuyen a la aparición e intensidad de RA. La posibilidad de que un pariente de primer grado de un enfermo comparta el diagnóstico de RA es dos a 10 veces mayor que en la población general. Sin embargo, subsiste incertidumbre en cuanto al grado en que la genética interviene en los mecanismos causales de RA. El patrón de herencia varía de 40% a 50% y es similar en pacientes con anticuerpos positivos y negativos. La influencia genética puede variar de un estudio a otro, a causa de las interacciones del gen con el entorno. Los alelos que confieren el mayor riesgo de artritis reumatoide se localizan dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y, en particular, en las moléculas MHC clase II, estas se expresan típicamente en células presentadoras de antígenos y se componen de cadenas α y β. Gran parte del riesgo (probablemente no todo) depende de la variación alélica en el gen HLA­DRB1 que codifica para la cadena β del de MHCII. Los alelos de HLA­ DRB1, que se vinculan con la enfermedad, comparten una secuencia de aminoácidos en las posiciones 70–74, en las terceras regiones hipervariables de la molécula HLA­DRβ, llamada epítope compartido (SE, shared epitope). Estos aminoácidos se encuentran ubicados en la zona de unión del antígeno con las regiones hipervariables de la molécula HLA­DRβ1. Las regiones hipervariables dentro de las moléculas DR son particularmente importantes para determinar el reconocimiento del antígeno y la unión del complejo MHC­péptido al receptor de linfocitos T (TCR, T­cell receptor). Los péptidos derivados de proteínas modificadas después de la traducción (p. ej., a través de citrulinación, acetilación o carbamilación) pueden unirse con mayor avidez al epítope compartido, proporcionando un mecanismo potencial para aumentar el riesgo de enfermedad a nivel molecular. La persona que porta los alelos SE genera anti­ACPA y tiene un peor pronóstico. Algunos de estos alelos HLA­DRB1 conllevan un elevado riesgo de enfermedad (*0401), en tanto que en otros el riesgo es más moderado (*0101, 0404, 1001 y 0901). Más de 90% de los pacientes con artritis reumatoide Downloaded 2023­3­8 8:41 P Your IP is 181.115.232.138 expresan CAPÍTULO al menos una de 358: Artritis estas variantes. reumatoide, AnkoorDe manera Shah; E.interesante, William St.HLA­DRB1*1301 Clair y, en menor medida, HLA­DRB1*1302 confieren protección contra Page 6 / 28la artritis reumatoide positiva para ACPA. ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Además, existe una variación geográfica en la susceptibilidad a labooksmedicos.org enfermedad y la identidad de los alelos de riesgo HLA­DRB1. Por ejemplo, en Grecia, importantes para determinar el reconocimiento del antígeno y la unión del complejo MHC­péptido al receptor de linfocitos T (TCR, T­cell receptor). Los péptidos derivados de proteínas modificadas después de la traducción (p. ej., a través de citrulinación, acetilación o carbamilación) pueden unirse con mayor avidez al epítope compartido, proporcionando un mecanismo potencial para aumentar el riesgo de enfermedad a nivel molecular. Access Provided by: La persona que porta los alelos SE genera anti­ACPA y tiene un peor pronóstico. Algunos de estos alelos HLA­DRB1 conllevan un elevado riesgo de enfermedad (*0401), en tanto que en otros el riesgo es más moderado (*0101, 0404, 1001 y 0901). Más de 90% de los pacientes con artritis reumatoide expresan al menos una de estas variantes. De manera interesante, HLA­DRB1*1301 y, en menor medida, HLA­DRB1*1302 confieren protección contra la artritis reumatoide positiva para ACPA. Además, existe una variación geográfica en la susceptibilidad a la enfermedad y la identidad de los alelos de riesgo HLA­DRB1. Por ejemplo, en Grecia, donde la frecuencia de RA al parecer es menor que la que prevalece en países del occidente de Europa, la susceptibilidad a mostrar RA se ha vinculado con la presencia del alelo SE *0101. En comparación, los alelos *0401 o *0404 se detectan en 50% a 70% de sujetos del norte de Europa y constituyen los alelos de riesgo predominantes en dicho grupo. Los alelos EC susceptibles a mostrar la enfermedad, y que son más comunes en asiáticos y en particular japoneses, coreanos y chinos, son *0405 y *0901. Por último, la susceptibilidad para padecer la enfermedad en poblaciones estadounidenses nativas, como los indios Pima y Tlingit en quienes la prevalencia de AR puede alcanzar 7%, se relaciona con el alelo SE *1042. El riesgo de AR que confieren dichos alelos EC es menor en afroestadounidenses e hispanoestadounidenses que en personas con antepasados europeos. Los estudios de vinculacióndel genoma completo (GWAS, genomic wide association studies) han permitido la identificación de algunos genes sin relación con MHC que contribuyen a la susceptibilidad de padecer RA. Los GWAS se basan en la detección de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, single­nucleotide polymorphisms), que permiten el estudio de la estructura genética de enfermedades complejas, como la artritis reumatoide. Dentro del genoma humano se identifican unos 10 millones de SNP comunes que consisten en 3 000 millones de pares de bases. Por norma, los GWAS identifican solo las variantes frecuentes, en particular aquellas cuya frecuencia es > 5% en la población general. De forma global, han surgido algunos aspectos interesantes de los estudios GWAS en RA. En primer lugar, > 100 de los loci que no pertenecen a MHC identificados como alelos de riesgo de AR ejercen solo un efecto modesto en tal variable (riesgo); también contribuyen al riesgo de que surjan otras enfermedades autoinmunitarias, como diabetes mellitus tipo 1, lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple. En segundo lugar, aunque muchos de los vínculos diferentes de HLA se han descrito en personas con positividad de ACPA, se conocen algunos loci de riesgo que son peculiares de la enfermedad sin ACPA. En tercer lugar, los alelos de riesgo varían de un grupo étnico a otro. En cuarto lugar, los loci de riesgo se sitúan más bien en genes que codifican proteínas que intervienen en la regulación de la respuesta inmune. Sin embargo, los alelos de riesgo identificados por GWAS solo explican en la actualidad casi 5% del riesgo genético, y ello sugiere que quizá se identifiquen variantes poco comunes u otras variantes de DNA como las que se observan en el número de copias, que contribuyen en grado significativo al modelo de riesgo global. Entre los mejores ejemplos de genes fuera de MHC que contribuyen al riesgo de RA está el gen que codifica la proteína tirosina fosfatasa no receptor 22 (PTPN22); este gen muestra frecuencia variable en pacientes de diferentes partes de Europa (p. ej., de 3% a 10%), pero no se identifica en personas con antepasados del Lejano Oriente. PTPN22 codifica tirosina fosfatasa linfoide, proteína que regula la función de linfocitos T y B. La herencia del alelo de riesgo relativo a PTPN22 produce una ganancia de función en la proteína que, según cierta hipótesis, culminaría en la selección anormal de linfocitos autorreactivos T y B por parte del timo, y al parecer se vincula exclusivamente con una enfermedad con positividad de ACPA. Otro alelo de riesgo que codifica una enzima que interviene en la conversión de arginina a citrulina y que, según algunos planteamientos, interviene en la aparición y evolución de anticuerpos contra antígenos citrulinados, es