Aminoácidos y Derivados - Universidad Francisco de Vitoria

Universidad Francisco de Vitoria Tema 8. Aminoácidos y productos naturales derivados Lourdes Rufo Nieto  Péptidos y proteínas Enzimas Ciclótidos Β-Lactámicos...

Universidad Francisco de Vitoria Tema 8. Aminoácidos y productos naturales derivados Lourdes Rufo Nieto  Péptidos y proteínas Enzimas Ciclótidos Β-Lactámicos Polipéptidos no Aminoácidos ribosómicos Alcaloides Betalaínas Glucosinolatos Glicopéptidos Heterósidos cianógenos 1. Aminoácidos 2. Aminoácidos atípicos 3. Derivados de aminoácidos de interés farmacéutico: 3.1 Heterósidos cianógenos 3.2 Glucosinolatos 3.3 Tiosulfinatos 4. Proteínas tóxicas 4.1 Lectinas 4.2 Otras proteínas (venenos proteicos) 5. Enzimas 6. Polipéptidos no ribosómicos 7. Antibióticos: 7.1 β-lactámicos 1. Aminoácidos Procedencia/Grupo Aminoácido Esencial/No esencial Derivados del ácido 2- Ácido glutámico No esencial oxoglutárico Glutamina No esencial Prolina No esencial Arginina Esencial Derivados del ácido pirúvico Alanina No esencial Valina Esencial Leucina Esencial Derivados del ácido oxalacético Ácido aspártico No esencial Asparagina No esencial Lisina Esencial Treonina Esencial Metionina Esencial Isoleucina Esencial Serina (del ácido 3-fosfoglicérico) Serina No esencial y derivados Glicina No esencial Cisteína No esencial Derivado de Ribosa- 5-fosfato Histidina Esencial Derivados del ácido sikímico Fenilalanina Esencial (aminoácidos aromáticos) Tirosina No esencial Triptófano Esencial 2. Aminoácidos atípicos 2. Aminoácidos no constituyentes de proteínas Aminoácidos no constituyen de proteínas ribosómicas Los que se acumulan en semillas de diversas especies desaparecen durante la germinación y por ello se pueden considerar como un almacenamiento de N. Algunos se encargan de inhibir la germinación de pólenes extraños sobre el estilo de la flor. Tóxicos sobre depredadores, debido a la acción anti-metabolito inespecífica que se genera en el depredador que consume la planta, provocando que éste elabore proteínas no funcionales. 2. Aminoácidos no constituyentes de proteínas Plantas con aminoácidos tóxicos: Almortas y latirismo (Lathyrus sativus, L. cicerea, Fabaceae): El latirismo es una enfermedad provocada por la ingestión prolongada (3- 6 meses) de semillas de diferentes especies de almortas (neurolatirismos y osteolatirismo) El BAPN (β-aminopropionitrilo) es el responsable del osteolatirismo y el ODAP (ácido β-N-oxalil-L-α,β- diaminopropiónico) es el causante del neolatirismo. 3. Derivados de aminoácidos de interés farmacéutico: 3.1 Heterósidos cianógenos 3.2 Glucosinolatos 3.3 Tiosulfinatos 3.1. Heterósidos cianósidos Son compuestos derivados de aminoácidos que cuando son hidrolizados dan lugar a ácido cianhídrico (cianuro). Las sustancias cianógenas son casi siempre R N heterósidos de 2-hidroxinitrilos Frecuente en el reino vegetal (helechos, gimnospermas y angiospermas). Destacados en algunas familias: Rosaceae, R O osa Fabaceae, Poaceae, Araceae, Euphorbiaceae, Passifloraceae, etc. De fácil hidrolización  importante inactivar las enzimas de los tejidos de la planta durante el aislamiento. El proceso de hidrólisis: heterósido + hidrolasa específica (β- glucosidasas)  Interés de las plantas cianógenas Laurel-Cerezo (Prunus laurocerasus L., Rosaceae) La hoja fresca se emplea en la preparación de agua destilada de laurel-cerezo. Contiene prunasósido en las hojas. Se emplea como aromatizante, antiespasmódica y estimulante respiratorio. Forma parte de la formulación de jarabes para el tratamiento de afecciones bronco- pulmonares.  Interés de las plantas cianógenas Plantas que pueden provocar toxicidad (hombre y animales ) Rosaceae ornamentales y frutales (Cotoneaster spp., Pyracantha spp., Sorbus aucuparia, Prunus armeniaca, Prunus spp.): asociada al consumo de sus frutos (Prunasósido en órganos vegetativos, amigdalósido en semillas) 3. Derivados de aminoácidos de interés farmacéutico: 3.1 Heterósidos cianógenos 3.2 Glucosinolatos 3.3 Tiosulfinatos 3.2. Glucosinolatos Conjunto de S-heterósidos que presentan carga negativa. O Para su biosíntesis son necesarios  -D-Glucosa S aminoácidos. OH O Estas moléculas son responsables de olores O - fuertes (azufrados) de algunas especies S N vegetales, generalmente pertenecientes a O O la familia de las Brassicaceae (Cruciferae).  