Antybiotyki - Wykład 2024 cz. 1 PDF

ANTYBIOTYKI – CHEMIOTERAPEUTYKI PRZECIWBAKTERYJNE LUDZIE, ZWIERZĘTA (LECZENIE, PROFILAKTYKA, HODOWLA) ROLNICTWO ŚRODOWISKO NATURALNE PRODUKTY LECZNICZE NARODOWY PROGRAM OCHRONY ANTYBIOTYKÓW http://antybiotyki.edu...

ANTYBIOTYKI – CHEMIOTERAPEUTYKI PRZECIWBAKTERYJNE LUDZIE, ZWIERZĘTA (LECZENIE, PROFILAKTYKA, HODOWLA) ROLNICTWO ŚRODOWISKO NATURALNE PRODUKTY LECZNICZE NARODOWY PROGRAM OCHRONY ANTYBIOTYKÓW http://antybiotyki.edu.pl/ Co roku w dniu 18 listopada obchodzimy Europejski Dzień Wiedzy o Antybiotykach. BADANIA NAD NOWYMI LEKAMI PRZECIWBAKTERYJNYMI  Zagadnienia Dlaczego istnieje pilna potrzeba opracowania nowych leków przeciwbakteryjnych? Co to są bakterie wielolekooporne i jakie niosą ze sobą zagrożenie. Jakim wyzwaniom muszą sprostać nowe leki. Kierunki opracowania nowych terapii. Omówienie nowych leków dopuszczonych do obrotu przez EMA i/lub FDA od 2018 r. INOWACYJNOŚĆ LEKÓW Związki przeciwbakteryjne: Antybiotyki naturalne (bakterie np. Streptomyces, Actinomyces grzyby np. Penicyllium) Antybiotyki półsyntetyczne Antybiotyki syntetyczne Chemioterapeutyki Środki dezynfekcyjne i antyseptyki Środki konserwujące Najważniejsi odkrywcy antybiotyków i chemioterapeutyków: Paul Erlich Gerhard Domagk Aleksander Fleming Selman Waksman Benjamin Duggar  Pierwsze antybiotyki 1930-1940 Złota era antybiotyków 1940-1960 Antybiotyki Chemioterapeutyki Penicyliny Sulfonamidy Aminoglikozydy Nitrofurany Tetracykliny Nitroimidazole Makrolidy Trimetoprim Glikopeptydy Chinolony Polimyksyny Fluorochinolony Streptograminy Monobaktamy Oksazolidynony Ansamycyny β-laktamowe BLIs Linkozamidy Lipopeptydy Cefalosporyny Diazabicyklooktanowe BLIs Fosfoniany Boronowe BLIs Mupirocyna Cefalosporyny sideroforowe Karbapenemy Pleuromutyliny Globalne zjawisko narastania lekooporności bakterii jest wciąż jednym z głównych problemów współczesnego świata. Wykazano szerzenie się mechanizmów oporności na antybiotyki i chemioterapeutyki nie tylko wśród szczepów szpitalnych ale także wykryto obecność tych mechanizmów u szczepów bakterii izolowanych ze środowiska naturalnego. Wyróżniamy: - szczepy wielolekooporne (multidrug-resistant, MDR), - szczepy o rozszerzonych profilach wielolekooporności (extensively drug- resistant, XDR) - szczepy całkowicie oporne na stosowane dotychczas leki (pandrug- resistant, PDR). Magiorakos i wsp., Clin. Microbiol. Infect. 2012, 18, 268–281  MDR/XDR - definicja Bakterie wielolekooporne (ang. multidrug-resistant – MDR), tj. oporne na co najmniej jeden związek z trzech lub więcej różnych grup, z wyłączeniem grup, na które są one naturalnie oporne. Bakterie o rozszerzonej oporności (ang. extensively drug- resistant – XDR), tj. oporne na co najmniej jeden związek we wszystkich z wyjątkiem dwóch lub mniejszej liczby grup środków przeciwdrobnoustrojowych (tj. izolaty bakterii pozostają wrażliwe tylko na antybiotyki z jednej lub dwóch grup). Antybiotyki β-laktamowe Mechanizm działania Podział antybiotyków Spektrum działania na drobnoustroje Zastosowanie i wskazania Działania niepożądane Mechanizmy oporności bakterii na antybiotyki IV generacja cefepim, cefpirom V generacja ceftobiprol, ceftarolina Najnowsze: Ceftolozan Cefiderokol Cefilavancin, hybryda: glikopeptyd - cefalosporyna III generacji; (III faza badań klinicznych).  