Antibiotiki PDF

Tetraciklini, makrolidi, aminoglikozidi, ostali antibiotiki Bakterijska rezistenca Prof. dr. Marko Anderluh 12. December 2024 Spekter delovanja  Inhibicija biosinteze peptidoglikana Vankomicin, glikopeptidi Naraščajoči peptidoglikan b-Laktami.................

Tetraciklini, makrolidi, aminoglikozidi, ostali antibiotiki Bakterijska rezistenca Prof. dr. Marko Anderluh 12. December 2024 Spekter delovanja  Inhibicija biosinteze peptidoglikana Vankomicin, glikopeptidi Naraščajoči peptidoglikan b-Laktami..................... Premreženje Vankomicin........................... Transglikozilacija.Gly NAG Prenašalec Bacitracin Celična lipid membrana Citoplazma L-Ala D-Glu L-Lys NAM L-Ala D-Ala D-Ala- D-Ala aminokisline Cikloserin  HO CH2OH Vankomicin H3N Me glikopeptid HO O HO Amycolatopsis orientalis O O (Nocardia orientalis) O Cl Me O O C D E HO OH H3C CH3 Cl O O H H H H O O N O N N N H H H O H N H N CO2 NH2Me H H B CONH2 A HO OH OH H-vezi med vankomicinom in O H O H Me N peptidnim skeletom Monomerni gradnik PG N H O Me H O monomernega D-Ala-D-Ala “rep” gradnika  Vankomicin – „umetni“ receptor za D-Ala-D-Ala Sterično ovira transpeptidazo in transglikozilazo  Vankomicin Mehanizem: http://pharmaxchange.info/press/201 1/04/mechanism-of-action-of- vancomycin/l Ozkospektralen: G+, ne G-!  Vankomicin Ali je vankomicin uporaben per os?  Vankomicin Biosintezno pridobljena učinkovina (Streptomyces orientalis); ciklični glikopeptid Zelo rigidna molekula – o-substituirani aromati Fiz.-kem. lastnosti? Pravilo petic? Parenteralna in per os uporaba; per os zoper Clostridium difficile Pomen vankomicina – MRSA! - drugačen mehanizem, odporen na betalaktamaze  Vankomicin Rezistentni sevi  Vankomicin Rezistentni sevi VRSA (S. aureus), VRE (enterococci)  Vankomicinu podobni antibiotiki Lipo-glikopeptidi Telavancin (2009) Dalbavancin (2014) Podoben mehanizem delovanja kot pri vankomicinu.  Selektivna toksičnost Celične PROKARIONTI ČLOVEŠKE komponente CELICE Jedro Ni membrane, Membrana, cirkularni kromosom, kromosomi, stabilizirani ni proteinov z bazičnimi proteini (spermini) Ekstra- Plazmidi V organelih kromosomska (mitohondriji) DNA Organeli v / Mitohondriji, kloroplasti citoplazmi ER,... Citoplazemska Sinteza & Selektivna membrana Dihanje absorpcija/sekrecija Celična stena Obstaja / Biosinteza Sinteza esencialnih / vitaminov Steroli /, izjema: Prisotni Mycoplasma Ribosomi 70S (50S/30S) 80S (60S/40S)  Inhibicija biosinteze peptidov Tarča za selektivno toksičnost  Tetraciklini Antibiotiki: tetraciklin iz Streptomyces aureofaciens Izjemno širokospektralni; G+ in G- Prva izbira pri rikecijah, koksielah, klamidijah Mehanizem: vezava na 30S podenoto bakterijskega ribosoma, preprečena vezava tRNA  Tetraciklini Osnovna strukturna formula (tetraciklin) pKa1 = ?, pKa2 = ?, pKa3 = ?.  pKa = 9.1-9.7 Nespremenljivo! kromofor pKa = 2.8 – 3.3 kromofor pKa = 7.2 – 7.8 Ion dvojček pri pH = 4 – 7 (pH duodenuma)  Tetraciklini Nestabilnost, tvorba epimera anhidrotetraciklin (neaktiven) izotetraciklin (neaktiven)  Tetraciklini Vezava kationov Interakcije s kationi: hrana, ki vsebuje katione (npr. mleko), vsebniki  Tetraciklini SAR R1 R 2 R3 R4 H N 7 5 6 5a 4a 3 OH 8 4 12a 2 9 11 12 1 NH2 11a 10 OH OH O OH O O Dovoljene modifikacije na mestih 2, 5, 6, 7, 9  Tetraciklini Vezavne interakcije  Tetraciklini tetraciklin doksiciklin  Tetraciklini Minociklin Tigeciklin - glicilciklin (2005)  Tetraciklini Novejši – registracija 2018 Eravaciklin – intraabdominalne okužbe Sareciklin - akne  Tetraciklini Novejši – registracija 2018 Omadaciklin – pljučnice, okužbe kože  Makrolidi Mehanizem: interakcija s 50s podenoto bakterijskega ribosoma – inhibicija tvorbe nove peptidne vezi Bakteriostatično delovanje Podoben spekter delovanja kot penicilini: proti G+, tudi G- ter eksotične bakterije (rikecije, mikoplazme)  Makrolidi Makrolid = makrociklični lakton Makrolidni antibiotiki vsebujejo 14, 15 ali 16 atomov ester  Makrolidi Eritromicin - iz Streptomyces erythreus makrolid + L-kladinoza + D-desozamin Šibko bazičen (pKa ~ 8) Kemijsko reaktiven