el gen de peptidil arginina deiminasa de tipo IV (PADI4). Un polimorfismo en el PADI4 se ha asociado con un aumento del doble en el riesgo de artritis reumatoide, principalmente en las personas de ascendencia del este asiático. En fecha reciente se demostró polimorfismo en la apolipoproteína M (APOM) en población de Asia Oriental con incremento en el riesgo de artritis reumatoide y dislipidemias, independiente de la actividad de la artritis reumatoide. Además de PTPN22, se han identificado otros genes asociados con la función de los linfocitos B, la presentación de antígenos, tales como BTLA (atenuador de linfocitos B y T), receptores de Fc y CD40, o ambas situaciones. También se ha descubierto que los genes y las rutas de transducción de señales que regulan la función inmunitaria (p. ej., TRAF1­C5 y STAT4), la migración celular (ELMO1) y el desarrollo fetal (LBH) tienen relación con la artritis reumatoide. Otros alelos de riesgo afectan a la señalización de citocinas, tales como los polimorfismos del promotor del factor de necrosis tumoral (TNF) que pueden modular la expresión génica de TNF y un polimorfismo del receptor de interleucina (IL) 6 que está implicado funcionalmente en la intensidad de la señalización de IL­6. Por lo tanto, los indicios genéticos implican mecanismos inmunitarios tanto adaptativos como innatos en la patogenia de la enfermedad. La epigenética es el estudio de rasgos hereditarios que modifican la expresión génica, pero no alteran la secuencia de DNA. Podría aportar un vínculo entre la exposición ambiental y la predisposición a la enfermedad. Los mecanismos epigenéticos en teoría están implicados en tres aspectos importantes de la artritis reumatoide: contribución a la causa de la enfermedad, perpetuación de la respuesta inflamatoria crónica y gravedad de la enfermedad. Los mecanismos más estudiados incluyen las modificaciones de histona postraduccionales y la metilación de DNA. Se ha demostrado que los perfiles de metilación de DNA difieren entre los sujetos con RA y los testigos sanos, y también son diferentes en pacientes con osteoartritis. Los Downloaded microRNA son2023­3­8 fragmentos8:41 dePRNA Your no IP is 181.115.232.138 codificante que funcionan como reguladores postranscripcionales de la expresión génica y representan CAPÍTULO 358: Artritis reumatoide, Ankoor Shah; E. William St. Clair Page 7 / 28 mecanismos epigenéticos adicionales que podrían ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of influir Use en las respuestas Privacy Policy celulares. Se han identificado varios microRNA que contribuyen al fenotipo Notice Accessibility activado de los fibroblastos sinoviales, como miR146a o miR155. booksmedicos.org La epigenética es el estudio de rasgos hereditarios que modifican la expresión génica, pero no alteran la secuencia de DNA. Podría aportar un vínculo entre la exposición ambiental y la predisposición a la enfermedad. Los mecanismos epigenéticos en teoría están implicados en tres aspectos Access Provided by: importantes de la artritis reumatoide: contribución a la causa de la enfermedad, perpetuación de la respuesta inflamatoria crónica y gravedad de la enfermedad. Los mecanismos más estudiados incluyen las modificaciones de histona postraduccionales y la metilación de DNA. Se ha demostrado que los perfiles de metilación de DNA difieren entre los sujetos con RA y los testigos sanos, y también son diferentes en pacientes con osteoartritis. Los microRNA son fragmentos de RNA no codificante que funcionan como reguladores postranscripcionales de la expresión génica y representan mecanismos epigenéticos adicionales que podrían influir en las respuestas celulares. Se han identificado varios microRNA que contribuyen al fenotipo activado de los fibroblastos sinoviales, como miR146a o miR155. FACTORES AMBIENTALES Además de la predisposición genética, se ha dicho que en la patogenia de RA intervienen muy diversos factores del entorno, y de ellos el más consistente es el tabaquismo. Innumerables estudios de cohorte y con testigos han demostrado que tal adicicón confiere un riesgo relativo de 1.5 a 3.5 para desarrollar RA. El riesgo relacionado con el tabaquismo interactúa de manera sinérgica con los alelos de riesgo de MHC. Los alelos de epítopos compartidos clásicos solos aumentan poco la probabilidad de desarrollar artritis reumatoide de cuatro a seis veces; sin embargo, este riesgo aumenta de 20 a 40 veces cuando se combina con el tabaquismo. En particular, las mujeres que fuman cigarrillos tienen un riesgo casi 2.5 veces mayor de presentar RA, el cual persiste incluso 15 años después de interrumpir el consumo de tabaco. El gemelo que fuma está expuesto a un riesgo significativamente mayor de RA que su gemelo monocigoto, y en teoría tendría el mismo riesgo genético que el que no fuma. Como dato interesante, el riesgo proveniente del tabaquismo se centra casi exclusivamente en la RA con RF y ACPA positivos. Sin embargo, no se ha demostrado que la interrupción del tabaquismo, a pesar de que tiene muchos beneficios en la salud, mejore la actividad de la enfermedad. La exposición ocupacional a productos inhalados y la inhalación de sílice también puede incrementar el riesgo de artritis reumatoide. Estas observaciones han llevado a la teoría de que la enfermedad pulmonar puede desempeñar una función crítica en el desarrollo de células inmunitarias autorreactivas, así como a la aparición de autoanticuerpos más de una década antes del desarrollo clínico de la enfermedad articular. Los investigadores han comenzado a buscar de manera intensiva causas infecciosas de RA después de que en 1931 se descubrió que el suero de sujetos con dicha enfermedad aglutinaba cepas de estreptococos. Algunos virus, como el de Epstein­Barr (EBV, Epstein­Barr virus), han generado enorme interés en los últimos 30 años por su amplísima distribución, capacidad de persistir muchos años en el hospedador y vinculación frecuente con manifestaciones articulares. Por ejemplo, los títulos de anticuerpos IgG contra antígenos de EBV en sangre periférica y saliva son notablemente más abundantes en individuos con RA que en la población general. Se ha detectado DNA de EBV en el líquido sinovial y en células sinoviales de enfermos con RA. Las pruebas de dichos vínculos son en gran medida circunstanciales, y por ello ha sido posible implicar directamente a la infección como causa de la artritis reumatoide. Una hipótesis atractiva es que la disbiosis del microbioma oral o intestinal puede predisponer al desarrollo de artritis reumatoide. Estudios recientes sugieren que la periodontitis puede participar en la patogenia de la artritis reumatoide. Múltiples estudios proporcionan evidencia de un vínculo entre la artritis reumatoide con ACPA, tabaquismo, enfermedad periodontal y microbioma bucal, en específico Porphyromonas gingivalis. Se ha emitido la hipótesis de que la respuesta inmunitaria contra P. gingivalis puede desencadenar el desarrollo de artritis reumatoide y que la inducción de los ACPA es consecuencia de la citrulinación de residuos de arginina en tejidos humanos por acción de la PAD. P. gingivalis es la única bacteria bucal conocida que porta esta enzima. Algunos estudios han demostrado una relación entre los anticuerpos circulantes contra P. gingivalis y la artritis reumatoide, así como la relación entre esos anticuerpos y los familiares de primer grado con