Farmacología Clínica - Tema 20 - FARMA T.20.pdf

FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS TEMA 20 Ha dicho que pretende que conozcamos generalmente qué es lo que se usa pa curar el cáncer pero que no quiere que nos metamos a fondo ni de coña. Ha dicho que le interesa más la parte clínica (como el tem...

FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS TEMA 20 Ha dicho que pretende que conozcamos generalmente qué es lo que se usa pa curar el cáncer pero que no quiere que nos metamos a fondo ni de coña. Ha dicho que le interesa más la parte clínica (como el tema de cáncer de mama) y menos la teórica pero que este coñazo de tema también hay que darlo. Bajo el concepto de cáncer se recoge a un grupo de diferentes enfermedades caracterizadas por el crecimiento celular descontrolado, la invasión tisular local y la aparición de metástasis distantes. Sabemos del cáncer que es la segunda causa de muerte, sólo superada por las enfermedades cardiovasculares y que en España, según el INE, una de cada cuatro muertes están directamente causadas por él. No obstante, dimensionando las cosas diremos que esta estadística muchas veces incluye a pacientes que se mueren literalmente de viejos: un paciente con un cáncer de próstata desde los 70 años no se muere, por regla general, a los 90 del cáncer. Nos dice que leyó que dos de cada tres cánceres se curan y que no hay que alarmarse con las estadísticas porque muchas veces se magnifican por entrar en ellas personas muy mayores. Es normal que a medida que envejecemos los engranajes de las células vayan fallando. La SEOM espera que en 2023 se diagnostiquen 280.000 casos nuevos de cáncer y ésta es la tabla que ofrece enfrentando los sexos.Para 2024 esperaban 286000 casos. 1 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Ha comentado la tabla de la American Cancer Society, que hizo las estimaciones para 2020 diciendo que los cánceres relacionados con la carga hormonal son los más frecuentes tanto en hombres como en mujeres (próstata y mama respectivamente) seguidos en ambos casos por los de pulmón y los colorrectales. Hay que tener en cuenta que no el cáncer más incidente es el más letal. A pesar de ser los más frecuentes los hormonales, el cáncer que más mata es el de pulmón en ambos sexos (que precisamente son muchos causados por el tabaco, o sea que imaginaos la de cánceres que nos podríamos ahorrar). Las estimaciones mundiales vienen a decir más o menos lo mismo teniendo en cuenta a todos los países, tanto desarrollados como en vías de desarrollo. 2 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Se entiende por carcinogénesis al proceso por el cual una célula normal pierde el control de sus mecanismos de crecimiento y proliferación convirtiéndose en tumoral. Básicamente y a grosso modo hay tres procesos: - Iniciación: requiere que haya un agente carcinógeno presente. Puede ser físico, como la luz del sol; químico, como el asbesto o el gas radón presente en el aire de algunas zonas de Extremadura en cantidades más altas de lo normal; o biológico, como el VPH. En cualquier caso son situaciones en las que se inducen los oncogenes o se fastidian los genes supresores de tumores. - Promoción: requiere que el entorno de la célula colabore para que se dé la carcinogénesis. Si ocurre esto se forma una bolita de células que acabará progresando. - Metástasis. Para poder realizar todo esto y más, las células tumorales adquieren una serie de capacidades funcionales (the hallmarks of cancer) que le confieren malignidad creciente. Digamos que son mecanismos de adaptación, como ocurre con las resistencias a los antibióticos con las bacterias, que les permiten tanto evitar las medidas de defensa del organismo de forma natural como mutar para escabullirse de los mecanismos de acción de muchos tratamientos de farmacoterapia clásica. Hay todos estos hallmarks of cancer, pero especialmente interesantes son la capacidad de angiogénesis para inducir su propia vasculatura, las mil formas que tienen para evitar la apoptosis y las mil y una formas que tienen para proliferar constantemente sin llegar nunca a la fase G0. 