inhibira CYP3A4; številne interakcije z ostalimi zdravili  Makrolidi H+ Eritromicin; reaktivnost H3C O CH3 H3C OH CH3 H 9 Intramolekularna tvorba ketala v HO OH CH3 HO 9 O 8 CH3 H3 O+ kislem H3C 12 OH H3C 5 S1 H3C 12 OH H3C 6 S1 O O Produkt neaktiven, povzroča O O CH3 1 3 CH3 1 3 stranske učinke – GIT motnje O O O O CH3 CH3 S2 S2 Erythromycin Erythromycin 6,9-hemiketal -H3O+ CH3 CH3 H3C H3C H+ HO 8 9 8 9 HO O O CH3 O CH3 H3C H3C OH 12 6 H 3O + 12 6 S1 S1 H3C H3C O O O O CH3 1 3 CH3 1 3 O O O O CH3 CH3 S2 S2 Anhydroerythromycin 8,9-Anhydroerythromycin 6,9;9,12-spiroketal 6,9-hemiketal  Makrolidi Klaritromicin Derivat eritromicina, metabolično stabilnejši Metoksi skupina namesto –OH na mestu 6 – boljša acidorezistentnost eritromicin Metoksi skupina Hidroksi skupina klaritromicin  Makrolidi Azitromicin Naključen uspeh – vrinjen dušik med C9 in C10 Stabilen, izjemno dolg razpolovni čas (do 68h), širši spekter (G-)  Makrolidi Azitromicin Primer nepričakovanega produkta Beckmannove premestitve  Aminoglikozidi Mehanizem: ireverzibilna interakcija s 30s, v nizkih konc. – sinteza t.i. “nonsense” proteinov, v višjih konc. popolna ustavitev biosinteze proteinov Zoper G-, manj G+, mikobakterije: penetracija skozi zunanjo membrano zaradi + naboja Prenos v citoplazmo z aktivnim transportom; selektivna toksičnost rezultat kopičenja v bakterijah  Aminoglikozidi Struktura: streptidin 2-deoksistreptamin spektinamin Slaba absorpcija per os, IV ali delovanje v GIT  Aminoglikozidi Streptomicin Prvi aminoglikozid, iz Streptomyces griseus Terapija tuberkuloze Zelo nestabilen – neodporen na avtoklaviranje  Aminoglikozidi Gentamicin Najpogosteje uporabljan aminoglikozid, mešanica iz Micromonospora purpurea Stabilna molekula Zoper G-, manj G+ Sinergizem s penicilini, vendar inkompatibilni! Parenteralno, topikalno, v oftalmoloških pripravkih  Aminoglikozidi Gentamicin – inkompatibilnost z beta-laktami  Aminoglikozidi Tobramicin Iz Streptomyces tenebrarius Topikalna, IM ali IV uporaba, tudi z inhalatorji zoper P. aeruginosa  Kloramfenikol Vezava na 50S podenoto bakterijskega ribosoma, preprečuje vezavo tRNA  Kloramfenikol širokospektralen Razmeroma toksičen: aplastična anemija, lahko fatalna!, pojavi se tedne po uporabi kloramfenikola Sindrom sivega dojenčka, pancitopenija  Kloramfenikol Metabolizem? Identificirajte mesta metabolnih pretvorb  Fenikoli tiamfenikol florfenikol  Oksazolidinoni Vezava na 50S, preprečujejo povezavo s 30S  Oksazolidinoni Novejše protibakterijske učinkovine Linezolid (2000)  Oksazolidinoni Tedizolid (torezolid) – junij 2014 Radezolid – faza III  Oksazolidinoni posizolid – začetek kliničnih raziskav  Oksazolidinoni Zoper G+, MRSA in VRE. Linezolid – novo upanje zoper MRSA, VRSA, VRE Bakterijska rezistenca  Boj z rezistenco Vedno novi antibiotiki “Šparanje” antibiotikov Kolobarjenje Kombinacije antibiotikov Hibridi antibiotikov – uspešno zaviranje rezistentnih sevov  Boj z rezistenco https://www.who.int/medicines/publications/WHO-PPL- Short_Summary_25Feb-ET_NM_WHO.pdf https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/258965/WH O-EMP-IAU-2017.11-eng.pdf?sequence=1 http://theconversation.com/big-pharma-has-failed-the- antibiotic-pipeline-needs-to-be-taken-under-public-ownership- 126058 Boj z rezistenco  Primer izpitnega vprašanja 1 Na strukturni formuli tetraciklina (2) definirajte funkcionalne skupine, ki ionizirajo in pojasnite mehanizem ionizacije. Narišite strukturno formulo njegove oblike, ki prevladuje pri fiziološkem pH (pKa1 = 3.3, pKa2 = 7.7, pKa3 = 9.7). 2  Primer izpitnega vprašanja 2 a) Pojasnite razliko med učinkovinama 4 in 5 s stališča metabolizma. Kateri farmakokinetični parameter je zaradi tega močno spremenjen? b) Na strukturi ponazorite vsaj 4 možne interakcije, ki jih učinkovina 4 lahko tvori z biološko tarčo. c) Na katero tarčo in s katerim mehanizmom delujeta učinkovini?  Literatura predavanj G. L. Patrick: An introduction to medicinal chemistry, Oxford University press, 4. izdaja: 19. poglavje Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 5 izdaja: 34. poglavje