ceftolozan + tazobaktam Nowe inhibitory beta-laktamaz i ich połączenia: Ceftazydym + awibaktam Meropenem + waborbaktam Imipenem + relebaktam  Karbapenemy imipenem + cilastatyna (hamuje dehydropeptydazę nerek), meropenem, ertapenem, doripenem, biapenem, tebipenem piwoksylu  Inhibitory beta-laktamaz + antybiotyk beta-laktamowy Koncepcja osiągnięcia skuteczności leku z zachowaniem jego bezpieczeństwa i jakości bez jednoczesnego rozwoju oporności, poprzez utworzenie preparatu złożonego z antybiotyku β-laktamowego oraz inhibitora β-laktamaz jest sukcesem preparatu Augmentin firmy SmithKline Beecham (Wielka Brytania, 1985 r.), składającego się z amoksycyliny i kwasu klawulanowego. Kwas klawulanowy w skojarzeniu z tykarcyliną (Timentin) Sulbaktam z ampicyliną (Unasyn) Sulbaktam z cefoperazonem (Sulperazone) Tazobaktam z piperacyliną (Tazocin), Tazobaktam z ceftolozanem (Zerbaxa),  pierścień piperydynowy C. awibaktam A. waborbaktam – boronowy inhibitor β-laktamaz (skojarzony z C. awibaktam – diazabicyklooktanowy inhibitor meropenemem); (Vabomere FDA, EMA). β-laktamaz (skojarzony z ceftazydymem). (Avycaz FDA, Zavicefta EMA). B. relebaktam – diazabicyklooktanowy inhibitor β-laktamaz (skojarzony z imipenemem/cilastatyną); (Recarbrio FDA, EMA).  Monobaktamy Aztreonam – podawany wyłącznie pozajelitowo, działa tylko na tlenowe G- (PBP3) – oporność transportowa – utrata białek porynowych, nie inaktywowany przez większość beta-laktamaz ale ESBL rozkładają aztreonam. Oprócz G+ oporne są beztlenowce G-. Wskazania: zakażenia dolnych dróg oddechowych, moczowych, posocznice, zakażenia skóry i tkanek miękkich, wewnątrzbrzuszne.  Mechanizmy warunkujące oporność na -laktamy: mechanizm receptorowy - zmiany w białkach wiążących penicylinę - PBPs (penicillin binding proteins) np. szczepy MRSA, PRP, BLNAR mechanizm enzymatyczny - wytwarzanie enzymów inaktywujących antybiotyki -laktamowe tj. -laktamaz np. ESBL, KPC, MBL, NDM, VIM, AmpC zmniejszenie przepuszczalności błony zewnętrznej – zaburzony influx aktywne usuwanie antybiotyków z komórki poprzez systemy pomp błonowych (mechanizm efflux)  GLIKOPEPTYDY Mechanizm działania Podział antybiotyków (wankomycyna i teikoplanina) Spektrum działania na drobnoustroje Zastosowanie i wskazania Działania niepożądane Mechanizmy oporności bakterii na antybiotyki np. VRE, GISA, VISA=VIRSA Synergizm działania z gentamycyną.  POLIPEPTYDY Polimyksyny (domiejscowo /krople do oczu, maści, kremy – preparaty zlożone/, E – kolistyna – do podawania doustnego /zakażenia jelitowe/ i w iniekcjach; aerozol w mukowiscydozie P. aeruginosa) – działają na pałeczki Gram-ujemne, są dość toksyczne. Bacytracyna Gramicydyna Mechanizm działania Mechanizm oporności - Modyfikacja lipidu A w LPS, utrata syntezy LPS oraz plazmidowe mcr-1 geny. Lipopeptydy Daptomycyna  Lipoglikopeptydy Telawancyna* Dalbawancyna Oritawancyna* Trzy mechanizmy działania: (a) inhibicja biosyntezy ściany komórkowej na etapie transglikozylacji (polimeryzacji) poprzez wiązanie z grupami peptydowymi D-Al-D-Al prekursorów peptydoglikanu, (b) inhibicja biosyntezy ściany komórkowej na etapie tworzenia wiązań poprzecznych (transpeptydacji) poprzez wiązanie z mostkami peptydowymi w ścianie komórkowej, oraz (c)* przerywanie ciągłości bakteryjnych błon komórkowych, prowadzące do depolaryzacji, zwiększenia przepuszczalność błony i gwałtownej śmierci komórek. Ototoksyczność!  FOSFOMYCYNA Niewielka cząsteczka kwasu 1,2-epoksypropylofosfonowy. Mechanizm działania. Wskazania – głównie wobec niepowikłanych zakażeniach dolnego odcinka dróg moczowych u kobiet, powodowanego przez E. coli lub enterokoki. Postać leku - granulat do sporządzania roztworu doustnego. Oporność nie stanowi problemu – rzadkie stosowanie antybiotyku.  GRUPA MLS (makrolidy, linkozamidy, streptograminy) – wiążą się z podjednostką 50S rybosomu Makrolidy Makrocykliczny pierścień laktonowy zawierający 14, 15 lub 16 atomów węgla, pierwszy antybiotyk – erytromycyna A (zasada, słabo rozpuszczalna w wodzie, trudno wchłaniana z przewodu pokarmowego – niestabilna w kwaśnym pH (cyklizacja cząsteczek w żołądku). Struktura 16-czonowego makrolidu, spiramycyny  Erytromycyna - podawanie dojelitowe. Półsyntetyczne makrolidy zabezpieczone przed cyklizacją: 14 węglowe: roksytromycyna, klarytromycyna, davercin (cykliczny węglan erytromycyny), 15 węglowe: azytromycyna, 16 węglowe: spiromycyna. Mechanizm działania. Wiązanie odwracalne z podjednostką 50S rybosomu (L15 i L16) Wskazania. Zakres działania. Istotna aktywność wobec bakterii wewnątrzkomórkowych – Mycoplasma, Chlamydia, Legionella. Działania niepożądane. Mechanizm oporności na antybiotyki. Aktywność przeciwzapalna!  