Antybiotyki - Wykład 2024 cz.2 PDF

ANTYBIOTYKI – CHEMIOTERAPEUTYKI, Leki przeciwgrzybicze Środki dezynfekcyjne i antyseptyki Część 2. Wykład Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Bioanalizy, 2024 r. (przygotowała dr hab. Agnieszka E. Laudy)  Chinolony - możemy wyróżnić 4 generacje związków:...

ANTYBIOTYKI – CHEMIOTERAPEUTYKI, Leki przeciwgrzybicze Środki dezynfekcyjne i antyseptyki Część 2. Wykład Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Bioanalizy, 2024 r. (przygotowała dr hab. Agnieszka E. Laudy)  Chinolony - możemy wyróżnić 4 generacje związków: (przykłady związków z poszczególnych generacji) I - kwas nalidyksowy1, kwas oksolinowy1, kwas pipemidowy1, cinoksacyna, flumechina, II - norfloksacyna1, cyprofloksacyna1, ofloksacyna1, lewofloksacyna1,4, lomefloksacyna, pefloksacyna, rufloksacyna, IIIb - sparfloksacyna1, tosufloksacyna, pazufloksacyna, IVc – moksyfloksacyna1, sitafloksacyna, gemifloksacyna, prulifloksacyna1, delafloksacyna Objaśnienia symboli: 1 - leki zarejestrowane w Polsce. 4 - czynny L - enancjomer ofloksacyny, będącej mieszaniną racemiczną, dzięki czemu wykazuje dwukrotnie silniejszą aktywność przeciwbakteryjną. b. - bardziej skuteczny wobec pneumokoków i beztlenowców niż wcześniejsze generacje. c. - najbardziej skuteczny wobec pneumokoków i beztlenowców.  Podział chinolonów i fluorochinolonów chinolony fluorochinolony fluorochinolony piperazynylopochodne pyrolidynylopochodne Kwas nalidyksowy enoksacyna moksyfloksacyna Kwas pipemidynowy norfloksacyna gernifloksacyna cinoksacyna ofloksacyna klinafloksacyna sparfloksacyna trowafloksacyna pefloksacyna lomefloksacyna cyprofloksacyna gatifloksacyna lewofloksacyna sitafloksacyna fleroksacyna  Spektrum działania I generacja chinolonów - aktywne jedynie w stosunku do szczepów Enterobacterales oraz Haemophilus i Neisseria. Fluorowane chinolony są związkami o znacznie większej skuteczności i szerszym spektrum działania. Zasadniczo, najmniejsze stężenia hamujące 6-fluorochinolonów są około 100-krotnie mniejsze niż wartości MIC 4-chinolonów w przypadku badania wrażliwości szczepów Enterobacterales. Część z tych związków działa na prątki (także M. tuberculosis). Mechanizm działania - ich celem są topoizomerazy (II i IV) drobnoustrojów. Mechanizmy oporności: - Mutacje punktowe w genach gyr/par. Spontaniczna mutacja. - Ograniczona przepuszczalność błony komórkowej, np. ze względu na zmniejszoną produkcję lub zmianę struktury białek porynowych zewnętrznej błony komórkowej (OmpF). - Aktywne wypompowywanie leku z komórki bakteryjnej.  Nowe fluorochinolony Delafloksacyna – nowym fluorochinolonem IV generacji i pierwszym anionowym związkiem w tej grupie. FDA 2017 / EMA 2019 – tabletki i iniekcje W leczeniu ostrych zakażeń skóry i tkanek podskórnych.  Zastosowanie kliniczne chinolonów Monoterapia lub terapia skojarzona. Głównie leczenie dorosłych. Terapia sekwencyjna. Fluorowane chinolony - przede wszystkim cyprofloksacyna a także ofloksacyna i lewofloksacyna, zalecane są jako leki pierwszego rzutu w terapii osób podejrzanych o zakażenie lub z klinicznymi objawami wąglika (postaci płucnej i jelitowej). Niepokojącym zjawiskiem jest szerokie stosowanie chinolonów w weterynarii. Działania niepożądane Ze względu na chondrotoksyczność, fluorochinolony nie zostały dopuszczone do powszechnego stosowania u dzieci, poza wyjątkowymi sytuacjami, takimi jak zakażenia u chorych na mukowiscydozę i zakażenia szczepami wielolekoopornymi (ale wrażliwymi na chinolony).  