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BLOQUE XI. FARMACOLOGÍA DE LOS PROCESOS NEOPLÁSICOS TEMA 44. FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS 1. CÁNCER Cáncer: células se multiplican de forma incontrolada. Esto quiere decir que estas células pierden las características de las células orgánicas. Al ocurrir est...

BLOQUE XI. FARMACOLOGÍA DE LOS PROCESOS NEOPLÁSICOS TEMA 44. FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS 1. CÁNCER Cáncer: células se multiplican de forma incontrolada. Esto quiere decir que estas células pierden las características de las células orgánicas. Al ocurrir esto, empiezan a tener condiciones y características que las diferencian de las normales. Esto es importante en un aspecto: - Tumores benignos: células orgánicas normales que crecen al ritmo de las células del órgano donde se está desarrollando. - Tumores malignos: rompe la estructura de las células y van a multiplicarse de forma incontrolada. PROCESO (ESQUEMA) Las causas generales de un tumor son múltiples; cada tumor tiene una causa única o variada para provocar que las células se alteres y tengan la modificación en su función celular, y estas causas pueden ser virus, sustancia químicas, irradiaciones, etc. Esto produce una mutación adquirida, nuestra célula, en alguna parte, va a cambiar su funcionamiento (muta la síntesis de su estructura: la codificación del ADN y por lo tanto la síntesis de proteínas , enzimas, estructuras, …). Por otro lado tenemos una mutación que no todos los tumores tienen, llamada mutación heredada: se puede tener una mutación en una célula, y que esta no manifieste su alteración en el organismo; sin embargo, las células tienen un gen que está alterado. Este gen se va a transmitir, los herederos tendrán una célula mutada con un gen alterado. Independientemente de la vía por la que se vaya (adquirida o heredada), se va a producir la alteración de la expresión génica de la célula, modificamos la codificación del DNA, lo que se va a producir en la célula, y al ocurrir esto comenzaremos a tener una estructura de funcionamiento no normal. En principio se pueden tener dos tipos de alteraciones: - Protooncogenes  oncogenes: tenemos una serie de estructuras génicas y proteicas que normalmente no producen nada, los protooncogenes. Genes que pueden ser oncológicos (oncogenes) pero que no manifiestan nada, pues están en una situación previa (protooncogenes). Esta mutación, ya sea de la vía adquirida o heredada, hace que los protooncogenes se transformen en oncogenes, y ahí llega el problema, porque ya tendríamos genes con características oncológicas (maligno). De estos tenemos varios: sis, erbB, ras, myc, etc. Cada tumor tiene las características de unos oncogenes diferentes. Que se tengan oncogenes significa que la célula va a funcionar de una forma no normal. - Reducción de la expresión de genes supresores tumorales: produce una modificación del sistema de control celular. Cuando tenemos una célula alterada, el organismo la destruye, provocando una apoptosis celular. Sin embargo, la mutación anula la posibilidad de que el organismo genere una apoptosis celular, anula los mecanismos de defensa e inmunológicos. Son: p53, Rb1, etc. Estas dos alteraciones básicas van a llegar con la presencia de otros factores (hormonas, etc.). hasta aquí no se ha producido ningún cambio que no sea en el funcionamiento celular, no hay una masa tumoral. Cuando las células cambian todo esto (sufren los procesos anteriores), comienza la proliferación celular incontrolada (no significa que se multipliquen más rápidamente que cualquier otra célula normal, sino que no tienen control y se multiplican a un ritmo alto de una forma continuada). Por otro lado, se produce una desdiferenciación (ej: células del páncreas confieren forma y estructura a este órgano, son células diferenciadas, diferentes a las células del hueso, por ejemplo), es decir, transforman las células de un órgano válidas para cualquier otra estructura orgánica. Por lo tanto, se genera en el páncreas pero ya no sería una célula del páncreas. Por otro lado, disminuye la apoptosis, y se produce la alteración de la telomerasa. Cuando todo esto se produce, ya hablamos del desarrollo del tumor primario. Nuestro tumor sigue aumentando de tamaño, pero para que un tumor