Se hidrolizan cuando los tejidos se lesionan por medio de la mirosinasa (tioglucosidasa)  Efecto antitiroideo:  Los tiocianatos inorgánicos captan yodo impidiendo la fijación tiroidea.  Se suprime con la administración de yodo.  La goitrina, derivada de la progoitrina, inhibe la incorporación de yodo y la formación de tiroxina.  No se suprime con la administración de yodo.  Interés de los glucosinolatos y drogas Brassicaceae (Cruciferae) Mostazas (Brassica juncea, B. nigra)  Droga: La semillas (glucosinolatos y polisacáridos)  PA: sinigrósido o alilglucosinolato (la hidrólisis genera isotiocianato de alilo = Alilsenevol) Glucosinolatos: Rubefaciente y revulsivo tópico Polisacáridos: emoliente y laxantes mecánicos suaves Sólo uso externo: alivio de dolores musculares y de articulaciones, afecciones respiratorias  Interés de los glucosinolatos y drogas Brassicaceae (Cruciferae) Rábano negro (Raphanus sativus var. sativus) Droga: Raíz PA: Glucobrasicina, rafanina (glucosinolatos). Oral: colagogo, eupéptico y laxante estimulante, balsámico-expectorante Dispepsias y afecciones respiratorias 3. Derivados de aminoácidos de interés farmacéutico: 3.1 Heterósidos cianógenos 3.2 Glucosinolatos 3.3 Tiosulfinatos  Ajo (Allium sativum, Liliaceae) Originaria de Asia central. Se cultiva como planta aromática y medicinal de primer orden. Empleada como alimento y planta medicinal por todas las civilizaciones del Mediterráneo.  Ajo (Allium sativum, Liliaceae) La Droga: está constituida por el bulbo, la cabeza de ajo. Contiene agua (50-60%), materia minerales (2%), glúcidos (fructanas), vitaminas (A, B1, B2, B3 y C) y aceite esencial. Sus principios activos son principalmente azufrados: la Aliína [(+)-S-alil-L-cisteína sulfóxido]  Aliicina, compuesto muy inestable que se descompone produciendo: 1. Sulfuros volátiles 2. Ajoenos 3. Otros heterósidos azufrados, lectinas y alixina. Ajo (Allium sativum, Liliaceae) Vinilditiinos 5. Tiosulfinatos Ajo (Allium sativum, Liliaceae) Empleos  Inhibe la síntesis de colesterol (la aliicina y derivados).  Actividad antirradicalaria (la aliicina), prevención de trombos.  Hipocolesteromiante (extractos)  Reducción la presión arterial, por la acción diurética de sus fructanas.  Los ajoenos inhiben la agregación de plaquetas: actividad antitrombótica.  Actividad antifúngicas y antibacterianas. 4. Proteínas tóxicas 4.1 Lectinas 4.2 Venenos proteicos  Lectinas Proteínas o glicoproteínas que no actúan ni como anticuperpos ni como enzimas, pero que son capaces de fijarse de manera específica y reversible a restos osídicos específicos de las membranas celulares. Se encuentran en: Semillas de plantas (en especial Fabaceae) Hongos Bacterias Organismos marinos y mammíferos  Muchas son capaces de aglutinar los hematíes (fitoglutininas) y varias de ellas lo hacen con especificidad de grupo.  Determinadas lectinas son mitógenas, algunas pueden diferenciar células normales de tumorales; su toxicidad, en ocasiones es importante.  Existen ciertos vegetales tóxicos debido a la presencia de lectinas (Ricino, Muérdago).  Lectinas Muérdago (Viscum album, Viscaceae) Planta hemiparásita originaria de Europa y Asia, que vive sobre diferente especies de plantas árboreas y arbustivas. La droga: sumidad florida recogida antes de la maduración del fruto y la desecación debe realizarse de forma inmediata con aire caliente.  Lectinas Muérdago (Viscum album, Viscaceae) Composición química de la droga: Los compuestos más importantes son derivados proteicos: lectinas (ML1) y viscotoxinas (A2, A3 y B). Empleo:  Las viscotoxinas se realcionan con actividad hipotensora y son necrosantes vía tópica.  Las lectinas presentan una acción citotóxica, puesta de manifiesto a distintos tipos de tumores. Se emplea la ML1 obtenida como recombinante como inmoduladora y antineoplásico  Son muy irritantes para la piel y a dosis elevadas son necrosantes, por lo que se emplean en uso externo en el tratamiento de papilomas. 4. Proteínas tóxicas 4.1 Lectinas 4.2 Venenos proteicos  Toxinas de Amanitas Amanita phalloides, A. virosa  La seta de esta especie causa envenenamientos por su confusión con otras setas comestibles.  