riesgo para esta enfermedad. Sin embargo, aún no se ha demostrado si la disbiosis en la cavidad bucal precede al desarrollo de la enfermedad, y los resultados de otros estudios argumentan en contra de un vínculo causal entre la periodontitis y el desarrollo de artritis reumatoide. También hay datos limitados que sugieren participación del microbioma intestinal en la causa de la artritis reumatoide. Algunos estudios han encontrado que el microbioma intestinal es diferente en los pacientes con artritis reumatoide temprana en comparación con los testigos. En particular, se informó que abundaba Prevotella copri en la artritis reumatoide temprana no tratada, así como en la población “en riesgo”. Por otra parte, en pacientes con artritis reumatoide no parece predominar una disbiosis, y se carece de evidencia de mecanismos inmunomoduladores directos. HISTOPATOLOGÍA La artritis reumatoide afecta al tejido sinovial, sobre todo a las diartrosis y al cartílago y hueso subyacentes. La membrana sinovial que cubre gran parte de las superficies articulares, vainas tendinosas y bolsas, de modo normal consiste en una capa fina de tejido conjuntivo. En las articulaciones, esta queda enfrente del hueso y el cartílago, “une” las superficies óseas contrarias y se inserta en las regiones periósticas cercanas al cartílago articular; se compone de dos tipos celulares: los sinoviocitos tipo A (derivado de macrófagos) y los sinoviocitos tipo B (derivado de fibroblastos). Los fibroblastos sinoviales constituyen las células más abundantes y producen los compuestos estructurales de las articulaciones, que abarcan colágeno, Downloaded fibronectina y2023­3­8 laminina,8:41 P Your así como IPconstituyentes otros is 181.115.232.138 extracelulares de la matriz sinovial. La capa que está debajo del revestimiento consiste en vasos CAPÍTULO 358: Artritis reumatoide, Ankoor Shah; E. William St. Clair Page 8 / 28 sanguíneos y unas cuantas células mononucleares dentro de una trama laxa de tejido conjuntivo. El líquido sinovial, que es un ultrafiltrado de la ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility sangre, se difunde por el tejido subsinovial a través de la membrana sinovial, y de ahí al interior de la cavidad articular; sus compuestos constitutivos principales son hialuronano y lubricina. El primero es un glucosaminoglucano que contribuye a la naturaleza viscosa del líquido sinovial y, junto con la booksmedicos.org La artritis reumatoide afecta al tejido sinovial, sobre todo a las diartrosis y al cartílago y hueso subyacentes. La membrana sinovial que cubre gran parte de las superficies articulares, vainas tendinosas y bolsas, de modo normal consiste en una capa fina de tejido conjuntivo. En las articulaciones, Access Provided by: esta queda enfrente del hueso y el cartílago, “une” las superficies óseas contrarias y se inserta en las regiones periósticas cercanas al cartílago articular; se compone de dos tipos celulares: los sinoviocitos tipo A (derivado de macrófagos) y los sinoviocitos tipo B (derivado de fibroblastos). Los fibroblastos sinoviales constituyen las células más abundantes y producen los compuestos estructurales de las articulaciones, que abarcan colágeno, fibronectina y laminina, así como otros constituyentes extracelulares de la matriz sinovial. La capa que está debajo del revestimiento consiste en vasos sanguíneos y unas cuantas células mononucleares dentro de una trama laxa de tejido conjuntivo. El líquido sinovial, que es un ultrafiltrado de la sangre, se difunde por el tejido subsinovial a través de la membrana sinovial, y de ahí al interior de la cavidad articular; sus compuestos constitutivos principales son hialuronano y lubricina. El primero es un glucosaminoglucano que contribuye a la naturaleza viscosa del líquido sinovial y, junto con la lubricina, lubrica la superficie del cartílago articular. Los signos patológicos definitorios de la RA son la inflamación y la proliferación sinoviales, las erosiones focales de hueso y el adelgazamiento del cartílago articular. La inflamación crónica causa hiperplasia de la membrana sinovial y la formación de pannus, una membrana celular engrosada que contiene sinoviocitos del tipo de los fibroblastos y tejido fibrovascular reactivo a la granulación que invade el cartílago y el hueso subyacente. El infiltrado inflamatorio está compuesto de no menos de seis tipos celulares: linfocitos T y B, plasmacitos, células dendríticas, células cebadas y, en menor proporción, granulocitos. Los linfocitos T abarcan 30% a 50% de la infiltración y las otras células explican el resto; la organización topográfica de estos es compleja y varía de un paciente a otro. Muy a menudo los linfocitos están organizados de manera difusa entre las células “residentes” hísticas; sin embargo, en algunos casos, los linfocitos B y T y las células dendríticas forman niveles mayores de organización, como folículos linfoides y estructuras similares a centros germinales. Los factores de crecimiento secretados por fibroblastos y macrófagos sinoviales inducen la formación de vasos sanguíneos nuevos en la capa sinovial inferior y se encargan de aportar sangre para satisfacer las mayores necesidades de oxígeno y nutrición exigidas por los linfocitos infiltrantes y el tejido sinovial en expansión. El daño estructural al cartílago mineralizado y al hueso subcondral es mediado por el osteoclasto, célula gigante multinucleada que se identifica por su expresión de CD68, por fosfatasa ácida resistente a tartrato, por la catepsina K y el receptor de calcitonina. Surge en la zona limítrofe de pannus y hueso y al final forma lagunas de resorción. Tales lesiones se localizan de manera típica en el sitio en que la membrana sinovial se inserta en la superficie perióstica en los bordes de los huesos cercanos al reborde de cartílago articular y en los sitios de fijación de ligamentos y vainas tendinosas. Dicho fenómeno posiblemente explica por qué las erosiones en huesos suelen aparecer en el borde radial de las articulaciones MCP yuxtapuestas a los sitios de inserción de tendones, ligamentos colaterales y membrana sinovial. Otra forma de pérdida ósea es la osteopenia periarticular que surge en articulaciones con inflamación activa. Se ha acompañado de adelgazamiento sustancial de las trabéculas óseas, en las metáfisis de huesos, y puede ser consecuencia de inflamación de la cavidad de la médula ósea. Estas lesiones se identifican en las MRI, en las cuales se manifiestan en forma de alteraciones de señales en la médula ósea junto a las articulaciones inflamadas. Su señal, de manera característica, indica que tienen abundante agua y poca grasa, y son compatibles con tejido inflamatorio fuertemente vascularizado. Las lesiones de médula ósea suelen ser el fenómeno anticipatorio de las erosiones de hueso. La capa cortical que separa la médula ósea del pannus invasor es relativamente delgada y sensible de penetración por parte de la membrana sinovial inflamada. Las lesiones de médula ósea que se identifican en las MRI se acompañan de una respuesta del hueso endosteal, que se caracteriza por la acumulación de osteoblastos y depósito de osteoide. Por último, la osteoporosis generalizada que es consecuencia del adelgazamiento del hueso trabecular en todo el cuerpo es una tercera modalidad de osteopenia observada en pacientes de RA. El cartílago articular es tejido avascular compuesto