Anxiolytiques-hypnotiques et antidépresseurs PDF

UE 1-Clinique module médicaments. Anxiolytiques-hypnotiques et antidépresseurs Pierre Bredeloux MCU Pharmacologie Faculté de Pharmacie – Université de Tours I- Les Anxiolytiques et les hypnotiques  Classification : Psycho...

UE 1-Clinique module médicaments. Anxiolytiques-hypnotiques et antidépresseurs Pierre Bredeloux MCU Pharmacologie Faculté de Pharmacie – Université de Tours I- Les Anxiolytiques et les hypnotiques  Classification : Psychotropes psycholeptiques Substances qui diminuent l’activité mentale Anxiolytiques Hypnotiques (Tranquillisants) Dépresseurs de la vigilance Diminution des troubles liés à l’anxiété (noo-leptiques) Induction du sommeil 3  I- Les Anxiolytiques et les hypnotiques Les hypnotiques : Traitement des insomnies - Diminuent le délai d’endormissement : A prendre au coucher ! - Augmentent la durée et la qualité du sommeil : - ↓ éveils au cours du sommeil - +/- respect du sommeil physiologique - Qualité réveil variable selon PA : +/- effet somnifère résiduel 4 I- Les Anxiolytiques et les hypnotiques Les Anxiolytiques : traitement des troubles anxieux  Peur persistante et sans objet (angoisse)  Réponse inappropriée par rapport à la situation menaçante  Peur déclenchée par des situations non menaçantes Anxiété pathologique 5 I- Les Anxiolytiques et les hypnotiques Les principaux traitements médicamenteux :  Les benzodiazépines et apparentées  Autres principes actifs hypnotiques et anxiolytiques 6  Les benzodiazépines Mécanisme d’action : Agonistes site modulateur récepteurs GABA-A GABA Cl- + Benzodiazépines GABA + BZD =  perméabilité aux ions Cl- Inhibition de l'excitabilité neuronale 7  Les benzodiazépines Propriétés Pharmacologiques : - Anxiolytique - hypnotique - Sédatif Effets thérapeutiques mais : - myorelaxant Source d’effets 2d - anticonvulsivant - +/- amnésiant 8  Les benzodiazépines Propriétés pharmacocinétiques importantes : Voie d’administration : - Voie orale (cp, solution buvable) ou parentérale (I.M., I.V.) Métabolisme : - Métabolisme hépatique Conditionnent durée d’action ± Formation de métabolites actifs Elimination : rénale - Temps de demi-vie court (20h) 9  Les benzodiazépines Principaux effets secondaires : - Somnolence et baisse de la vigilance Chutes - Sensations d’ébriété, ataxie (Sujets âgés +++) - Hypotonie musculaire - Céphalées, diplopie, nausées - Troubles cognitifs, amnésie antérograde - Tolérance, dépendance et syndrome de sevrage Traitement le plus court possible et arrêt progressif ! 10  Les benzodiazépines Principales interactions médicamenteuses : - Autres psycholeptiques Dépression centrale - Morphiniques Dépression respiratoire - Alcool Principales contre-indications : - Insuffisant respiratoire, apnée du sommeil - myasthénie, insuffisance hépatique sévère Antidote : Flumazénil (usage hospitalier) 11  Les benzodiazépines Benzodiazépines hypnotiques : lormétazépam (noctamide®) Demi-vie courte ( 3-10 h) loprazolam (havlane®) Nitrazépam (mogadon®) Demi-vie intermédiaire (20h) Estazolam (nuctalon®) TT des insomnies occasionnelles ou transitoires Prescription limitée à 4 semaines : Réévaluation régulière  Les benzodiazépines Benzodiazépines anxiolytiques :  Demi-vie intermédiaire ou longue : - Bromazépam (Lexomil®) - Alprazolam (Xanax®) - Clotiazépam (Vératran®) - Diazépam (Valium®) - Clorazépate (Tranxène®) - lorazépam (Temesta ®) - Loflazépate (Victan®) - prazépam (Lysanxia ®) - nordazépam (Nordaz ®) - Clobazam (Urbanyl®) - oxazépam (Séresta ®) prescription limitée à 12 semaines : réevaluation 13  Molécules apparentées aux benzodiazépines Zopiclone (Imovane®) Hypnotiques Zolpidem (Stilnox®) Action rapide et demi-vie courte - Tolérance, dépendance et syndrome de sevrage Prescription limitée à 4 semaines = réevaluation régulière Arrêt progressif ! * Zolpidem (Stilnox®) = Liste I assimilé