3 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Esto último es interesante desde el punto de vista de la farmacología porque tenemos la capacidad de atacar el punto del ciclo celular que nos interese en cada caso. Os dejo un par de esquemas que nombró por encima pero no os rayéis con ellos. A continuación vamos a ir desglosando grupo por grupo la farmacoterapia del cáncer, pero no debemos perder de vista que hay mucha limitación para tratar el cáncer con medicamentos y que la curación normalmente depende de la cirugía. Esto tiene una explicación bastante lógica, y es que las células tumorales no dejan de ser células de nuestro propio cuerpo con estructuras y funcionamientos prácticamente iguales que los del resto de células sanas, por lo que si atacamos las células cancerígenas atacaremos también una parte de las sanas. En este punto es donde aparecen los efectos secundarios de los tratamientos del cáncer y aquí es donde se está trabajando para encontrar las pequeñísimas diferencias que pueda haber entre unas y otras y así conseguir efectividad con los fármacos. Dicho esto vamos con el pastel. Ánimo reyes carbo>oxali) aunque con buena hidratación y controlando la diuresis va bien. Además provocan ototoxicidad, náuseas y vómitos y una especie de síndrome palmo-plantar que genera hormigueo a nivel de las extremidades (dura un tiempo pero es reversible). Carboplatino es el que causa algo menos todo esto último pero es algo más mielosupresor. En relación con la neuropatía periférica podemos hacer farmacoterapia con un paciente que sea músico, por ejemplo. No vamos a ponerle un fármaco que le joda la sensibilidad en las manos porque le vamos a impedir desarrollar su trabajo mientras esté con el tratamiento pudiendo darle otras alternativas y, consecuentemente, una mejor calidad de vida. 6 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS 2. ANTIMETABOLITOS Interfieren de alguna manera en el rol de los nucleótidos en la síntesis del material genético mediante dos mecanismos: - Impidiendo su síntesis, como ocurre con los análogos del ácido fólico, inhibiendo la enzima (dihidrofolato reductasa) que permite restaurar el tetrahidrofólico para que vuelva a estar disponible para generar más unidades de nucleótidos de timidina. Nos interesan el metotrexato y algún primo hermano suyo como el pemetrexed. Se utilizan mucho en enfermedades hematológicas y es raro que sean primera línea de tto en tumores sólidos. Los principales efectos adversos que tienen son la toxicidad gástrica y, sobre todo, la mielosupresión, que puede ser muy peligrosa. Por eso, si nos pasamos se tienen antídotos: la leucovorina, que básicamente es ácido fólico y nos ayuda a administrar el sustrato que nos hemos pasado inhibiendo con la sobredosis del fármaco (normalmente hace que el paciente entre en insuficiencia renal); y la glucarpidasa, que es una enzima que rompe directamente el metotrexato y ya es para casos extremos (además es carísima y súper difícil de conseguir, solo está en un par de hospitales en España). 7 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Para prevenir estas sobredosis hay que tener en cuenta la función renal del paciente y tratar de ajustar las dosis a ella. - Suplantando su identidad para inestabilizar el ADN, como pasa con los análogos de purinas y pirimidinas. El 5-fluorouracilo y la capecitabina (que es un profármaco oral del 5FU) son los más interesantes. El 5FU se utiliza en mogollón de cánceres sólidos (mama, colon, otros digestivos, etc) y además forma parte de regímenes como el FOLFOX (5FU + oxaliplatino) o el FOLFIRINOX (5FU + irinotecan + oxaliplatino) para tratar cáncer de páncreas o CCR. Ojo porque es un fármaco que se monitoriza farmacogenéticamente por la DPD; pacientes con menor función de esta enzima tendrán mayor riesgo de toxicidad y hay que tenerlo muy en cuenta. 8 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Otros dos ejemplos ( bastante puntuales) son la 6-mercaptopurina y la cladribina. La 6-mercaptopurina porque, además de tener indicaciones para el tratamiento del cáncer, se utiliza en la enfermedad de Crohn y en la colitis ulcerosa. No es tratamiento de primera línea pero llama la atención que en estos casos es utilizada como antiinflamatorio y no como anticancerígeno. Por su parte, la cladribina es un fármaco barato que se utiliza en leucemia de células pilosas y otros cánceres hematológicos. La cosa es que se utiliza también en otras patologías a parte del cáncer y se ha visto que es útil en la esclerosis múltiple, lo que pasa es que están en medio de ensayos clínicos y vainas y la industria farmacéutica se está aprovechando de esto poniéndola a 10.000 euros por paciente. 