de matriz especializada de colágenos, proteoglucanos y otras proteínas; está organizado en cuatro regiones precisas, que son las zonas del cartílago superficial, medio, profundo y calcificado, y los condrocitos constituyen la única célula que compone dichas capas. En los estudios originales se consideraba que el cartílago es tejido inerte, pero se sabe que es tejido altamente reactivo y que reacciona a los mediadores de inflamación y factores mecánicos, los que, a su vez, alteran el equilibrio entre la anabolia y la catabolia del cartílago. En la RA, las áreas iniciales de degradación del cartílago están yuxtapuestas al pannus sinovial. La matriz cartilaginosa se caracteriza por la pérdida generalizada de proteoglucano, que es más identificable en las zonas superficiales adyacentes al líquido sinovial. La degradación del cartílago también se manifiesta en la zona pericondrocítica y en regiones vecinas al hueso subcondral. PATOGENIA Es posible que los mecanismos patógenos de la inflamación sinovial sean consecuencia de una interrelación compleja de factores genéticos, ambientales e inmunitarios que origina disregulación del sistema inmunitario y una pérdida de la autotolerancia (fig. 358–4). No se han dilucidado con precisión los elementos que desencadenan los activadores y los factores genéticos y ambientales que alteran el sistema inmunitario. Sin embargo, se han acumulado conocimientos cada vez más detallados del panorama molecular de los mecanismos en que se basan las respuestas inflamatorias crónicas y la destrucción del cartílago articular y del hueso. FIGURA 358–4 Downloaded 2023­3­8 8:41 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 358: Artritis reumatoide, Ankoor Shah; E. William St. Clair Page 9 / 28 Mecanismos ©2023 McGraw fisiopatológicos de la inflamación Hill. All Rights Reserved. y la destrucción Terms of Use articular. Privacy Policy Notice LaAccessibility predisposición genética junto con factores del entorno pueden inducir la aparición de AR con activación ulterior de linfocitos T de la membrana sinovial. Los linfocitos T CD4+ se activan por intervención de células presentadoras de antígeno (APC), gracias a interacciones entre elbooksmedicos.org receptor de linfocitos T y el antígeno del péptido de complejo de histocompatibilidad ambientales e inmunitarios que origina disregulación del sistema inmunitario y una pérdida de la autotolerancia (fig. 358–4). No se han dilucidado con precisión los elementos que desencadenan los activadores y los factores genéticos y ambientales que alteran el sistema inmunitario. Sin embargo, se han acumulado conocimientos cada vez más detallados del panorama molecular de los mecanismos en que se basan las respuestas inflamatorias Access Provided by: crónicas y la destrucción del cartílago articular y del hueso. FIGURA 358–4 Mecanismos fisiopatológicos de la inflamación y la destrucción articular. La predisposición genética junto con factores del entorno pueden inducir la aparición de AR con activación ulterior de linfocitos T de la membrana sinovial. Los linfocitos T CD4+ se activan por intervención de células presentadoras de antígeno (APC), gracias a interacciones entre el receptor de linfocitos T y el antígeno del péptido de complejo de histocompatibilidad de clase II (MHC) (señal 1) con estimulación conjunta a través de la vía de CD28­CD80/86 así como otras vías (señal 2). En teoría, los ligandos que se unen a los receptores tipo Toll (TLR) pueden estimular todavía más la activación de APC dentro de la articulación. Los linfocitos T CD4+ sinoviales se diferencian en linfocitos TH1 y TH17, y cada uno tiene características propias de citocinas. A su vez, los linfocitos TH CD4+ activan los linfocitos B, y algunos de ellos están destinados a diferenciarse en plasmocitos productores de autoanticuerpos. Complejos inmunitarios, posiblemente compuestos de factores reumatoides (RF) y anticuerpos contra péptidos cíclicos citrulinados (ACPA) que pueden formarse dentro de la articulación y activar la vía del complemento y amplificar la inflamación. Los linfocitos efectores T estimulan a los macrófagos sinoviales (M) y los fibroblastos (SF) para secretar mediadores proinflamatorios, entre los cuales está el factor de necrosis tumoral α (TNF­α), el cual incrementa el número de moléculas de adherencia en las células endoteliales e induce la penetración de leucocitos en la articulación. También estimula la producción de otros mediadores inflamatorios, como las interleucinas 1 (IL­1), IL­6 y el factor estimulante de colonias de granulocitos­macrófagos (GM­CSF). El TNF­α también tiene una función decisiva para regular el equilibrio entre la osteólisis y la osteogénesis; incrementa la expresión dickkopf­1 (DKK­1) para después internalizar los receptores de Wnt en precursores de osteoblastos. Wnt es un mediador soluble que induce la osteoblastogénesis y la formación de hueso. En la AR queda inhibida la formación de hueso a través de la vía de Wnt, tal vez por la acción de las mayores concentraciones de DKK­1. El TNF­α, además de impedir la formación de hueso, estimula la osteoclastogénesis. Sin embargo, por sí mismo no basta para inducir la diferenciación de precursores de osteoclastos (Pre­OC) hasta llegar a osteoclastos activados capaces de erosionar el hueso. La diferenciación en osteoclastos obliga a contar con el factor estimulante de colonias de macrófagos (M­CSF) y el activador de receptor del factor nuclear κB (RANKL), que se une a RANK en la superficie de Pre­OC. El activador de receptor de ligando del factor nuclear κB (RANKL) dentro de la articulación proviene más bien de células de estroma, fibroblastos sinoviales y linfocitos T. La osteoprotegerina (OPG) actúa como un receptor “simulado” de RANKL, y con ello inhibe la osteoclastogénesis y la osteólisis. FGF, factor fibroblástico de crecimiento; IFN, interferón; TGF, factor transformador de crecimiento; Ab, anticuerpos. Downloaded 2023­3­8 8:41 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 358: Artritis reumatoide, Ankoor Shah; E. William St. Clair Page 10 / 28 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org se une a RANK en la superficie de Pre­OC. El activador de receptor de ligando del factor nuclear κB (RANKL) dentro de la articulación proviene más bien de células de estroma, fibroblastos sinoviales y linfocitos T. La osteoprotegerina (OPG) actúa como un receptor “simulado” de RANKL, y con ello inhibe la osteoclastogénesis y la osteólisis. FGF, factor fibroblástico de crecimiento; IFN, interferón; TGF, factor transformador de crecimiento; Ab, Access Provided by: anticuerpos. En la RA, la fase preclínica se caracteriza por la pérdida de la autotolerancia. Dicha idea se ha reforzado por el hallazgo de que autoanticuerpos como los del RF y ACPA se pueden identificar en el suero de pacientes, muchos años antes de que se manifieste y detecte la enfermedad clínica. Sin embargo, los puntos de acción antigénicos de tales ACPA y RF no se restringen a las articulaciones, y sigue siendo punto de especulación su participación en la patogenia de la enfermedad. Los ACPA se dirigen contra péptidos deaminados, que son consecuencia de la modificación postraduccional por parte de la enzima PADI4. Reconocen reacciones que contienen citrulina en diversas proteínas de matriz como filagrina, queratina, fibrinógeno y vimentina, y aparecen en mayores niveles en el