stupéfiant 14  Autres principes actifs anxiolytiques et hypnotiques Chlorhydrate d’etifoxine (Stresam®) : Anxiolytique Mécanisme d’action : Agoniste site modulateur R GABA-A  Somnolence en début de traitement,  Réactions cutanées allergiques ou hépatiques graves : arrêt  I.M : alcool et autres dépresseurs du SNC  C.I : I.H ou I.R sévère, myasthénie Prescription limitée à 12 semaines 15  Autres principes actifs anxiolytiques et hypnotiques La buspirone : Anxiolytique Agoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1a Dénué d’effets sédatifs / hypnotiques Dénué d’effets myorelaxants Pas de dépendance ni de syndrome de sevrage Inconvénient : délai d’action 2 à 3 semaines Effets indésirables : vertiges, céphalées, TD, sueurs, nervosité Durée maximale de prescription 12 semaines 16  Autres principes actifs anxiolytiques et hypnotiques Antihistaminiques : - Antagonistes des récepteurs histaminergique (H1) : sédation Alimémazine (théralène®) : cp ou solution buvable Prométhazine (phénergan®) : cp Hypnotiques Doxylamine (donormyl®) : cp Hydroxyzine (Atarax®) : cp, sirop, IM, IV : Anxiolytique TT de l’anxiété mineure, prémédication à l’anesthésie générale Prescription limitée à 12 semaines = réevaluation régulière 17  Autres principes actifs anxiolytiques et hypnotiques Effets indésirables et C.I. des antihistaminiques : - Somnolence diurne et baisse de la vigilance - Effets indésirables atropiniques : sècheresse buccale constipation rétention urinaire : C.I si trouble urétro-prostatique troubles de l’accomodation visuelle, aggravation d’un glaucome (C.I) tachycardie… - Hydroxyzine = Torsadogène : risque de trouble du rythme C.I chez patients présentant un allongement intervalle QT (ECG) Interactions médicamenteuses : alcool, PA torsadogènes (C.I hydroxyzine), psycholeptiques, atropiniques 18  Autres principes actifs anxiolytiques et hypnotiques La Mélatonine (circadin LP®, slenyto®): hypnotique Hormone sécrétée par la glande pinéale en réponse à la baisse de la luminosité ambiante TT de courte durée des insomnies chez patients > 55 ans TT insomnies enfants > 2 ans présentant troubles autistiques Bien tolérée (pas de dépendance) Efficacité + sur endormissement, ± sur qualité sommeil et réveil 19  Autres principes actifs anxiolytiques et hypnotiques Daridorexant : quviviq®→ hypnotique hypothalamus latéral ↓ orexines (= hypocrétines) ↓ Favorisent éveil Daridorexant : Antagoniste des récepteurs orexine : 1er TT de courte durée des insomnies chroniques (qq mois) 20 I I- Les Antidépresseurs Classification : Psychotropes thymo-analeptiques Substances qui stimulent l’humeur Traitement des syndromes dépressifs I-Hypothèse monoaminergique de la dépression : Neurotransmissions NA/5HT syndrome dépressif Les antidépresseurs ces neurotransmissions D’après « du mécanisme d’action des médicaments à la thérapeutique » N. Etienne Selloum et S. Faure 22 II-Différentes familles d’antidépresseurs : - Antidépresseurs tricycliques et apparentés - Inhibiteurs sélectifs de la recapture : de la sérotonine (ISRS) de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) - Inhibiteurs de monoamines oxydases (IMAO) - Autres antidépresseurs 23 Antidépresseurs tricycliques (AD3C) Inhibiteurs du transporteur de la sérotonine et de la noradrénaline : neurone [sérotonine] et de [noradrénaline] dans les synapses pré-synaptique Effets au niveau postsynaptique - Imipramine (Tofranil®) AD3C - Clomipramine (Anafranil®) AD3C - Amitriptyline (Elavil®, Laroxyl®) SERT NET - Amoxapine (Defanyl®) - Dosulépine (Prothiaden®) neurone - Doxépine (Quitaxon®) post-synaptique - Trimipramine (Tofranil®) - Maprotiline (Ludiomil®) Efficacité antidépressive +++ mais effets indésirables nombreux 24 Antidépresseurs tricycliques (AD3C) - Effets neuropsychiques : Sédation, somnolence (antagonistes des récepteurs histaminergiques H1) Tremblements, baisse