Cours de Pharmacie Clinique - 5ème Année Pharmacie - Anxiété & Insomnie PDF

Université Saad Dahlab – Blida 1 Département de pharmacie Cours de pharmacie clinique - 5ème année Pharmacie Anxiété Insomnie Dr. BAGHLI Nacera 2023 - 2024  Plan du cours  Introduction  Anxiété : ◦ Physiopathologie ◦...

Université Saad Dahlab – Blida 1 Département de pharmacie Cours de pharmacie clinique - 5ème année Pharmacie Anxiété Insomnie Dr. BAGHLI Nacera 2023 - 2024  Plan du cours  Introduction  Anxiété : ◦ Physiopathologie ◦ Médicaments anxiolytiques ◦ EI/ CI  Insomnie ◦ Physiopathologie ◦ Médicaments hypnotiques ◦ Stratégie thérapeutique ◦ Conseils aux patients  ANXIÉTÉ manifestations psychiques  Emotion ressentie comme désagréable l’attente +/- consciente d’un danger ou d’un problème à venir. c’est un phénomène NORMAL peut prendre un caractère pathologique manifestations somatiques (troubles anxieux)  cardio-vasculaires  digestives  neurologiques et sensorielles ANXIÉTÉ (suite)  Troubles anxieux généralisé Anxiété et inquiétude généralisées avec hypervigilance, fatigue, difficultés de concentration, irritabilité, tension musculaire  Attaques de panique Crise d’angoisse délimitée dans le temps Sans signes annonciateurs  Troubles de panique Attaques de panique récurrentes Anxiété anticipatoire, attaque de panique inattendue/évitement phobique  Phobies sociales Peur de performance sociale et inquiétude à propos de l’exposition sociale  Troubles obsessionnels compulsifs (TOC) Syndrome invalidant associant une obsession à une ou plusieurs compulsions.  Etat de stress post-traumatique (ESPT) Symptomes de l’anxiété lors de la reviviscence de l’évènement traumatique, hypervigilance, sursaut  Physiopathologie  Neurobiologie de la peur 5-HT GABA Glutamate Circuit au centre CRF/HHS Peur Peur De l’amygdale Canaux NA ioniq V-d Associer symptômes aux régions cérébrales, circuits Et neurotransmetteurs qui les régulent 5-HT GABA DA Inquiétude Circuit cortico-striato- NA thalamo-cortical Canaux ioniq V-d Glutamate  Physiopathologie  GABA = acide γ-amino butyrique Principal neurotransmetteur inhibiteur Rôle régulateur en ↓ l’activité de neurones notamment ceux de l’amygdale et des boucles CSTC  Sérotonine (mdts) afférences 5HT vers amygdale et CSTC effet inhibiteur sur l’efference  NA : suractivité LC sur R adrénergiq de l’amygdale & cortex préfrontal manifestations végétatives/cauchemards  ANXIOLYTIQUES Médicaments destinés à traiter les troubles de l’anxiété. Manifestations psychiques et somatiques des tbles anxieux. Prop. pharmacologiques Sédation/anxiolyse/anticonvulsivants /myorelaxants. Les BENZODIAZÉPINES  Synthèse Léo Sternbach (labo. Roche à Bâle) dans les années 60  Concurrencer les BRB  Récepteurs des BZD caractérisé en 1977;  R. BZD=R. GABA en 1987 (approche de clonage) Plusieurs indications Les BENZODIAZÉPINES  Bromazépam (Lexomil*) +  Lorazépam (Témesta*) +  Oxazépam (Séresta*) -  Prazépam (Lysanxia*) +  Clorazépate dipotassique (Tranxène*) +  Alprazolam (Xanax*) -  Clobazam (Urbanyl*) -  Clotiazépam (Veratran*) -  Loflazépate d’éthyle (Victan*) -  Nordazépam (Nordaz*) -  Mécanisme d’action des BZD Lorazépam BZD = MAP Tetrazépam Oxazépam ↑fréq. D’ouverture Des canaux Cl- GABA-A Chlore - Chlore -  BZD : prop. pharmacologiques  Anxiolyse Difficilement interprétable d’un point de vue clinique et pharmacologique (indications)  Activité sédative Diazépam À dose +forte que anxio. +effet amnésiant : amnésie antérograde anesthésie (prémédication) BZD : prop. pharmacologiques  Activité hypnotique (↓vigilance : nooleptiques)  Activité myorelaxante Diazépam Tetrazepam retiré (2013)  Activité anticonvulsivante (epilepsies) Diazépam, clonazépam, clobazépam BZD et indications  Quatre effets exploités L’importance est fonction -de la dose, --des propriétés pharmacocinétiques, --de la présence de métabolites actifs - et enfin de l’affinité pour les récepteurs spécifiques.  BZD : Pharmacocinétique - Rapide et - Fixation - Variable et importante (70- plasmatique complexe. 