Efecto:  8-12 h tras la ingestión dolor de estómago, diarrea y vómitos violentos  Posteriormente aparecen daños  Tras tratamiento hospitalario en el hígado pudiéndose puede notarse mejoría 12-24h alcanzar el coma hepático en 4-7 días  Toxinas de Amanitas Amanita phalloides, A. virosa  Las toxinas de estos hongos son péptidos cíclicos: amatoxinas (α-amanitina) y falotoxinas (faloidina) α-amanitina faloidina  Toxinas de Amanitas Amanita phalloides, A. virosa  α-Amanitina: paraliza la síntesis de proteínas en células eucariotas inhibiendo la acción de la ARN polimerasa B, bloqueando la síntesis de ARN mensajero. LD50: 0,2-0,5 mg/kg.  Faloidina: ataca la membrana plasmática de las células del hígado produciendo una salida de iones de Ca y K. También se adhiere a las membranas de los lisosomas y del retículo endoplásmico. Pueden provocar la liberación de las enzimas de los lisosomas.  Antídotos: combinación de penicilina y silibina (flavolignanos). Aucubina intravenosa (iridoide).  Venenos de serpientes Elapidae Hydrophinae: serpientes marinas Elapinae: cobras, mambas Acanthopiinae: serpientes australianas Viperidae Viperinae: víboras Crotalinae: serpientes cascabel  Venenos de serpientes Los venenos de las serpientes son una mezcla compleja de proteínas con diferentes propiedades. Contienen muchas enzimas que puede actuar de forma muy diversa. Elapidae Hydrophinae: serpientes marinas Neurotoxinas Elapinae: cobras, mambas Neurotoxinas, Cardiotoxinas Acanthopiinae: serpientes australianas Viperidae Viperinae: víboras Enzimas proteolíticas Crotalinae: serpientes cascabel  Venenos de serpientes Producción de suero para generar antídotos  Venenos de lagartos Heloderma suspectum (Mounstro de Gila) Lagarto mejicano de 50 cm de largo Secreta un veneno que contiene varios polipétidos de 35 a 39 aminoácidos de largo. De esta mezcla se extrae la exenatida. La exenatida se emplea en el tratamiento de diabetes 2 en pacientes donde las drogas orales (metmorfina) no tienen efecto adecuado 5. Enzimas 8. Enzimas Enzimas  Escasas aplicaciones en el campo de la terapéutica.  Las más empleadas son la papaína, la bromelaína y la ficina.  Enzimas  La bromelaína se extrae de los frutos de Ananas comosus (piña) empleándose en casos de dispepsias y está dotada además de propiedades antiinflamatorias.  La papaína se obtiene del látex producido por la incisión de los frutos inmaduros de Carica papaya. Se emplea sola o asociada como una enzima de sustitución en casos de insuficiencia gástrica o duodenal. En uso tópico: tratamiento de apoyo en enfermedades buco-faríngeas.  La ficina se encuentra en el látex que se obtiene al realizar incisiones en el tronco de diversas especies de Ficus (Ficus carica, Ficus insipida). Esta enzima se utiliza por su propiedades antiinflamatorias. 6. Polipéptidos no ribosómicos  Polipétidos no ribosómicos Algunos microorganismos presentan la capacidad de biosintetizar polipéptidos sin emplear ARNm, ARNt o ribosomas. En su lugar emplean las sintetasas de péptidos no ribosomales (NRPSs) Los péptidos obtenidos de esta forma difieren estructuralmente de los péptidos ribosomales en: Incluyen aminoácido no esenciales. Pueden incorporan heterociclos y ácidos grasos Existen modificaciones posteriores a la síntesis que pueden incluir glicosilaciones u otros tipos. Su estructura permite una buena interacción con la diana.  Polipétidos no ribosómicos Algunos ejemplos de este tipo de polipéptidos con interés farmacéutico Ciclosporina: Inmunosupresor Daptomicina: Antibiótico Tolypocladium inflatum (hongo) Streptomyces roseosporus  Polipétidos no ribosómicos: Glicopéptidos La Vancomicina es un antibiótico producido por Streptomyces orientalis. Activo frente a Gram postivas se usa frente a bacterias (Staphylococci, Clostridium) resistentes a otros antibióticos. 7. Antibióticos procedentes de aminoácidos  Β-Lactámicos Conjunto de antibióticos que presentan en su estructura un anillo β-lactámico (lactama de cuatro miembros) Proceden de hongos (Penicillium, Aspergillus, Acremonium (Ascomycota)) y bacterias (Streptomyces). Incluyen las penicilinas, cefalosporinas y cefamicinas. Actúan por la interacción con las síntetis de la pared celular bacteriana. Penicilina Cefalosporina