3. AGENTES ANTIMICROTÚBULO Dificultan la función de los microtúbulos en fase M del ciclo celular, obstaculizando y desincronizando la escisión de la célula. Hay dos grupos: - Los vincanos, procedentes de la hierba doncella (Vinca major), bloquean la polimerización del microtúbulo al inicio del proceso. Son bastante útiles y bastante tóxicos a la vez, así que cuidao. Destacamos vinblastina, vinorelbina y vincristina. Lo que más nos preocupa de ellas son la neurotoxicidad y la mielosupresión. La primera es la menos neurotóxica pero la más mielosupresora; la segunda tiene 9 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS características intermedias; y la tercera es la menos mielosupresora pero es tan neurotóxica que tiene una dosis tope de 2 mg (en algunos casos se supera si los beneficios superan a los riesgos, pero no es nada común). OJO! Todas son mortales por vía intratecal. - Los taxanos, encontrados en el tejo europeo (Taxus baccata), estimulan su síntesis pero los blindan a su estado polimerizado; es decir, evitan que se rompan cuando les toca romperse para cumplir su función correctamente. Paclitaxel y docetaxel son herramientas antineoplásicas súper útiles que se utilizan en muchísimos cánceres sólidos, entre ellos el de mama. No tienen nada excepcional que comentar más allá de la típica mielosupresión y la neuropatía periférica que producen todos. Por esto son de los mejores antineoplásicos clásicos que hay. 10 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS 4. INHIBIDORES DE LAS TOPOISOMERASAS Actúan sobre las dos isoformas de las topoisomerasas, enzimas nucleares que alivian el superenrollamiento del ADN. Dividimos tres grupos: - Las camptotecinas, halladas en Camptotheca acuminata, inhiben la topoisomerasa 1. De estas destacamos topotecan e irinotecan, del que hemos hablado anteriormente con la terapia FOLFIRINOX. Irinotecan causa diarreas cuyo mecanismo de acción varía en función de la cronología: las diarreas más tempranas suelen ser secretoras y se tratan con loperamida mientras que las tardías tienen una base colinérgica y son tratadas con atropina. - Las antraciclinas, encontradas en cultivos de Streptomyces peucetius var. casius inhiben la topoisomerasa 2. Lo importante de estos fármacos (daunorrubicina, doxorrubicina y mitoxantrona) es que son muy cardiotóxicos. - Las epipodofilotoxinas, procedentes de la manzana de mayo (Podophyllum peltatum) inhiben la topoisomerasa 2. 11 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS 5. MISCELÁNEA DE OTROS AGENTES CITOSTÁTICOS CLÁSICOS Tienen mecanismos de acción y orígenes diferenciados de los anteriores. Destacamos: - Bleomicina: actúa causando daño oxidativo al ADN mediante la liberación de ROS. Se emplea en tumores sólidos como el cáncer testicular, en el que funciona bastante bien, así como en linfomas siendo parte del esquema ABVD (adriamicina/doxorrubicina + bleomicina + vinblastina + dexametasona). - Mitomicina: tiene mecanismos de acción variados que afectan a la síntesis de ADN. Por su toxicidad por vía intravenosa se limita en la actualidad al manejo del cáncer de vejiga por vía intravesical. - Hidroxiurea: inhibe la ribonucleótido reductasa y es altamente útil en LMC o policitemia vera.El problema es que cuenta con mucho desabasteciemiento. - Trióxido de arsénico: también es oxidante y se emplea en la actualidad en algunos escenarios de la leucemia promielocítica aguda. Hemos pasado lo peor. Respirito, colacao con galletas y a seguir con la ilusión intacta. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Como el crecimiento de numerosos tumores es hormonodependiente, el uso de terapias hormonales puede maximizar la supervivencia y disminuir las recurrencias tumorales. Algunas opciones para el tratamiento del cáncer de mama son tamoxifeno, toremifeno o los inhibidores de la aromatasa, pero ni se ha parado a comentarlos porque se ven en el tema de cáncer de mama. Para el cáncer de próstata son interesantes enzalutamida, apalutamida, darolutamida o bicalutamida. Son antiandrógenos; unos inhiben la síntesis del esteroide y otros son antagonistas del receptor androgénico. Es curioso porque se consideran equivalentes terapéuticos pero cada uno tiene una indicación muy específica y para usarlos hay que tirar de Bifimed, que es una base de datos de utilización de medicamentos que nos dice cuándo nos pagan un fármaco. En este caso dependerá del estadio de la enfermedad, del ECOG del paciente, etc. 13 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Además, es importante mencionar el rol de los corticoides en tumores (sobre todo hematológicos) dadas sus cualidades antiproliferativas y linfocíticas. Esto hace que, además de utilizarse para prevenir los efectos secundarios de los fármacos principales, se puedan utilizar como quimioterapia propiamente dicha con multitud de indicaciones. Un ejemplo lo hemos mencionado antes: el esquema ABVD, que tiene dexametasona. Se les tiene miedo por sus efectos adversos a medio-largo plazo, pero este maestro dice que no tiene claro que esté justificado ese miedo por lo que le ha ido diciendo la experiencia. El cada vez mayor conocimiento sobre las rutas moleculares de cuya alteración deriva el cáncer está permitiendo el diseño de moléculas más selectivas: los inhibidores de tirosín-cinasas (TKI) y las pathway-targeted small moléculas (PTSM).Son moléculas de diseño. A día de hoy tenemos unas 60-70 moléculas (inhibidores de RAS, RAF, MEK, EGFR, BRAF, HER2…), cada una de ellas dirigidas a puntos concretos de las rutas celulares. Se han desarrollado muchas en pocos años pero los resultados están decepcionando porque solo están proporcionando unos meses más de supervivencia que los placebos en cánceres muy avanzados. 