líquido sinovial que en el suero. Se identifican otros autoanticuerpos en una minoría de pacientes de RA, aunque también se detectan en el marco de otros tipos de artritis. Se ligan a un conjunto diverso de autoantígenos que comprenden el colágeno tipo II, gp­39 de cartílago de humanos, agrecan, calpastatina, BiP (proteína ligadora de inmunoglobulina) y glucosa­6­fosfato isomerasa. En teoría, los estimulantes ambientales podrían “sinergizar” con otros factores para hacer que se manifieste la inflamación en la RA. Las personas que fuman tienen mayor citrulinación de proteínas en el líquido broncoalveolar que las que no fuman. Por lo tanto, se ha especulado que la exposición a largo plazo al humo del tabaco podría inducir la citrulinación de las proteínas celulares a través del aumento de la expresión de *PADI en el pulmón y Downloaded 2023­3­8 8:41 P Your IP is 181.115.232.138 generar un neoepítopo capaz de inducir la autorreactividad, que a su vez conduce a la formación de complejos inmunes que desencadenan la 11 / 28 CAPÍTULO 358: Artritis reumatoide, Ankoor Shah; E. William St. Clair Page inflamación articular. ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Cabría plantearse la forma en que los microorganismos o sus productos participan en los fenómenos desencadenantes de la RA. Se alerta al sistema booksmedicos.org también se detectan en el marco de otros tipos de artritis. Se ligan a un conjunto diverso de autoantígenos que comprenden el colágeno tipo II, gp­39 de cartílago de humanos, agrecan, calpastatina, BiP (proteína ligadora de inmunoglobulina) y glucosa­6­fosfato isomerasa. Access Provided by: En teoría, los estimulantes ambientales podrían “sinergizar” con otros factores para hacer que se manifieste la inflamación en la RA. Las personas que fuman tienen mayor citrulinación de proteínas en el líquido broncoalveolar que las que no fuman. Por lo tanto, se ha especulado que la exposición a largo plazo al humo del tabaco podría inducir la citrulinación de las proteínas celulares a través del aumento de la expresión de *PADI en el pulmón y generar un neoepítopo capaz de inducir la autorreactividad, que a su vez conduce a la formación de complejos inmunes que desencadenan la inflamación articular. Cabría plantearse la forma en que los microorganismos o sus productos participan en los fenómenos desencadenantes de la RA. Se alerta al sistema inmunitario de la presencia de infecciones microbianas a través de la unión de patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP, pathogen­associated molecular patterns) a receptores tipo Toll (TLR, Toll­like receptors). Se conocen unas 10 variantes de TLR en seres humanos que reconocen diversos productos microbianos que incluyen los lipopolisacáridos de la superficie de las bacterias y las proteínas de choque térmico (TLR4), lipoproteínas (TLR2), virus bicatenarios de RNA (TLR3) y DNA de CpG no metilado de bacterias (TLR9). TLR2, ­3 y ­4 se expresan de modo abundante por fibroblastos sinoviales en las etapas incipientes de RA y cuando se unen a sus ligandos que incrementan la producción de citocinas proinflamatorias. Tales fenómenos podrían amplificar las vías inflamatorias de RA, pero no se ha dilucidado la participación específica de los TLR en la patogenia de la enfermedad. La patogenia de la RA se basa en el concepto de que los linfocitos T autorreactivos inducen la respuesta inflamatoria crónica. En teoría, estos podrían surgir en la artritis reumatoide, de una selección central anormal (tímica) o por defectos que disminuyen el umbral de activación de linfocitos T. Cualquier mecanismo podría provocar una expansión anormal del repertorio de linfocitos T autorreactivos y pérdida de la tolerancia. Los datos a favor de tales teorías se han obtenido de estudios de artritis en modelos murinos. No se ha demostrado que los individuos con RA posean una selección tímica alterada de linfocitos T o anomalías en las vías apoptóticas que regulan la muerte celular. Es probable que por lo menos la moderada estimulación en el interior de la articulación, causada por el hecho de que los linfocitos T en la membrana sinovial expresan un fenotipo de superficie, indique la exposición antigénica previa y muestre datos de expansión clonal. Como aspecto de interés, los linfocitos T de sangre periférica obtenidos de individuos con RA muestran un signo característico (huella) de envejecimiento prematuro que afecta de modo predominante a los linfocitos T “vírgenes” o que no habían tenido contacto con antígenos. En estos estudios, los datos más interesantes han sido la desaparición de las secuencias teloméricas y la disminución de los linfocitos T de origen tímico. Es un dato desconcertante, pero no se sabe la forma en que las anomalías generalizadas de linfocitos T desencadenarían una enfermedad sistémica en que predomina la sinovitis. Hay pruebas importantes que refuerzan la participación de los linfocitos T CD4+ en la patogenia de RA. En primer lugar, el correceptor CD4 en la superficie de los linfocitos T se une a sitios invariantes en las moléculas de MHC de clase II y estabiliza el complejo de receptor de linfocitos T/péptido/MHC durante la activación de linfocitos T. El epítopo compartido en las moléculas de MHC clase II constituye un factor de riesgo de RA, y se deduce que la activación de linfocitos T CD4+ pudiera intervenir en la patogenia de la enfermedad. En segundo lugar, los linfocitos T CD4+ sin memoria abundan en el tejido sinovial de pacientes de RA y podrían intervenir por un mecanismo de “culpable por asociación”. En tercer lugar, se ha demostrado que los linfocitos T CD4+ son importantes en el comienzo de la artritis en modelos animales. En cuarto lugar, algunos de los tratamientos orientados a linfocitos T (no todos) han mostrado eficacia clínica en la enfermedad. En conjunto, estos elementos sugieren que los linfocitos T CD4+ asumen importancia neta en “concertar” la respuesta inflamatoria crónica en RA. Sin embargo, otros tipos celulares, como los linfocitos T CD8+, los citolíticos naturales (NK, natural killer cells) y los linfocitos B, aparecen en el tejido sinovial y pudieran influir en las respuestas patógenas. En la articulación reumatoide, por medio de mecanismos de contacto intercelular y la liberación de mediadores solubles, los linfocitos T activados estimulan a los macrófagos y a los sinoviocitos similares a fibroblastos para generar mediadores proinflamatorios y proteasas que inducen la respuesta inflamatoria sinovial y destruyen el cartílago y el hueso. La activación de linfocitos T CD4+ depende de dos señales: 1) la unión del receptor del linfocito T al péptido­MHC en células presentadoras de antígeno, y 2) la unión de CD28 a CD80/86 en las células presentadoras de antígeno. Esta interacción conduce a señales que diferencian los linfocitos T CD4+ en poblaciones de células efectoras y de memoria y a la activación de los linfocitos T CD8+. Ciertas poblacionesde linfocitos T CD4+, denominados linfocitos T auxiliadores, permiten que los linfocitos B se diferencien en células secretoras de anticuerpos. El modelo previo para explicar la patogenia de la RA, centrado en linfocitos T en los estudios, indicaron que los linfocitos T CD4+ colaboradores (TH) se diferenciaban en los grupos TH1 y TH2, cada uno con sus perfiles característicos de citocinas. Se evidenció que las células TH1 generan, de forma predominante, interferón γ (IFN­γ), linfotoxina β y TNF­α, en tanto que las células TH2 secretan en forma predominante interleucinas ­4, ­5, ­6, ­10 y ­13. En los humanos se induce a los linfocitos T vírgenes o indiferenciados para diferenciarse en linfocitos TH17, al exponerlos al factor transformador de crecimiento β (TGF­β), a IL­1, IL­6 e IL­23. Con la activación, los linfocitos TH17 secretan diversos mediadores proinflamatorios como IL­17, IL­21, IL­22, TNF­α, IL­26, IL­6 y el factor estimulante de colonias y granulocitos­macrófagos (GM­CSF; granulocyte­ macrophage colony­stimulating factor). Se han acumulado pruebas sustanciales obtenidas de modelos animales y de humanos de que IL­17 interviene de forma importante no solo para inducir la inflamación articular sino también para destruir cartílago y hueso subcondral. No obstante, el secukinumab, un anticuerpo contra los receptores de IL­17, no mostró beneficio clínico significativo en estudios clínicos de fase II que incluyeron a pacientes con2023­3­8 Downloaded artritis reumatoide. 