Region Bydło, świnie Drób Zwierzęta domowe Ryby Europa enrofloksacyna enrofloksacyna, enrofloksayna, Sarafloksacyna, flumechina difloksacyna, difloksacyna, kwas oksolinowy marbofloksacyna flumechina, marbofloksacyna danofloksacyna kwas oksolinowy Stany - - enrofloksacyna, - Zjednoczone difloksacyna, orbifloksacyna Kanada - - enroflokacyna - Ameryka enrofloksacyna, enrofloksacyna, enrofloksacyna Kwas oksolinowy Łacińska cyprofloksacyna, cyprofloksacyna, danofloksacyna, danoflosacyna, norfloksacyna norfloksacyna Azja enrofloksacyna, enrofloksacyna, enrofloksacyna Kwas oksolinowy, danofloksacyna, danofloksacyna, enrofloksacyna, orbifloksacyna, ofloksacyna, flumechina difloksacyna, kwas kwas oksolinowy oksolinowy, cyprofloksacyna cyprofloksacyna flumechina, norfloksacyna, sarafloksacyna Australia - - enroflokacyna - Afryka enrofloksacyna, enrofloksacyna, enrofloksacyna - Południowa danofloksacyna danofloksacyna, norfloksacyna  Pochodne nitroimidazolu Metronidazol – najpierw lek przeciwpierwotniakowy – rzęsistkowica, po 10 latach lek przeciwbakteryjny (beztlenowce). Tinidazol – podobny do metronidazolu, ale dłuższy okres półtrwania Mechanizm działania, wskazania, działania niepożądane. RYFAMYCYNY Ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna - bakteriobójcze antybiotyki ansamycynowe. Wskazania - Szczególnie przydatne w leczeniu mykobakterioz takich jak gruźlica i trąd czy zakażenia bakteriami wchodzącymi w skład Mycobacterium avium complex. Mechanizm działania ryfampicyny polega na blokowaniu bakteryjnej polimerazy RNA zależnej od DNA. Oporność - mutacje powodują zmiany pojedynczych aminokwasów w polimerazie RNA. Działania niepożądane.  SULFONAMIDY Ko-trimoksazol synergizm działania 2 związków (5:1): Sulfametoksazol – hamowanie syntezy kwasu foliowego Trimetoprim – hamowanie przemiany kwasu dihydrofoliowego do kwasu tetrahydrofoliowego I - Sulfonamidy szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego i szybko wydalane (stare związki: sulfatiazol i sulfanilamid oraz nowsze, dużej rozpuszczalności -> leczenie zakażeń dróg moczowych: sulfakarbamid i sulfafurazol) II - Sulfonamidy szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego o zwolnionej eliminacji (wygodne dla pacjentów – sulfametoksazol) III - Sulfonamidy nie wchłaniane lub słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego (leczenie zakażeń przewodu pokarmowego – sulfaguanidyna) POCHODNE NITROFURANU Nitrofurantoina i furazydyna (lek Furagin) - wyłącznie w zakażeniach dróg moczowych; furazolidon, nitrofuroksazyd – zakażenia przewodu pokarmowego (furazolidon – lamblioza); nitrofural (nitrofurazon) – działanie miejscowe (wchłanianie ze skóry) – oparzenia zakażone opornymi na inne leki drobnoustrojami.  LEKI PRZECIWGRZYBICZE Prokariota - Eukariota – problem działania Warstwa lipidowa błony komórkowej zawiera ergosterol lub lanosterol (cholesterol u zwierząt). Ściana komórki grzybów zbudowana w dużej mierze z chityny. Grzybice – długotrwałe leczenia, grzybice głębokie – często zagrażające życiu. ANTYMETABOLITY ZASAD PIRYMIDYNOWYCH Flucytozyna (5-fluorocytozyna) metabolizm do 5-fluorouracylu (ale nie u zwierząt), antymetabolit wbudowywany w RNA, hamuje też syntetazę tymidylanową -> hamowanie syntezy DNA.  