14 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Tenemos aquí el apasionante algoritmo de actuación que se sigue con el cáncer de pulmón no microcítico.Cambia su pronóstico. Una vez que el paciente llega a un determinado estadio se estudia la histología del tumor para diferenciarlo, primero, en escamoso o no escamoso y posteriormente se verá más específicamente qué expresan esas células para poner un tratamiento. Lo bueno de esto es que permite personalizar bastante el tratamiento, pero sigue estando ahí la parte mala de que no está dando resultados muy satisfactorios, lo que a su vez abre un debate ético bastante curioso porque ¿cuánto vale un mes más de vida? Who knows, ahí lo dejo. Además, como podemos ver en esta tabla, es relativamente infrecuente que los tumores expresen estos marcadores. La utilización de anticuerpos monoclonales, moléculas de gran tamaño y función hiperespecializada, sigue las mismas bases moleculares que en el caso de los ITK/PTSM. Por regla general se emplean por vía parenteral (generalmente intravenosa) y en compañía de quimioterapia clásica porque se potencia su acción, pero ya hay algunos que se utilizan solos. 15 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Un anticuerpo tiene dos partes funcionales. Una es la fracción constante (Fc) que es la que les permite unirse a sus receptores y la que determina el tipo (G, E, M, A, D). La otra es la fracción antigen binding (Fab), donde la fracción determinante de la complementariedad (CDR) se acaba uniendo al antígeno que sea. Los anticuerpos monoclonales son los únicos fármacos que tienen el nombre regulado y eso es maravilloso pa tol mundo. Acaban en “-mab” y pueden llevar algo más delante de esta terminación que nos da información de la procedencia. Vamos a verlo con la tabla: - “Xi” indica que son anticuerpos quiméricos en ratones. - “Zu” indica que están humanizados - “U” indica que son humanos. - “Li” indica que están adscritos a la inmunoterapia (esto ya es un concepto más avanzado). Hay, según esto, 38 descritos en 2021 pero probablemente sean más. Cada uno con su farmacocinética, indicación y demás donde no vamos a entrar. Existe una relación dinámica entre el sistema inmune y las células cancerígenas que puede verse alterada a favor de las segundas. Puede ser porque los tumores desarrollan mutaciones que consiguen que el primero no las ataque y les deje vía libre para crecer o por lo que sea. Cada vez hay más evidencia en torno a esta relación y ya ha permitido lanzar dos estrategias prometedoras frente al cáncer. 16 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS 1. INHIBIDORES DE LOS CHECKPOINTS INMUNES Dos estrategias que se siguen: bloqueo de los receptores CTL4 y de los receptores PD1. Los receptores CTLA4 se expresan en linfocitos T de toda índole, donde activan una señal temprana de inhibición de su actividad. Su bloqueo conlleva una mayor cantidad de células T efectoras para atacar al tumor, sobreponiéndose a la capacidad inmunosupresora de éste. El fármaco que más se conoce en este grupo es ipilimumab, que se utiliza sobre todo en melanomas aunque está en ensayos clínicos para ver su efectividad en otros cánceres. Los receptores PD1 (Programmed Death 1) se expresan, además de en linfocitos T, en linfocitos B y NK. Su ligando (PDL) se expresa en numerosos tejidos de forma normal, así como en los tumores, que lo sobreexpresan para evadir al sistema inmune; es decir, los tumores desarrollan la capacidad de fabricar estos ligandos para decir “eh, que soy de los tuyos, no me hagas nada”. Por lo tanto, los anti-PDL1 atacarán a las células que manifiesten este ligando evitando que escapen del SI. Estos van un pasito más allá y se conocen más. Los principales son nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab y tienen indicación principalmente para el cáncer del pulmón aunque también se les están buscando más utilidades porque funcionan relativamente bien. La única pega que tienen es que, al ser expresado PDL1 en las células sanas, también atacan a éstas (con esto volvemos un poco a los problemas que le veíamos a la quimioterapia clásica). 