du seuil épileptogène (convulsion), Confusion mentale (sujets âgés !) - Effets atropiniques (antagonistes des récepteurs muscariniques) : (sujets âgés!) - Effets cardiovasculaires : Hypotensions orthostatiques (antagonistes des récepteurs α-adrénergiques) Toxicité cardiaque : troubles de la conduction et du rythme (+++ si surdosage) - Prise de poids, Troubles sexuels, hématologiques, hépatiques, allergies Traitements de 2de intention 25 Antidépresseurs tricycliques : précautions d’emploi, C.I - épileptiques ou ayant des ATCD de Convulsion (P.E) - âgés (à éviter) : surveillance effets atropiniques et cardiaque (ECG) - Atteints d’affections cardiovasculaires : surveillance C.I si trouble de la conduction sévère ou I.D.M récent - Glaucome, troubles urétro-prostatiques : CI - Insuffisant hépatique ou rénal : surveillance clinique +++ 26 Antidépresseurs apparentés aux tricycliques - Miansérine - Mirtazapine (Norset ®) Pas ou peu d’effets atropiniques Pas de Toxicité cardiovasculaire Bonne efficacité chez les sujets âgés Sédation +++ (administration le soir) Vertiges, H.T.O, augmentation de l’appétit et prise de poids Troubles hépatiques et hématologiques possibles : surveillance bio C.I : ATCD d’agranulocytose (miansérine), grossesse, allaitement, enfants 27 Inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) Inhibiteurs sélectifs du transporteur de la sérotonine : [sérotonine] dans les synapses neurone pré-synaptique Effets au niveau postsynaptique - Fluoxétine (Prozac®) ISRS - Paroxétine (Deroxat®) - Fluvoxamine (Floxyfral®) SERT - Sertraline (Zoloft®) - Citalopram (Seropram®) neurone - Escitalopram (Seroplex®) post-synaptique antidépresseurs de 2de génération 28  Inhibiteurs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSNA) Inhibiteurs sélectifs du transporteur de la sérotonine et noradrénaline : neurone [sérotonine] et de [noradrénaline] dans les synapses pré-synaptique Effets au niveau postsynaptique IRSNA IRSNA - Venlafaxine (Effexor®) SERT NET - Milnacipran (Ixel®) - Duloxétine (Cymbalta®) neurone post-synaptique antidépresseurs de 3ème génération 29  Les ISRS et les IRSNA Bien tolérés, effets indésirables peu importants (+ fréquents sujets âgés) Traitements de 1ère intention - Effets Digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdo, diarrhées En début de traitement surtout, effets transitoires - Effets neuropsychiques : nervosité, insomnies, céphalées,… - Effets divers : modif appétit, du poids , troubles sexuels, hypersudation - Effets cardiovasculaires (IRSNA) : Tachycardie, poussée HTA 30  Les ISRS et les IRSNA : précaution d’emploi, C.I - Sujets âgés : ↓ poso initiale - I.R et I.H : ↓ posologie ou C.I si sévère - Allongement de l’intervalle QT : escitalopram, citalopram C.I. - ISRS prudence en cas d’ATCD d’anomalie de l’hémostase risque d’hyponatrémie - IRSNA prudence en cas de pathologie cardiovasculaire C.I si HTA non contrôlée ou ICOR sévère ou instable - Grossesse, allaitement : fluoxétine, duloxétine, milnacipran C.I. - Enfants : IRSNA déconseillés 31 Les inhibiteurs de monoamines oxydases (IMAO) Inhibiteurs de la dégradation de la sérotonine et de la noradrénaline : IMAO [sérotonine] et de [noradrénaline] dans les synapses Effets au niveau postsynaptique - Iproniazide (Marsilid ®) : Inhibiteur non sélectif MAO- A et B neurone - Moclobémide (Moclamine®) : post-synaptique Inhibiteur sélectif MAO-A (NB : MAO-A dégrade noradrénaline et sérotonine, MAO- B dégrade dopamine) Effets indésirables, I.M et alimentaires +++ Réservés aux traitements des dépressions résistantes 32 Les inhibiteurs de monoamines oxydases (IMAO) - Effets neuropsychiques : Anxiété, nervosité, agitation, euphorie, confusion mentale insomnie, céphalées, vertiges, éblouissements, sueurs - Effets cardiovasculaires : hypotension, tachycardie, poussée d’hypertension +++ Surveillance de la