Antybiotyki polienowe Amfoterycyna B – wskazania - Aspergiloza, kandydoza, sporotrychoza. Dość duża toksyczność -> liposomy, kompleksy lipidowe (preparaty kosztowne). Upośledzenie czynności nerek, niedokrwistość, gorączka, bóle głowy, nadwrażliwość. Nystatyna – stosowanie miejscowe – kandydoza skóry i błon śluzowych. Natamycyna – zapalenie rogówki, grzybicze zapalenie brzegów powiek lub spojówek AZOLE Pochodne imidazolu (niezbyt korzystna kinetyka i liczne działania niepożądane –mniejsza selektywność, po podaniu ogólnym) ketokonazol, Pochodne triazolu (wolniej metabolizowane, korzystniejsza kinetyka, mniej działań niepożądanych – blokowanie preferencyjne enzymów grzybów) flukonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, wukonazol (II generacja azoli) Inhibitory 14-alfa-demetylazy lanosterolu (enzym z grupy cytochromu P-450).  Pochodne alliloaminy Terbinafina (stosowanie doustne i miejscowe), Naftifina (stosowanie miejscowe). Są to inhibitory epoksydazy skwalenowej – enzymu istotnego dla szlaku syntezy ergosterolu. Pochodne morfoliny Amorolfina (stosowanie miejscowe – krem i lakier do paznokci) - grzybice skóry i paznokci. Grizeofulwina Stary antybiotyk (1939) zakażenia dermatofitmi, Działa fungistatycznie wobec rosnących grzybów. Niszczy mikrotubule cytoplazmatyczne oraz wrzeciona mitotycznego -> nieprawidłowa grzybnia. Działanie zależy od wiązania leku z RNA. Cyklopiroks Należy do podstawionych pirydynonów, do stosowania miejscowego – powierzchnia, wobec drożdżaków  Echinokandyny Kaspofungina, mikafungina, anidulafungina Unikatowe działanie: blokowanie syntezy ściany komórkowej przez hamowanie syntazy 1-3-β-glukanowej -> blokada syntezy glukanu -> utrata sztywności, podatność na ciśnienie wewnątrzkomórkowe -> liza i śmierć komórki. Wskazania, zakres działania, oporność drobnoustrojów.  Spektrum aktywności przeciwdrobnoustrojowej związków antyseptycznych Związki czynne Bakterie Spory bakterii, Prątki Grzyby Wirusy antyseptyków zarodniki Gram- Gram- grzybów lipofilne hydrofilne dodatnie ujemne Alkohole wrażliwe wrażliwe oporne wrażliwe wrażliwe wrażliwe różnie Jodofory wrażliwe wrażliwe różnie wrażliwe wrażliwe wrażliwe wrażliwe Inne związki wrażliwe wrażliwe różnie wrażliwe różnie wrażliwe różnie utleniające Czwartorzędowe wrażliwe różnie oporne oporne różnie różnie oporne zwiazki amoniowe Związki wrażliwe różnie oporne oporne różnie oporne oporne chlorheksydyny  Związki o działaniu przeciwdrobnoustrojowym FENOL I JEGO POCHODNE - Fenol, Ksylenom, Krezol z historycznego punktu widzenia, należy fenol oraz jego pochodne, tj. krezole i ksylenole, będące składnikami popularnych do niedawna preparatów typu "lizol„, do dezynfekcji, nie antyseptyki. Związki fenolu wykazują działanie bakteriobójcze, prątkobójcze, częściowo grzybobójcze. Nie inaktywują wirusów. Stosowane do dezynfekcji powierzchni. CHLOROWCE I ICH POCHODNE- nieorganiczne związki chloru- podchloryny metali ziem alkalicznych dwutlenek chloru, organiczne związki chloru – chloramina B i T, Nowe związki: kwas trichloroizocyjanurowy i sól sodowa kwasu dichloroizocyjanurowego. Zalety: charakteryzują się szerokim spektrum działania, stosowane są w szerokim zakresie stężeń, są łatwe w użyciu, trwałe (2-3 lata). ZWIĄZKI Z AKTYWNYM CHLOREM: podchloryn sodu, sól sodowa kwasu dichloroizocyjanurowego wykazują bakteriobójczą, wirusobójczą, częściowo grzybobójczą. Substancje organiczne znacznie obniżają aktywność bójczą.  