8:41 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 358: Artritis reumatoide, Ankoor Shah; E. William St. Clair Page 12 / 28 ©2023 McGraw En el sistema Hill. All Rights inmunitario Reserved. Terms han evolucionado of Use para mecanismos Privacy Policy a Notice “oponerse” Accessibility las posibles respuestas inflamatorias dañinas mediadas por inmunidad, desencadenadas por agentes infecciosos y otros inductores. Entre tales reguladores negativos están los linfocitos T (Treg) reguladores, producidos en booksmedicos.org interleucinas ­4, ­5, ­6, ­10 y ­13. En los humanos se induce a los linfocitos T vírgenes o indiferenciados para diferenciarse en linfocitos TH17, al exponerlos al factor transformador de crecimiento β (TGF­β), a IL­1, IL­6 e IL­23. Con la activación, los linfocitos TH17 secretan diversos mediadores proinflamatorios como IL­17, IL­21, IL­22, TNF­α, IL­26, IL­6 y el factor estimulante de colonias y granulocitos­macrófagos (GM­CSF; granulocyte­ Access Provided by: macrophage colony­stimulating factor). Se han acumulado pruebas sustanciales obtenidas de modelos animales y de humanos de que IL­17 interviene de forma importante no solo para inducir la inflamación articular sino también para destruir cartílago y hueso subcondral. No obstante, el secukinumab, un anticuerpo contra los receptores de IL­17, no mostró beneficio clínico significativo en estudios clínicos de fase II que incluyeron a pacientes con artritis reumatoide. En el sistema inmunitario han evolucionado mecanismos para “oponerse” a las posibles respuestas inflamatorias dañinas mediadas por inmunidad, desencadenadas por agentes infecciosos y otros inductores. Entre tales reguladores negativos están los linfocitos T (Treg) reguladores, producidos en el timo e inducidos en la periferia para suprimir la inflamación mediada por mecanismos inmunitarios. Se caracterizan por la expresión de CD25 de superficie y la expresión del factor de transcripción forkhead box P3 (FOXP3) y la ausencia de CD127, el receptor de IL­7. Los Treg orquestan tolerancia dominante por medio del contacto con otras células inmunitarias y la secreción de citocinas inhibidoras como TGF­β, IL­10 e IL­35. Los linfocitos Treg son heterogéneos y con capacidad de suprimir clases diferentes de las respuestas inmunitarias (TH1, TH2, TH17). En la RA, son contradictorios y no concluyentes los datos de que el número de Treg es deficiente en comparación con el observado en testigos sanos. Algunos datos de experimentación sugieren que la actividad supresora de Treg se pierde a causa de la expresión disfuncional del antígeno 4 linfocítico T citotóxico (CTLA­4; cytotoxic T lymphocyte antigen 4), pero la naturaleza de los defectos de Treg en la RA, en caso de existir, no se ha dilucidado. Citocinas, quimiocinas, anticuerpos y señales de peligro endógenas se unen a receptores en la superficie de células inmunitarias y estimulan una cascada de señales intracelulares que amplifican la respuesta inflamatoria. Las moléculas señalizadoras y sus receptores son el punto de acción de fármacos de moléculas pequeñas diseñadas para interferir en la transducción de señales y bloquear las vías inflamatorias que retroalimentan la cascada de señalización. Entre los ejemplos de moléculas señalizadoras en las vías inflamatorias trascendentales están los transductores de cinasa Janus (JAK)/señales y activadores de transcripción (STAT), tirosina cinasa esplénica (Syk), proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPKs; mitogen­ activated protein kinases) y factor κB nuclear (NF­κB). Las vías cruzadas muestran notables interacciones y aparecen en muchos tipos celulares. Algunos transductores de señales, como los JAK, se expresan predominantemente en células hematopoyéticas e intervienen en forma decisiva en la respuesta inflamatoria en RA. Los linfocitos B activados también intervienen de manera importante en la respuesta inflamatoria crónica. Ellos dan origen a los plasmacitos, los cuales, a su vez, generan anticuerpos que incluyen el de RF y los ACPA. Los anticuerpos tipo RF pueden formar grandes complejos inmunitarios dentro de la articulación que contribuyen al proceso patológico al fijar complemento e inducir la liberación de quimiocinas proinflamatorias y quimoatrayentes. En modelos murinos de artritis, los complejos inmunitarios que contienen RF, y también los que poseen ACPA, establecen sinergia con otros mecanismos para exacerbar la respuesta inflamatoria en la membrana sinovial. A menudo se considera que la RA es una enfermedad inducida por macrófagos porque dicho tipo de célula es la productora predominante de citocinas proinflamatorias dentro de la articulación. Las citocinas proinflamatorias básicas liberadas por los macrófagos sinoviales comprenden TNF­ α y las interleucinas 1, 6, 12, 15, 18 y 23. Los fibroblastos sinoviales, que constituyen el otro gran tipo celular en dicho microentorno, generan las citocinas IL­1 e IL­6, así como TNF­α; este último es una citocina indispensable en los aspectos biopatológicos de la inflamación sinovial. Aumenta el número de moléculas de adherencia en las células endoteliales, lo cual estimula la penetración de leucocitos en el microentorno sinovial; también activa a los fibroblastos sinoviales, estimula la angiogénesis, induce las vías de sensibilización de receptores de dolor e impulsa la osteoclastogénesis. Los fibroblastos secretan metaloproteinasas de la matriz (MMP, matrix metallo proteinases) y también otras proteasas encargadas primordialmente de la degradación del cartílago articular. También promueven la inflamación y la proliferación sinovial mediante la secreción de citocinas tales como IL­6, IL­1, IL­18 y GM­CSF, quimiocinas y factor de crecimiento del endotelio vascular. La activación de osteoclastos en el sitio del pannus está vinculada de modo esencial con la aparición de erosión focal del hueso. El receptor activador del ligando κB del factor nuclear (RANKL, receptor activator of nuclear factor κB ligand) es expresado por las células del estroma, los fibroblastos sinoviales y los linfocitos T. El RANK, después de unirse a su receptor, el RANKL, en los progenitores de osteoclastos estimula la diferenciación de estas células y la resorción de hueso. La actividad del RANKL es regulada por la osteoprotegerina (OPG, osteoprotegerin), un receptor “fingido” del RANKL que bloquea la formación de osteoclastos. Los monocitos en la membrana sinovial actúan como precursores de los osteoclastos, y si se exponen al factor estimulante de colonias de macrófagos (M­CSF, macrophage colony­stimulating factor) y a RANKL, se fusionan para formar policariones llamados proosteoclastos. Dichas células precursoras experimentan diferenciación hasta convertirse en osteoclastos con la membrana “festoneada” característica. Las citocinas, como TNF­α, IL­1, IL­6 e IL­17, intensifican la expresión de RANKL en la articulación y con ello inducen la osteoclastogénesis. Los osteoclastos también secretan catepsina K, que es una cisteína proteasa que degrada la matriz ósea por separación de colágeno y también contribuye a la pérdida ósea generalizada y a la osteoporosis. La mayor osteólisis es solo parte del cuadro evolutivo de RA dado que la menor formación de hueso interviene de manera decisiva en el Downloaded remodelamiento2023­3­8 de hueso8:41 enPsitios YourdeIPinflamación. is 181.115.232.138 Datos recientes indican que la inflamación suprime la osteogénesis. La citocina proinflamatoria CAPÍTULO 358: Artritis reumatoide, Ankoor Shah; E.activa TNF­α interviene de manera definitiva en la supresión William St.formación de la Clair Page 13 / 28 de hueso al intensificar la excreción de dickkopf­1 (DKK­1), que constituye ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility un inhibidor importante de la vía Wnt que actúa para estimular la diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso. El sistema Wnt es una familia de glucoproteínas solubles que se unen a los receptores de la superficie celular, conocidos como proteínas relacionadas con el receptor de booksmedicos.org llamados proosteoclastos. Dichas células precursoras experimentan diferenciación hasta convertirse en osteoclastos con la membrana “festoneada” característica. Las citocinas, como TNF­α, IL­1, IL­6 e IL­17, intensifican la expresión de RANKL en la articulación y con ello inducen la osteoclastogénesis. Los osteoclastos también secretan catepsina K, que es una cisteína proteasa que degrada la matriz ósea por separación de Access Provided by: colágeno y también contribuye a la pérdida ósea generalizada y a la osteoporosis. La mayor osteólisis es solo parte del cuadro evolutivo de RA dado que la menor formación de hueso interviene de manera decisiva en el remodelamiento de hueso en sitios de inflamación. Datos recientes indican que la inflamación suprime la osteogénesis. La citocina proinflamatoria TNF­α interviene de manera definitiva en la supresión activa de la formación de hueso al intensificar la excreción de dickkopf­1 (DKK­1), que constituye un inhibidor importante de la vía Wnt que actúa para estimular la diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso. El sistema Wnt es una familia de glucoproteínas solubles que se unen a los receptores de la superficie celular, conocidos como proteínas relacionadas con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y frizzled (fz), y favorece el crecimiento celular. En modelos animales, las mayores concentraciones de DKK­1 se acompañan de menor formación de hueso, en tanto que la inhibición de DKK­1 protege de daño estructural en la articulación. Las proteínas Wnt también inducen la formación de OPG y con ello anulan la resorción de hueso, situación que destaca su participación básica como reguladores estrictos del equilibrio entre la resorción y la formación de hueso. DIAGNÓSTICO El diagnóstico clínico de RA se basa en gran medida en los signos y síntomas de la artritis inflamatoria crónica y los resultados de análisis de laboratorio, mientras que los estudios radiográficos aportan información complementaria importante. En 2010, en un intento por lograr la colaboración entre el American College of Rheumatology (ACR) y la European League Against Rheumatism (EULAR), se revisaron los criterios de clasificación de la RA del ACR de 1987 a fin de esclarecer el diagnóstico temprano, con objeto de identificar a pacientes que podrían beneficiarse de la introducción temprana del tratamiento “modificador de la enfermedad” (cuadro 358–1). La aplicación de los criterios recién revisados genera una puntuación de 0 a 10, y la puntuación ≥ 6 cumple con las exigencias o normas para clasificar a la RA. Los nuevos criterios de clasificación difieren en algunos puntos de los antiguos. Las clasificaciones iniciales de RA exigían que los síntomas estuvieran presentes durante más de seis semanas. Existen varias afecciones, incluidos los síndromes virales, que pueden causar una poliartritis que simulan artritis reumatoide y estimulan la producción transitoria de factor reumatoide. Por lo general, estos trastornos duran solo dos a tres semanas. Sin embargo, los criterios más nuevos no exigen que los síntomas estén presentes durante más de seis semanas. Los nuevos criterios también incluyen como elemento ACPA positivos, que conlleva una mayor especificidad para el diagnóstico de artritis reumatoide que una prueba positiva para factor reumatoide. Los criterios más nuevos de clasificación no toman en consideración si el paciente muestra nódulos reumatoides o daño articular en las imágenes radiográficas, porque dichos datos rara vez se producen en la etapa incipiente de RA. Es importante destacar que los nuevos criterios del ACR­EULAR de 2010 son “criterios de clasificación”, a diferencia de los “criterios diagnósticos”, y permiten diferenciar a pacientes en la etapa inicial de la enfermedad, con una gran posibilidad de evolucionar y llegar a la modalidad crónica, con sinovitis y daño articular persistente. La presencia de erosiones articulares en las radiografías o los nódulos subcutáneos pueden orientar el diagnóstico en etapas ulteriores del padecimiento. Casi 75% de los pacientes con las características clínicas y radiográficas de artritis reumatoide tiene un resultado positivo para factor reumatoide, para ACPA o para ambos (seropositivos), mientras que el 25% restante de los pacientes con artritis reumatoide tienen resultados negativos para factor reumatoide, para ACPA o para ambos (seronegativos). CUADRO 358–1 Criterios de clasificación de la AR PUNTUACIÓN Afectación de articulaciones Una articulación grande (hombro, codo, cadera, rodilla o tobillo) 0 2–10 articulaciones grandes 1 1–3 articulaciones pequeñas (MCP, PIP, IP del pulgar, MTP, carposrevisar siglas acorde alo establecido) 2 4–10 articulaciones pequeñas 3 > 10 articulaciones (como mínimo 1 articulación pequeña) 5 Análisis serológicos Negatividad de RF y de ACPA 0 Nivel positivo bajo de RF o ACCP (≤ 3 veces el ULN) 2 Positividad grande de RF o de ACCP (> 3 veces el ULN)) 3 Reactivos de fase aguda CRP y ESR normales 0 CRP o ESR anormales 1 Downloaded Duración2023­3­8 8:41 P Your de los síntomas < 6IP is 181.115.232.138 semanas 0 CAPÍTULO 358: Artritis reumatoide, ≥ 6 semanasShah; E. William St. Clair Ankoor 1 Page 14 / 28 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org Nota: Los criterios presentes intentan clasificar a los pacientes recién diagnosticados que tienen como mínimo una articulación con sinovitis clínica definida que no radiografías o los nódulos subcutáneos pueden orientar el diagnóstico en etapas ulteriores del padecimiento. Casi 75% de los pacientes con las características clínicas y radiográficas de artritis reumatoide tiene un resultado positivo