90%) (90%) - Urines +++ -oxydation (mtes v. d’A Vd inversement (Mtes actifs) conjugués - Délai d’action proportionnel à glucuronoconjug et inactifs) durée d’action aison (direct : dépend de la pas de mtes vitesse d’absorption actifs) T1/2 Vd  BZD : pharmacocinétique t1/2 conditionne :  risque d’accumulation  délai d’obtention de l’état d’équilibre Groupes T1/2 (h) Métabolites actifs 1 Pas métabolites actifs Oxazépam 8 0 T1/2 courte 2 Clorazépate 40 + Prodrogue 3 Métabolites actifs Diazépam 32-47 + t1/2 cumulé long  BZD et indications  Utilisation courte à dose min  Prise MAX 12 semaines y compris période de sevrage  Traitement des manifestations anxieuses sévères et / ou invalidantes ◦ Manifestations subjectives ◦ Émotionnelles ◦ Et somatique  BZD effets indésirables  Troubles de la mémoire,  Baisse de vigilance f(dose) {somnolence} risque ↑↑ chutes chez sujet âgé  Troubles du comportement  Anxiolytiques NON BZD  Carbamates : méprobamate Mais risque de toxicité cardiaque et de collapsus lors de surdosage  Dérivé Azaspirone : Buspirone agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A.  ADT : ISRS anxiété chronique //anxiété avec dépression  Dvé du diphénylméthane : Hydroxyzine antiH1 anticholinergique anxiété mineure (sédatif)  β-bloquants symptômes autonomes somatiques accompagnant l’anxiété  Prégabaline et Gabapentine TAG  Principaux anxiolytiques Anxiolytiques Avantages Inconvénients Benzodiazépines Action immédiate Sédation Efficacité presque constante Troubles mnésiques Sédation Risque de dépendance Azaspirones Pas de dépendance Délai d’action de plusieurs (Buspirone) Pas de troubles mnésiques jours Pas de sédation Efficacité moins constante Carbamates Action immédiate Risque de dépendance (méprobamate) Efficacité presque constante Sédation Sédation Toxicité (tentative d’autolyse) Inducteur enzymatique Antihistaminique Pas de dépendance Sédation s Sédation Efficacité moins constante (hydroxyzine)  Prise en charge Troubles anxieux  Prise en charge Troubles anxieux 1-Evaluer situation patient 2-Rechercher autre tble psychiatrique (dépression) 3-éliminer origines somatiques de l’anxiété 4-Proposer une thérapie cognitivo- comportementale en 1ère intention 5-trt médicamenteux adapté au patient quand anxiété a des répercussions importantes sur la vie sociale ou professionnelle/ dose min./VO/durée la +courte possible  Stratégie thérapeutique médicamenteuse phobie sociale 1ère intention ISRS (paroxétine ou 6 semaines : escitalopram), ISRNa aucune efficacité ↑ DOSES (venlafaxine) Trt long Arrêt progressif 12 semaines après 2ème intention T1/2 courte personne agée BZD sur durée brève Risque addiction t1/2 longue  Effets indésirables communs  L’exposition prolongée (3-4mois) aux BZD et mol. apparentées risque de tolérance pharmacologique et risque de dépendance psychique et physique  Risque Sd sevrage (arrêt brutal)  BZD : CI  Myasthénie, (effet myorelaxant)  Insuffisance respiratoire grave, (effet dépresseur respiratoire central)  Encéphalopathie hépatique. CI relatives importantes à citer  L’âge avancé et/ou une pathologie psycho- organique (risque accru de tbles de la vigilance/ tbles mnésiques et de confusion) ;  Consommation alcool et mol. toxicomanie, (risque accru de dépendance) INSOMNIE SOMMEIL Microréveils éveil I & II III & IV  Troubles du sommeil Tbles du sommeil Insomnie Hypersomnie Parasomnie Insomnie Insomnies apnées Sd de d’endormisse aigue ou pendant le KLEIN- narcolepsie ment chronique sommeil LEWIN INSOMNIE  Ressenti d’une insuffisance ◦ de l’installation ou ◦ du maintien du sommeil, ou d’une mauvaise qualité restauratrice + Retentissements diurnes : fatigue, perte de concentration, manque de mémoire, morosité ou irritabilité, erreurs dans la réalisation de tâches. Insomnie chronique quand symptômes sont présents au moins 3 fois/semaine depuis plus de 3 mois. Troubles du sommeil peuvent avoir une ô due à une pathologie associée, aiguë ou chronique :  Etat douloureux ;  Tbles psychiques anxieux et/ou dépressifs ;  Tbles somatiques : cardiopathies, troubles respiratoires ou thyroïdiens, RGO, neuropathies dégénératives,..  