17 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS En ambos casos, la inespecificidad de las dianas parece estar en la raíz de sus múltiples efectos adversos (IRAE = immune-related adverse effects) que son inflamaciones de todo tipo: hepatitis, colitis con diarreas muy chungas, tiroiditis, hipofisitis Su severidad puede obligar a interrumpir el tratamiento y emplear corticoides a dosis altas y, en caso de refractariedad, de inmunosupresores más potentes. 2. TERAPIAS CAR-T Los chimeric antigen receptor T-cells son producto de una complejísima mezcla de terapia génica y terapia celular somática, entrando en el concepto de terapias avanzadas. Se obtienen modificando genéticamente los linfocitos T para que expresen en su superficie anticuerpos dirigidos contra proteínas propias del tumor, induciendo en él la muerte celular. El proceso de formación consiste en hacer una leucoféresis al paciente para enviar la muestra al laboratorio. Una vez allí, se “configura” el gen para que esas células expresen las proteínas que nosotros queremos y después se le devuelve al paciente para que, dentro, busque el tumor y lo ataque. El proceso asistencial asociado a las CAR-T es caro y complejísimo y requiere de la participación de múltiples servicios del hospital de forma perfectamente sincronizada. De hecho, pocos hospitales lo tienen; nosotros mandamos los pacientes a Salamanca o a Sevilla. 18 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Este es el esquema que hay que seguir para poder administrar la terapia a un paciente. Se hace una petición desde el servicio de farmacia al servicio central del SES, que después pasa al SNS donde definitivamente se da el sí. Tras esto se hace la leucoféresis y se lleva al laboratorio criopreservado al milímetro donde se hace lo que ya hemos visto antes para, una vez preparado, devolverlo al servicio de farmacia donde todo surgió y donde se le pondrá al paciente. 19 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Llegan en tanques enormes a -120 ºC, hay que citar al paciente a una hora exacta y empezar a descongelar el producto un tiempo determinado antes para que esté a una temperatura exacta en el momento de la administración. Es una movida tremenda, vaya. Los potenciales efectos adversos son graves (síndrome de liberación de citocinas, encefalopatía) y requieren vigilancia estrecha tras el alta; específicamente, el paciente tiene que estar 10 días ingresado tras el tratamiento y quedarse cerca del hospital 18 días más por si acaso. Además el servicio de farmacia está obligado a tener cuatro dosis de tocilizumab (anti IL-6) por si hubiese que tirar de él. El primero que se lanzó fue INN-tisagenlecleucel y se pagaron 327.000 napos por paciente. A día de hoy ya están saliendo algunos por 50.000 - 80.000 euros en Barcelona, que es pionera a nivel mundial en esta vaina, como ARI-0001. Ojito con esto porque hay uno, Darvadstrocel, que se utiliza para fístulas perianales. O sea, imaginaos toda esta locura para tratar una fístula. NUEVO 2024 7-ASPECTOS PRÁCTICOS Nos pone una serie de noticias y nos mete un poco la cizalla hablando de intereses de un lado y del otro a nivel político-ideológico y de que todas estas noticias están pagadas incluso por la propia farmaceútica que quiere poner de su parte a la opinión pública blablablá,bueno lo que presupongo que todos en este punto pensamos o hemos pensado(no voy a transcribir eso). 20 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Lo importante es que siempre tenemos que valernos del conocimiento científico y no hacer caso a estas disputas sin sentido.No todo vale o no todo vale para lo mismo. En España existe un herramienta que son los informes de posicionamiento terapéutico(IPT) de la AEMPS.Estos son desarrollados por profesionales que sacan una conclusión a cerca del uso de determinado fármaco.Luego existe una comisión interministerial de Precios del Medicamento que son los que deciden si realmente vale la pena financiar su uso. El resultado de sus decisiones lo podemos en contrar en el BIFIMED. EXAMEN-el límite de precios se ajusta al PIB del país y a los años de vida esperados en cuanto a calidad(AVA).El límite es desde 21k-24k por año,si no se ajusta no se aprobaría su uso. Españita no es la única que lo hace,hay otras agencias de evaluación clínica con el NICE británico,el SMC escocés o el Canada Health.Dato random en UK son 30k de libras al año. Todo este rollo es en cuanto a la financiación,como en todas las patologías se saben de que existen guías clínicas fiables,sin intereses y bien sustentadas con la evidencia científica.En el ámbito hematooncológico es muy destacable la NCCN.A quien le interese mucho que no creo,mirad las siguientes imágenes y tal. 21