P.A. (C.I si HTA, insuffisance cardiaque, ATCD AVC) pas d’alcool, ni aliments riches en tyramine (iproniazide) : « cheese effect » - Effets immuno allergiques: rash, prurit, urticaire, hépatite cytolitique C.I : grossesse, allaitement, enfant < 15 ans, sujets âgés (iproniazide) 33 Autres antidépresseurs - Tianeptine (Stablon®) Troubles digestifs, hépatotoxicité surveillance des enzymes hépatiques Risque élevé d’abus, d’usage détourné et de pharmacodépendance Assimilé aux stupéfiants (législation) - Agomélatine (Valdoxan®) Agoniste des récepteurs de la mélatonine : resynchronise le cycle veille/sommeil les transmissions noradrénergique, dopaminergique et sérotoninergique Hépatotoxicité : surveillance des enzymes hépatiques, TT de 2de intention - Vortioxétine (Brindellix®) - Millepertuis (phytothérapie) : inducteur enzymatique (I.M.) 34 III-Propriétés pharmacocinétiques importantes : Voie d’administration : - Voie orale (cp, gélule, solution buvable) ou parentérale (I.M., I.V.) Métabolisme hépatique important - Implique différentes enzymes du Cytochrome P450 ± Formation de métabolites actifs (AD3C, certains ISRS) Elimination principalement urinaire Surveillance fonction hépatique et rénale 35 IV-Interactions médicamenteuses communes : + Antidépresseurs I.M.A.O (C.I) + Antidépresseurs entre eux (P.E) + Autres médicaments sérotoninergiques (triptans, tramadol, Lithium) Syndrome sérotoninergique (I.M ou surdosage) : - Troubles digestifs : vomissements, diarrhées - Troubles cardiovasculaires : hypo/hypertension, Tachycardie - Tachypnée - Hyperthermie, transpiration +++, mydriase - Rigidité musculaire, tremblements, myoclonies, ataxie, hyperréflexie, hypertonie - Agitation, confusion mentale, désorientation, convulsions, comas 36 IV-Interactions médicamenteuses communes : + Alcool et Autres P.A dépresseurs du SNC : sédation et confusion + P.A qui abaisse le seuil épileptogène : convulsion + P.A inhibiteurs enzymatiques : risque de surdosage + P.A métabolisés par cytochrome : - Plusieurs ISRS ou IRSNA sont des inhibiteurs de Cytochromes surdosage des P.A associés par inhibition de leur métabolisme Surveillance clinique ± adaptation posologique 37 V-Interactions médicamenteuses spécifiques : Antidépresseurs tricycliques : + P.A. Anticholinergiques : effets atropiniques + P.A. antihypertenseurs, vasodilatateurs : H.T.O + P.A vasoconstricteurs, antiarythmiques : poussées hypertensives et troubles du rythme ISRS, IRSNA : + P.A. Allonge l’intervalle QT (C.I avec citalopram, escitalopram) + P.A. susceptibles d’ le risque de saignement (attention avec AINS, A.A.P, Anticoagulants oraux) + P.A. diurétiques : risque d’hyponatrémie 38  VI-Stratégies thérapeutiques : Antidépresseurs si dépression caractérisée d’intensité modérée à sévère + prise en charge psychologique 1) Phase aïgue rémission des symptômes - Initiation du TT à dose minimale efficace, délai d’action environ 1-4 semaines Suivi hebdomadaire pendant les 4 1ère semaines (tolérance, observance, efficacité) - Aggravation transitoire de l’état dépressif possible du risque suicidaire possible par levée d’inhibition comportementale ( 1 an) Si syndrome de sevrage : revenir temporairement à la poso précédente. 40 VI-Stratégies thérapeutiques : Syndrome de sevrage aux antidépresseurs : - Malaise - Irritabilité - Anxiété - Vertiges - Troubles du sommeil - Myalgie - Nausées, Vomissements, - Frisson, rhinorrhée Dans les 4 à 7 jours qui suivent l’arrêt/ réduction de poso Pendant 1 semaine environ 41  VII-Autres indications des antidépresseurs : - Troubles anxieux (ISRS, clomipramine, venlafaxine, duloxétine) - Enurésie nocturne de l’enfant (imipramine, clomipramine, amitriptyline) - Migraine (TT fond), Algies rebelles (imipramine, clomipramine, amitriptyline) - Douleurs neuropathiques (adulte) (idem + duloxétine) - Etats dépressifs associés à la Schizophrénie 42