primario aumente, deben producirse metaloproteínas estructurales y de funcionamiento, las células proliferan de manera incontrolada y tienen una funcionalidad mayor de lo normal. El tejido circundante del tumor primario empieza a recibir esas células, y cuando el tumor empieza a conectar con las células de alrededor, las células tumorales invaden esos espacios, porque son células desdiferenciadas, se produce la invasión del tejido circundante por células tumorales. Esta invasión hace que el tumor empiece a crecer, y para ello necesitan para crecer tener energía, necesitan nutrientes. Un tumor no crecerá si no le llega sangre, por lo que el propio tumor aumentará la proliferación de vasos sanguíneos en la zona donde se desarrolla, proceso llamado angiogénesis. Este tumor puede ir a cualquier parte del organismo, produce metástasis. En principio todos los tumores pueden metastatizar a cualquier parte del organismo, aunque en la práctica no, depende del oncogén que tengan. Un tumor no solo tiene un oncogén, puede tener varios. Ej: cáncer de mama: metastatizar sobre todo en hígado y hueso (todos los huesos del cuerpo). Esto sería el desarrollo de tumores secundarios. CRECIMIENT O Y EVOLUCIÓN DEL T UMOR Fijándonos en la gráfica, por debajo de la línea discontinua el paciente es asintomático, el tumor no manifiesta ningún cuadro clínico. Así puede estar mucho tiempo dependiendo del origen y localización del tumor. Hasta que el tumor no tiene un determinado tamaño no manifiesta la clínica. Todos los tumores necesitan un tamaño mínimo para manifestarse (1g  109 células). Hay un momento en el que la pendiente de la gráfica empieza a ser más vertical, lo que quiere decir que el tumor ha crecido mucho en un corto periodo de tiempo, ya que hay muchas células, y se ha pasado de 1 gramo a 1 kg, y el periodo de tiempo dependerá del tumor y localización, pueden ser 3 meses o 6 meses, y hay tumores más lentos y pueden pasar años. A medida que el tamaño es más grande tenemos más manifestaciones clínicas, no quizá por lo que las células tumorales estén sintetizando y causando en el organismo, sino por el tamaño del tumor. Este comprime a los otros órganos, lo que genera un cuadro clínico, que se suma al propio cuadro que origina el cáncer. CÉLULAS T UMORALES Las células tumorales son heterogéneas y proceden de un mismo grupo clonal. El desarrollo del tumor presenta líneas de desarrollo divergente, es decir, cada célula tumoral que se ha formado va a seguir una línea diferente de desarrollo, por lo que tendrán características que no tendrán las otras: algunas tendrán características bioquímicas, otras morfológicas y otras inmunológicas. No podemos pensar que todas las células de un tumor son lo mismo y funcionan igual. Por otro lado, las células tumorales se encuentran en un crecimiento descontrolado, cuando decimos que se multiplica significa que entra en el ciclo celular, y no todas se encuentran en la misma fase, es decir, las células tumorales se encuentran en diferentes situaciones en función de la fase del ciclo celular en el que se encuentren (unas en fase de crecimiento o proliferación, otras en reposo). Cuando un tumor tiene células en la fase G0 esas células no se multiplican. Podemos tener genes de respuesta temprana (Ras, cinasas), que pueden provocar oncogenes relacionados con este tipo de vía metabólica, o podemos tener genes tardíos (tirosina, etc.). también encontramos proteínas adaptadoras de la célula al medio, por lo que provocan liberaciones de sustancias para producir reacciones determinadas; y también tenemos un factor de crecimiento (IGF). Cada uno de estos pueden producir un oncogén (no todos los oncogenes dan lugar a todos los tumores (ver tabla). Características de las células cancerosas: - Señalización proliferativa mantenida. - Evasión de supresores de crecimiento. - Invasividad y metástasis. - Inmortalidad replicativa: viven más tiempo que una célula normal. - Inducción de neoangiogénesis. - Resistencia a la muerte celular, resistentes a la apoptosis. - Metabolismo energético reprogramado (efecto Warburg) - Evasión del sistema inmune. Estas capacidades adquiridas, que son compartidas por casi todos los tipos de células cancerosas, están reguladas por redes de señalización muy complejas. Cada red de señales controla una acción de la célula. 