Oporność: I - charakter krzyżowy: makrolidy, linkozamidy, streptograminy (MLS) (MLSB) - obecność genów erm (erythromycin resistance methylase) II- układ aktywnego transportu makrolidów z komórki (wypompowywanie - efflux); III – produkcja enzymów zmieniających makrolidy – esteraza (gen ere), fosfotransferaza i glikozylotransferaza makrolidów; IV – zmiana struktury receptora w podjednostce 50S rybosomu (mutacje w białkach rybosomalnych).  Fidaksomycyna - to pierwszy związek należący do antybiotyków makrocyklicznych (zaliczanych również do makrolidów) posiadających wąskie spektrum aktywności bakteriobójczej. KETOLIDY Nowe antybiotyki podobne do makrolidów (w pozycji 3 zamiast cukru kladynozy jest grupa ketonowa). Telitromycyna Mechanizm działania: podobnie jak makrolidy – wiązanie z 50S (wielokrotnie silniej niż erytromycyna i klarytromycyna). Oporność typu MLSB.  Linkozamidy Linkomycyna, klindamycyna – bardziej aktywna (medycyna i weterynaria). Mechanizm działania i wskazania. Działania niepożądane. Oporność – MLSB (synteza metylazy), inaktywacja linkozamidów przez enzym – nukleotydylotransferazę.  Streptograminy Związki makrocykliczne o budowie laktonowej. Pristynamycyna i wirginiamycyna (leki doustne – zła rozpuszczalność w wodzie, suplementy żywności w weterynarii – związki zwiększające przyrost masy ciała (growth promotor factors). Chinuprystyna (streptograminy B)/dalfoprystyna (streptograminy A) - lek iniekcyjny, synergizm w działaniu. Przyłączenie A indu-kuje zmianę konformacji rybosomu, zwiększając powinowactwo do B. Mechanizm działania Wskazania do stosowania Oporność typu MLSB (metylaza -> zmiana powinowactwa do antybiotyku), czynne wypompowywanie streptogramin, mechanizm enzymatyczny – acetylotransferaza inaktywująca streptograminę A lub laktanaza rozkładająca streptograminę B.  OKSAZOLIDYNONY Linezolid, Tedizolid Mechanizm działania Zakres działania Wskazania Działania niepożądane Mechanizmy oporności - mutacje punktowe w nukleotydach genu kodującego podjednostkę 23S rRNA Skuteczne wobec M. tuberculosis  KWAS FUSYDOWY Związek o budowie steroidowej działa na ziarenkowce Gram+ zwłaszcza gronkowce. Kwas fusydowy stosowany jest w postaci kremów i maści w miejscowym leczeniu zakażeń, takich jak: liszajec, czyraczność, zapalenie gruczołów potowych i mieszków włosowych, zanokcica, trądzik pospolity. Preparaty lecznicze - połączenie antybiotyku i kortykosteroidu. CHLORAMFENIKOL Wprowadzenie do lecznictwa 1949 r. – szeroki zakres działania, duża skuteczność kliniczna, niska cena -> niebezpieczne, często śmiertelne uszkodzenie szpiku. Obecnie może być stosowany jedynie w przypadku ciężkich, groźnych dla życia zakażeń, gdy brak alternatywy dla jego stosowania /przechodzi przez barierę krew-mózg/; -> stosowanie miejscowe /krople do oczu, maść/. Oporność: produkcja enzymu unieczynniającego chloramfenikol (acetylotransferaza chloramfenikolowa), czynne wypompowywanie z komórki – efflux; geny w plazmidzie – narastanie oporności. Działania niepożądane: zaburzenia krwiotworzenia, niedokrwistość, zespół szary.  