para factor reumatoide, para ACPA o para ambos (seropositivos), mientras que el 25% restante de los pacientes con artritis reumatoide tienen resultados negativos para factor reumatoide, para ACPA Access Provided by: o para ambos (seronegativos). CUADRO 358–1 Criterios de clasificación de la AR PUNTUACIÓN Afectación de articulaciones Una articulación grande (hombro, codo, cadera, rodilla o tobillo) 0 2–10 articulaciones grandes 1 1–3 articulaciones pequeñas (MCP, PIP, IP del pulgar, MTP, carposrevisar siglas acorde alo establecido) 2 4–10 articulaciones pequeñas 3 > 10 articulaciones (como mínimo 1 articulación pequeña) 5 Análisis serológicos Negatividad de RF y de ACPA 0 Nivel positivo bajo de RF o ACCP (≤ 3 veces el ULN) 2 Positividad grande de RF o de ACCP (> 3 veces el ULN)) 3 Reactivos de fase aguda CRP y ESR normales 0 CRP o ESR anormales 1 Duración de los síntomas < 6 semanas 0 ≥ 6 semanas 1 Nota: Los criterios presentes intentan clasificar a los pacientes recién diagnosticados que tienen como mínimo una articulación con sinovitis clínica definida que no se puede explicar por otra enfermedad. La puntuación ≥ 6 cumple con las condiciones para establecer al cuadro como AR definida. ACPA, anticuerpos contra péptidos cilicos citrulinados; CCP, péptidos cíclicos citrulinados; CRP, proteína C reactiva; ESR, velocidad de eritrosedimentación globular; IP, articulación interfalángica; MCP, articulación metacarpofalángica; MTP, articulación metatarsofalángica; PIP, articulación interfalángica proximal; RF, factor reumatoide; ULN, límite normal alto. Fuente: con autorización de D Aletaha et al: 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 62:2569, 2010. El diagnóstico diferencial para la artritis reumatoide incluye todos los tipos de artritis inflamatorias agudas y crónicas, muchas de las cuales pueden diferenciarse de la artritis reumatoide en función de la evolución clínica, el patrón de afectación articular y la presencia de enfermedad en otros aparatos y sistemas. Los pacientes con síndrome de Sjögren primario, cuyas manifestaciones clínicas predominantes son ojo seco y boca seca, a menudo también tienen síntomas de poliartralgias y pueden mostrar una sinovitis inflamatoria leve similar a la artritis reumatoide. Además, casi 50% de los pacientes con síndrome de Sjögren primario tienen factor reumatoide positivo y, por lo tanto, pueden confundirse con artritis reumatoide temprana. Las espondiloartropatías, tales como la artritis psoriásica o la artritis asociada a la enteropatía, pueden presentarse de manera similar a la artritis reumatoide. Sin embargo, pueden distinguirse por la presencia de sacroilitis y otras características entesopáticas, y por lo general van acompañadas de signos de psoriasis o enfermedad intestinal inflamatoria, respectivamente. En pacientes de edad avanzada, la artritis reumatoide seronegativa puede ser difícil de distinguir a veces de la polimialgia reumática (PMR). Si bien la PMR se ha asociado en una minoría de pacientes con la afectación de las extremidades distales, la artritis reumatoide se puede distinguir por la afectación predominante de las muñecas/manos y los tobillos/pies en la mayor parte de los casos. De manera similar, la entidad relativamente rara denominada sinovitis simétrica seronegativa remitente con edema con fóvea (el llamado síndrome RS3PE) y los síndromes paraneoplásicos también se pueden confundir con artritis reumatoide temprana. La RS3PE se caracteriza típicamente por un edema prominente en las extremidades distales, que es inusual en la artritis reumatoide y que responde particularmente al tratamiento con dosis bajas de prednisona. La gota tofácea crónica puede simular una artritis reumatoide grave en algunos casos y los tofos pueden confundirse con nódulos reumatoideos. La artropatía relacionada con la hepatitis C a menudo afecta las pequeñas articulaciones de las manos y se asocia con factor reumatoide positivo en casi 50% de los casos, pero generalmente los ACPA son negativos. DATOS DE LABORATORIO Downloaded Los individuos2023­3­8 8:41 Pinflamatorios con trastornos Your IP is 181.115.232.138 sistémicos como la RA a menudo muestran inicialmente incremento de marcadores inflamatorios CAPÍTULO 358: Artritis reumatoide, Ankoor Shah; inespecíficos como la tasa de eritrosedimentación E. la o de William St. CClair proteína Page 15 / 28 reactiva. Es importante detectar RF y anticuerpos anti­CCP en suero para ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility diferenciar la RA de otros trastornos poliarticulares, aunque la fiebre reumática carece de especificidad diagnóstica y puede surgir junto con otros cuadros inflamatorios crónicos en los cuales la artritis se destacabooksmedicos.org entre las manifestaciones clínicas. los tofos pueden confundirse con nódulos reumatoideos. La artropatía relacionada con la hepatitis C a menudo afecta las pequeñas articulaciones de las manos y se asocia con factor reumatoide positivo en casi 50% de los casos, pero generalmente los ACPA son negativos. Access Provided by: DATOS DE LABORATORIO Los individuos con trastornos inflamatorios sistémicos como la RA a menudo muestran inicialmente incremento de marcadores inflamatorios inespecíficos como la tasa de eritrosedimentación o de la proteína C reactiva. Es importante detectar RF y anticuerpos anti­CCP en suero para diferenciar la RA de otros trastornos poliarticulares, aunque la fiebre reumática carece de especificidad diagnóstica y puede surgir junto con otros cuadros inflamatorios crónicos en los cuales la artritis se destaca entre las manifestaciones clínicas. En el suero de pacientes on RA se identifican los isotipos IgM, IgG e IgA del factor reumatoide, aunque el isotipo IgM es el que miden más a menudo los laboratorios comerciales. El factor reumatoide tipo IgM en suero se ha detectado en 75% de los sujetos con RA, por lo cual la ausencia de dicho anticuerpo no descarta la presencia de la enfermedad. También se le identifica en otras conjuntivopatías como el síndrome de Sjögren primario, el lupus eritematoso sistémico y la crioglobulinemia esencial mixta tipo II, y también en infecciones crónicas, como la endocarditis bacteriana subaguda y las hepatitis B y C. Asimismo, el RF sérico puede detectarse en 1% a 5% de la población sana. La presencia de anticuerpos anti­CCP en suero tiene, en promedio, la misma sensibilidad que la presencia de factor reumatoide para el diagnóstico de RA. Sin embargo, su especificidad diagnóstica se acerca a 95%, de modo que una prueba positiva de anticuerpos anti­CCP al inicio de la artritis inflamatoria es útil para diferenciar RA de otras entidades que cursan con artritis. También hay utilidad mayor en las pruebas para detectar la presencia de RF y anticuerpos anti­CCP, porque algunos sujetos con RA muestran RF positivo, pero anti­CCP negativos y viceversa. La presencia de factor reumatoide o de anticuerpos anti­CCP conlleva importancia pronóstica, y en ella los anticuerpos anti­CCP muestran la mayor eficacia para anticipar resultados peores. Los pacientes con artritis reumatoide también pueden tener otros anticuerpos asociados con una enfermedad autoinmunitaria. Casi 30% de los pacientes con artritis reumatoide tienen resultados positivos para anticuerpos antinucleares (ANA), y el suero de algunos pacientes contiene anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA; particul