2. T RAT AMIENTOS Los tratamientos del cáncer han evolucionado con el tiempo. Lo primero que se identificó fue la radioterapia (radiaciones ionizantes). Después se desarrolló la cirugía (no la resecación del tumor, que ya se conocía, sino técnicas nuevas para actuar sobre tumores que antes no podían ser tratados). La quimioterapia comenzó alrededor de 1980, hoy en día tenemos muchos fármacos quimioterápicos que sirven para tratar multitud de tumores diferentes. Hoy en día se está trabajando en la terapia inmune, destruir las células nosotros y el sistema inmune del sujeto. QUIMIOT ERAPIA - Quimioterapia exclusiva: solo se utilizarán fármacos; intenta alcanzar la remisión (completa o parcial, curativa o paliativa). Tiene eficacia en términos de respuesta objetiva (reducción en términos de volumen tumoral). Primero se disminuye la masa tumoral, hasta mínimo alcanzar 1 gramo. A partir de ahí no se sabe lo que está ocurriendo: los métodos de detención no detectan tamaños inferiores a 1 gramo; por lo que si se da TTO de quimioterapia se puede pensar que el tumor ha desaparecido o que no lo ha hecho. Que no haya desaparecido pero que haya reducido su tamaño aún puede implicar que haya células tumorales en el organismo de 107-109 millones de células. Por eso muchas veces los TTO de quimioterapia solos intentan ser suficientemente amplios para actuar ante cualquier tipo de célula en cualquier momento. Nunca se va a tener la seguridad de que se ha matado a todo el tumor, si se deja una sola célula se corre el riesgo de recidivas. Por eso cuando se da el TTO se le dice que está en remisión (2 periodos: 5 años y 10 años). Si el tumor no ha vuelto a aparecer en ninguno de esos periodos, pensaremos que no quedan células tumorales. Se han mejorado los sistemas de diagnóstico  TEC-TAC: especie de TAC de emisión de positrones: esta detecta células que no funcionan normalmente, lo que no quiere decir que sea un tumor maligno. - Quimioterapia adyuvante: después del tratamiento loco-regional. El objetivo es la eliminación de la enfermedad residual micrometastásica. Se tiene un tumor suficientemente grande como para que solo por la quimioterapia se pueda reducir tanto de tamaño como para que pueda desaparecer. Se hace una resecación del tumor por cirugía y después se pone QT para matar las posibles células tumorales restantes. En el caso de que no se pueda realizar cirugía por la localización del tumor, se puede dar radioterapia, reduce el tumor y después se aplica la QT. - Quimioterapia neoadyuvante o preparatoria: tratamiento primario sistémico, para facilitar la cirugía posterior. Es lo contrario a la adyuvante: el tumor es tan extenso (ej. Tumor abdominal) que no se puede realizar cirugía ni tampoco aplicar radioterapia. De esta forma se intentará reducir el tamaño del tumor con quimioterapia, y con lo que quede se aplicará cirugía o radioterapia. 3. MECANISMOS GENERALES DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS - Fármacos específicos del ciclo celular: los tumores tienen un crecimiento incontrolado, y es fácil que muchas células se estés dividiendo, lo que quiere decir que, si actuamos sobre las células en distintas fases del ciclo celular es fácil destruirlas. - Fármacos no específicos del ciclo celular: no todas las células se estarán dividiendo en ese momento. De hecho, en un tumor sólido con un cierto tamaño se debe calcular que solo un 5% del total de células se está dividiendo, el resto están en fase 0, y no se podrá actuar sobre el ciclo. Se actuarán con otros fármacos: - Fármacos inductores de la diferenciación: lo primero que hace le tumor es romper la diferenciación del órgano para poder multiplicarse. Si nosotros generamos diferenciación, solo podrá multiplicarse en un espacio concreto más limitado. - Sustancias radiosensibilizantes: se convierte a las células sensibles a la radioterapia. Por lo tanto se administrarían estas sustancias que transformarían a las células insensibles en células sensibles y, posteriormente, se administraría radio. - Agentes modificadores de la respuesta biológica: se intenta modificar la respuesta inmune del sujeto. Ej: anticuerpos monoclonales. - Fármacos que alteran la vascularización de la masa tumoral: el aporte de nutrientes es fundamental para que el tumor siga creciendo, por lo