Pleuromutyliny Pierwsze półsyntetyczne pochodne pleuromutyliny (tiamulina i walnemulina) dopuszczono do stosowania w weterynarii odpowiednio w 1979 i 1999 roku, nie były natomiast stosowane w procesie produkcji żywności pochodzenia zwierzęcego jako stymulatory wzrostu lub dodatki zwiększające wydajność pasz. W leczeniu zakażeń u ludzi stosowane są: retapamulina - dopuszczona do obrotu w 2007 r. przez FDA oraz EMA w postaci 1% maści do krótkotrwałego leczenia powierzchniowych zakażeń skórnych, takich jak liszajec i zakażone niewielkie rany szarpane, otarcia lub rany szyte. lefamulina - pierwszy przedstawiciela nowej grupy leków – pleuromutylin, przeznaczoną do stosowania ogólnego u ludzi, zarówno w postaci dożylnej jak i doustnej. Mechanizm działania, wskazania, mechanizmy oporności.  AMINOGLIKOZYDY I AMINOCYKLITOLE Pierwszy antybiotyk aminoglikozydowy (1944) – streptomycyna (G+, G-, prątki) Aminoglikozydy – duża, silnie zasadowa, hydrofilowa cząsteczka, zbudowana z aminocukru i steptydyny / deoksystreptaminy aminoglikozydy streptydynowe – streptomycyna aminoglikozydy deoksystreptaminowe: # 4,5-podstawione deoksystreptoaminy np. neomycyna, # 4,6-podstawione deoksystreptoaminy np. tobramycyna, kanamycyna (i jej półsyntetyczne pochodne: amikacyna i dibekacyna), sisomycyna (i jej pochodna: netylmycyna) gentamycyna Aminocyklitole: spektynomycyna Plazomycyna – to III generacja półsyntetycznych aminoglikozydów, pochodna sisomycyny o działaniu bakteriobójczym.  Mechanizm działania aminoglikozydów I etap – bierne łączenie z elektroujemnymi elementami błony zewnętrznej G-, wypierając jony Mg2+ i Ca2+, łączące fragmenty cząsteczki LPS -> powstają kanały umożliwiające wniknięcie cząsteczek aminoglikozydu do przestrzeni peryplazmatycznej -> na zasadzie czynnego transportu cząsteczki antybiotyku przechodzą przez błonę cytoplazmatyczną do wnętrza komórki (może dojść do zmiany przepuszczalności błony, wypływu jonów i większych cząsteczek II etap – łączenie się z podjednostką 30S (różne białka) i blokowanie procesu translacji -> zaburzenie sekwencji aminokwasów i blokowanie biosyntezy białka. Zakres działania, wskazania, działania niepożądane. Działania niepożądane – oddziaływanie z rybosomami mitochondriów komórek eukariotycznych – uszkodzenie nerek (5-25% nefrotoksyczność), słuchu (3-14% ototoksyczność – ślimak, błędnik) -> stosowanie w ciężkich zakażeniach bakteriami G-.  Mechanizmy oporności: I - wytwarzanie enzymów – aminoglikozydaz (ponad 50) rozkładających antybiotyki: # N-acetylotransferaz (AAC) # O-nukleotydylotransferaz (ANT) # O-fosfotransferaz (APH) ANT i APH adenylują i fosforylują grupy hydroksylowe, natomiast AAC acetylują grupy aminowe – zwykle enzymy kodowane w plazmidach Zmieniony przez enzym aminoglikozyd traci powinowactwo do miejsca receptorowego na rybosomie oraz traci powinowactwo do mechanizmów czynnego transportu. II - mutacje dotyczące zmiany receptora na rybosomie III – inaktywacja lub obniżenie aktywności czynnego transportu IV – aktywne usuwanie przez błonowe pompy MDR tzw. efflux Oporność wysokiego stopnia HLAR, ang. high-level aminoglycoside resistance - zarówno u E. faecium jak i E. faecalis. Nabyta oporność HLAR jest wynikiem działania enzymów modyfikujących aminoglikozydy (AME) bądź punktowej mutacji w obrębie genów kodujących składniki podjednostki 30S rybosomu. fenotyp HLAR fenotyp HLGR fenotyp HLKR  TETRACYKLINY Odkryte w 1948 r – chlorotetracyklina, masowe stosowanie ze względu na szeroki zakres działania oraz stymulację wzrostu masy zwierząt (growth promoters)-> rozwój oporności -> ograniczanie stosowania ze względu na brak skuteczności -> spadek liczby drobnoustrojów opornych. →  Mechanizm działania Zakres działania na drobnoustroje Wskazania Podawanie leku z posiłkiem (związki żelaza, mleko-wapń) pogarsza wchłanianie. Działania niepożądane – przewód pokarmowy – biegunki, uszkodzenia wątroby, przebarwienie szkliwa zębów, nadwrażliwość na światło, fotouczulenia. Nie podawać tetracyklin dzieciom odmienna budowa syntetaz – brak powinowactwa do mupirocyny.