INSOMNIE physiopathologie  L’homéostasie du sommeil régulée par le niveau d’activité de 2 circuits Centre du sommeil Centre de l’éveil (aire préoptique (hypothalamus latéral) ventrolatérale) Neurotransmetteurs impliqués Neurotransmetteurs Nad impliqués : Sérotonine Rythme GABA Histamine circadien Adénosine Ach Potentialiser Diminuer effet GABA effet Histamin  Traitement de l’INSOMNIE Trt symptomatique et transitoire Approche non Approche pharmacologique pharmacologique phase éducative BZDs hypnotiques (rythmes veille- Z-drugs (zopiclone, sommeil, zolpidem) Règles Anti-H1 de hygiénodiététiques, première génération +/- thérapie cognitive / comportementale  Les HYPNOTIQUES Médicaments psychotropes Nooleptiques Facilitent l’installation et maintien du sommeil Indépendamment de l’ô de l’insomnie  Hypnotiques Dénomination Forme T1/2 Actions sur sommeil Loprazolam Cp 8 Endormissement +rapide Lormétazépam 10 ↓ éveils nocturnes BZDs Témazépam 5-8 ↑ durée sommeil (II) Nitrazépam 16-48 ↓ sommeil paradoxal Estazolam 17 Midazolam Sol inj 1,5 – Endormissement très BZD (hypnovel®) 2,5 rapide Anesthésie Usage hospitalier Zopiclone Cp 5-6 ↓ éveils nocturnes BZD-like = Sommeil lent profond et Z-drugs Zolpidem 2,4 sommeil paradoxal (Stilnox®) préservé Alimémazine Cp, sirop, NC Endormissement très Doxylamine sol buv 10 rapide Anti-H1 Prométhazine ↑ sommeil profond Hydroxyzine (E) ≈ sommeil paradoxal BZD hypnotiques  MAP des récepteurs canaux GABAA amplification de l’effet inhibiteur du GABA (d’une façon proportionnelle à la teneur en GABA)  BZD hypnotiques Le nombre de cycles en sommeil P↑↑ Effet ↑↑ du temps de sommeil total 4 SEMAINES MAX  BZD hypnotiques  BZD à demi-vie intermédiaire ou longue insomnie avec réveils nocturnes avec anxiété [patients supportent les effets résiduels diurnes]  BZD à demi-vie brève insomnie de début de la nuit non associée à anxiété. Risque de phénomène rebond.  Û courte durée ….au long court : rapport B/R défavorable Quelques jours 2 SEMAINES  Analogues pharmacologiques des BZD = Z-drugs Zolpidem Zopiclone  Se fixent sur R GABAA (avec action plus spécifique sur certains s/types)  Ces médicaments respectent mieux l’architecture physiologique du sommeil  mieux tolérées : (− d’effets rebond, réveil plus agréable). 4 SEMAINES MAX Antihistaminique H1 Phénothiaziniques Éthanolaminiques Alimémazine Doxylamine Niaprazine  Anti H1 sédatifs  Antagonistes des R. H1/D2/ 5HT2/ α /muscariniques  Pharmacocinétique BZD Z-drugs AntiH1 Absorptio Bonne Biodisponibilité n biodisponibilité moy Distributi Zolpidem : Forte on liaison Pr Eliminati T1/2 Zolpidem (2,4h) MB on Δindications durée d’A° : 4h variableélimi Eliminé /urines nés /urines Doxylamine (10h) EI diurnes  Stratégie thérapeutique Insomnie Insomnie chronique transitoire Mesures H-D + 1ère intention : Z-drugs 1ère intention : thérapie cognitivo- Difficultés comportementale d’endormissement : tmax rapide Réveils nocturnes : tmax retardé+T1/2 long Gestion des effets iatrogènes 1-Prévention des risques majeurs : IM  Alcool, autres dépresseurs SNC (morphiniques, antipsychotiques, ATDs, antiH) potentialisation effets sédatifs  Médicaments anticholinergiques déconseillés avec antiH1 Gestion des effets iatrogènes 1-Prévention des risques majeurs : CI  Ice respiratoire chronique, apnée du sommeil  Myasthénie  Ice hépatique sévère  Zolpidem : grossesse et allaitement, enfant < 15ans  AntiH1 : glaucome par fermeture de l’angle, MP, enfants (âge ≠ selon molécule) Gestion des effets iatrogènes 2-Prévention /prise en charge EIs  Somnolence diurne résiduelle  Confusion  Chutes  Troubles cognitifs  Dépendance (û prolongée)  Gestion des effets iatrogènes 2-Prévention /prise en charge EIs BZDs  Aggravation tbles respiratoires liés aux tbles sommeil  Architecture fortement perturbée  ↓performances psychomotrices, amnésie antérograde, tbles de l’humeur (anxiété, dépression,..) Z-Drugs  EIs similaires / - marqués  Gout amer (zopiclone) Anti-H1  Effets atropiniques Conseils aux patients  Rappeler les règles essentielles de bonne hygiène du sommeil  Maintenir horaires réguliers coucher-réveil  Pas de stimulants 6h avant heure coucher  Éviter nicotine (+) en cas réveils nocturnes  Arrêt alcool  Éviter repas copieux le soir  Exercice physique  Éviter les écrans au lit/ bruit/ lumière Modalités pratiques et Conseils aux patients Complément : Mélatonine  Indiquée en prévention du Sd de décalage horaire  Trt insomnies chez patients >55ans  Existence de plantes : aubépine, passiflore, valériane  Prendre hypnotique juste avant coucher  Pas d’arrêt brutal du trt Merci pour votre attention