que se impedirá que le llegue sangre administrando fármacos que bloqueen venas y arterias o que impiden el desarrollo de estas. - Productos que alteran enzimas o bloquean moléculas críticas de la vida celular: bloquear enzimas fundamentales para la duplicación del ADN. Fracción de crecimiento del tumor: porcentaje de células viables que se encuentran en división celular activa (las más sensibles a los agentes citotóxicos). ANTIMETABOLITOS: actúan en la fase S del ciclo celular (sintetiza y duplica). Interfieren en la síntesis de DNA y RNA, son análogos estructurales de los metabolitos que interfieren en los procesos de crecimiento y división. Impiden la duplicación, el crecimiento y desarrollo de la célula. PRODUCTOS NATURALES: - Inhibidores de la mitosis: se unen a la tubulina e impiden su desarrollo. Interfieren con el huso mitótico y provocan detención del ciclo celular en metafase. No hay migración del DNA y no hay fraccionamiento celular. - Inhibidores de las topoisomerasas: la unión a la Topoisomerasa I y II impiden el desdoblamiento y enrollamiento del DNA. Si esto no se produce, la célula no puede pasar de fase y no se puede duplicar. - Antibióticos: origen, estructura y mecanismos muy diversos. Se intercalan en cadenas de DNA, y pueden alterar la membrana celular, por lo que se rompe y se produce lisis celular. No actúan en el ciclo celular. - Enzimas: la L-asparaginasa rompe el aminoácido asparagina (que mantiene la estructura del ADN), no teniendo lugar su acción, y se rompe la célula al no mantener la estructura. No actúan en ciclo celular. AGESTES ALQUILANTES: intercalan radicales o átomos en las cadenas de DNA. Impiden la replicación del DNA y la transcripción del RNA. Actúan en cualquier fase del ciclo celular. OTROS COMPUESTOS: - Anticuerpos monoclonales: sirve de marcador o para actuar sobre el oncogén específicamente, destruyendo la trasmisión del oncogén. - Modificadores de la respuesta inmunológica: tratar con interferones, por ejemplo. - Inhibidores de la proteincinasa - Inhibidores del proteasoma - Hormonas o bloqueantes de hormonas: hay hormonas que estimulan el crecimiento de un tumor. 4. REGIMEN TERAPÉUT I CO El antineoplásico, citostático, quimioterápico se selecciona en base a (por orden): - Situación clínica del paciente: fase en la que se encuentra, problemas orgánicos, dolor, etc. se debe intentar tratar con un fármaco que sirva para actuar sobre le tumor y sobre la situación clínica. No siempre porque se destruya el tumor mejora la clínica, hay que intentar combinar las dos cosas. - Tipo y estado del tumor: análisis pertinentes para ver características, grado de desarrollo, etc. se va a tipificar, y se debe ver si es primario, secundario (en cuyo caso se deberá encontrar el primario), … Una vez estudiados estos dos aspectos, se elegirá el citostático a utilizar. Aunque también hay que tener en cuenta otros dos aspectos: - Características farmacocinéticas: es necesario que el tumor entre, consiga cc eficaces, permanezca el tiempo necesario para actuar y que se elimine. - Toxicidad observada o admisible: el equilibrio beneficio/riesgo es difícil de evaluar, su beneficios siempre será destruir el tumor. Hay toxicidades muy serias, pero no matan igual que el tumor, siempre hay una especie de desequilibrio, ya que el beneficio es muy grande. Se buscará el citostático que menor toxicidad tenga. 5. POLIQUIMIOTERAPI A Para abordar el tratamiento de un tumor, hoy en día es difícil plantearse que con un solo fármaco citostático se pueda acabar con un tumor, todo esto es por las características de las células, las resistencias que ganan algunas de ellas a los citostáticos 8desarrollan sistemas de defensa). Por ello, se utilizarán varios tipos de fármacos que deben cumplir unas características: - Fármacos deberán ser activos para más de un tipo de células que forman el tumor, ampliando el espectro de acción. - Acciones por mecanismos bioquímicos diferentes, o en diferente fase del ciclo celular. - Manifestar toxicidad orgánica diferente (concentración de toxicidad demasiado grande comparado con beneficio), o manifestarse en secuencias temporales diferentes. - Preferible que tengan sinergia o potenciación, si no por lo menos que los efectos sean sumativos, que aumente la probabilidad de efecto y acción sobre el tumor.