JOD I JEGO ZWIĄZKI WHO od 1995 roku zaleca stosowanie jodopowidonu w antyseptyce, zamiast tradycyjnej jodyny. W jodoforach stężenie wolnego jodu jest znacznie mniejsze niż w klasycznych roztworach wodnych lub alkoholowych jodu. Wyróżnia się 4 grupy jodoforów: jodofory polioksymerowe (polimery tlenku propylenu lub etylenu); jodofory kationowe powierzchniowo czynne (czwartorzędowe związki amoniowe); jodofory niejonowe powierzchniowo czynne (związki oksyetylenowane); jodofory poliwinylopirolidonowe (powidonowe). Cząsteczka nośnika jodu zwiększa rozpuszczalność jodu, zapewnia stopniowe i długotrwałe uwalnianie jodu z kompleksu oraz obniża stężenie wolnego jodu w roztworze. ZWIĄZKI UTLENIAJĄCE - H2O2, NaBO3 nadboran sodu, K2S2O8 nadsiarczan potasu, KMnO4 nadmanganian potasu, kwas nadoctowy, TAED tetraacetyloetylenodiamina, monoperoksyftalan magnezu  ALKOHOLE Alkohole są grupą związków chemicznych, od dawna stosowanych powszechnie w antyseptyce i dezynfekcji. Alkohole zostały uznane za najlepsze środki do dezynfekcji rąk, którego celem jest szybkie usuwanie drobnoustrojów przejściowo występujących na skórze. Alkohole mają również szereg innych zalet: * bardzo dobra rozpuszczalność w wodzie, * stosunkowo niska toksyczność w stosowaniu miejscowym, * brak działania uczulającego, * brak barwy - w razie potrzeby można zastosować substancje koloryzujące, * dobre właściwości myjące, ponieważ rozpuszczają tłuszcze i charakteryzują się niskim napięciem powierzchniowym, * łatwa dostępność, * stosunkowo niska cena, Alkohole najczęściej spotykane w preparatach antyseptycznych to te o krótkich łańcuchach węglowych, jak: etanol, izopropanol i n-propanol.  ALDEHYDY Aldehydy wzbudzają wiele kontrowersji, które wynikają z pewnej nadinterpretacji ich toksycznego działania. Aldehydy wykazują wysoką aktywność przeciwdrobnoustrojową: bakterie Gram-dodatnie, Gram-ujemne, wirusy, prątki oraz przetrwalniki - szczególnie skuteczny. Formaldehyd, dialdehydy – glioksal, aldehyd bursztynowy, aldehyd glutarowy. Kationowe - czwartorzędowe związki amoniowe (np. chlorek i bromek benzalkoniowy, bromek cetrimoniowy) GLUKOPROTAMINA jest substancją złożoną, zawierającą zarówno nie przereagowane substraty syntezy jak i produkty reakcji kwasu L-glutaminowego z kokosopropyleno-1,3-diaminą. Konsystencją przypomina wosk i jest łatwo rozpuszczalna w wodzie. Składniki glukoprotaminy wykazują synergiczną aktywność przeciwbakteryjną, przeciwgrzybiczą i przeciwwirusową. Preparaty zawierające glukoprotaminę stosowane są w dezynfekcji, ale nie w antyseptyce ze względu na toksyczność. CHLORHEKSYDYNA (CHX) jest jednym z najszerzej stosowanych związków w antyseptyce, od ponad 50 lat. Należy do grupy biguanidyn – związków powierzchniowo - czynnych. W preparatach dezynfekcyjnych znalazły zastosowanie sole CHX, takie jak: glukonian, octan i chlorowodorek, których rozpuszczalność w wodzie jest różna. Aktywność CHX jest zależna od wartości pH środowiska oraz obecności substancji organicznych. Dichlorowodorek oktenidyny związek kationowo czynny, posiadający dwa centra kationowe, wykazujący znaczne właściwości powierzchniowo czynne, działa na powierzchni skóry i błon śluzowych. Preparat OCTENISEPT zawiera fenoksyetanol 2%, który działa w głębszych warstwach skóry i błon śluzowych.  Inne substancje czynne stosowane w niektórych środkach dezynfekcyjnych lub jako konserwanty: Roztwory kwasów: np. kwas undecylowy - grzybobójczy kwas borny - bakteriostatyczny, silne działanie toksyczne Barwniki: Pochodne akrydyny Zieleń briliantowa Fiolet krystaliczny Zieleń malachitowa Nieskuteczne wobec form przetrwalnikowych Związki rtęci, srebra, miedzi: Tiomersal Mercurochrom Nitromersal Mertiolat Azotan srebra Siarczan miedzi Denaturują białka, nieskuteczne wobec form przetrwalnikowych Dziękuję za uwagę