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BLOQUE IV. FARMACOLOGÍA DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA E INMUNITARIA (MEDIADORES CELULARES) TEMA 17. FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES) 1. INT RODUCCIÓN Los AINES es de los grupos de fármacos más utilizados. - Efectos medicinales de la cor...

BLOQUE IV. FARMACOLOGÍA DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA E INMUNITARIA (MEDIADORES CELULARES) TEMA 17. FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES) 1. INT RODUCCIÓN Los AINES es de los grupos de fármacos más utilizados. - Efectos medicinales de la corteza del sauce (Hipócrates). - 1829. Se aísla el principio activo: salicilina (Leroux). - 1859. Se sintetiza el ácido salicílico. - 1897. Ácido acetilsalicílico (AAS), aspirina (Felix Hoffmann, químico de Bayer) (Spiraea ulmaria). - 1971. Descubrimiento del mecanismo de acción: inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX) (Dr. Jr. Vane) Los AINES constituyen uno de los grupos terapéuticos más utilizados a nivel mundial. En España se encuentran dentro de los primeros 15 grupos de medicamentos de mayor consumo. Su consumo baja en los últimos años, todos menos el naproxeno, que es el más seguro en relación al riesgo/beneficio según las guías. Son tan utilizados por sus propiedades: - Analgésicos (dolor medio-moderado). - Antipiréticos. - Antiinflamatorios. - Antiagregantes plaquetarios. - Antigotosos (uricosúricos). - Queratolíticos (salicílico). - Antirreumáticos. - Resfriado común. Se emplean en múltiples situaciones clínicas agudas y crónicas. 2. CARACT ERÍST ICAS G ENERALES CLASIFICACIÓN - Se clasifican en función de su mecanismo de acción - Una subclasificación es según su estructura química MECANISM O DE ACCIÓN - Bloquean la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Esto lo hacen porque inhiben de forma reversible (salvo aspirina) las isoformas 1 y 2 del enzima ciclooxigenasa (COX). - El termino AINE hace referencia a que su mecanismo de acción es independiente al efecto de los esteroides sobre la fosfolipasa A2 (PLA2), que es la enzima de producir ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos que forman la membrana celular. - No bloquean la síntesis de leucotrienos a partir del enzima 5-lipooxigenasa (5- LOX) sobre el ácido araquidónico. - Síntesis de Eicosanoides: PGs, TXA, leucotrienos, lipoxinas, HETEs). Son moléculas mediadores lipídicos de bajo peso molecular, y que derivan del ácido araquidónico. Se consiguen a través de fosfolípidos de membrana, y sobre ellos actúa la PLA2, dando lugar al ácido araquidónico + lisogliceril  fosforilcolina (esta da lugar al PAF, factor activador de plaquetas). El ác. Araquidónico es el sustrato para 3 tipos de enzimas:  Lipooxigenasas: genera eicosanoides como las hepoxilinas, lipoxinas y leucotrienos  Ciclooxigenasas: prostaglandinas y tromboxanos  CYP450: epóxidos (EET) y derivados no cíclicos (HETEs) Hepoxilinas: proinflamatorias Lipoxinas: actividad antiinflamatoria. Se consideran moléculas resolutivas de la respuesta inflamatoria. La más importante es la 5-LOX, que da origen a los leucotrienos. Leucotrienos: quimiotaxis y broncoconstricción. Cualquier fármaco que acabe en -last, va a ser antagonista de los leucotrienos que producen broncoconstricción. PAF: tiene la capacidad de aumentar el tromboxano plaquetario, quimiotáctico, actividad vasoconstrictora, aumenta la permeabilidad vascular y también es broncoconstricción. Las ciclooxigenasas generan metabolitos estables: se originan unas enzimas inestables - Prostaglandina G2 A partir de estas se producen las distintas - Prostaglandina H2 prostaglandinas y los tromboxanos.  Prostaciclina (PGl2): protectora; vasodilatador, antiagregante, citoprotector del epitelio gastrointestinal, hiperalgesia y regula homeostasis renal.  Prostaglandina F2: constrictora bronquial y miometrial.  PGD2 y PGE2: vasodilatadores, protectoras cuando son producidas de manera constitutiva. PGD2: disminuye la agregación plaquetaria y produce relajación del musculo liso a nivel GI y nivel del útero. PGE2: reacciones de hiperalgesia, protectora de mucosa gástrica-intestinal y en el útero tiene actividad en la apertura del conducto arterioso fetal.  Tromboxano: vasoconstrictor, agregante plaquetario y broncoconstrictor. Hay una regulación entre las prostaciclinas y los tromboxanos, y si se pierde se puede generar una reacción adversa. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: - PGI2 (epoprostenol): inhibir la agregación plaquetaria (diálisis) e hipertensión pulmonar primaria (IV). - PGE1 (alprostadil): mantener el ductus permeable (pediatría) y disfunción eréctil (urología). - PGE1 (misoprostol): protector gástrico. - PGE1 (misoprostol + mifepristona: antiprogestágeno): inducción aborto. - PGE2 (dinoprostona): en forma de gel vaginal o por vía oral. Inducir el parto (obstetricia). - PGF2-alfa (latanoprost): glaucoma; disminuir PIO (oftalmología). Aumenta el drenaje del humor acuoso. AINES: (resumen) - Inhibidores de la COX-1/COX-2. - Inhibidores de la síntesis de PG y TX. - No inhiben LOX (lipoxigenasas) - No actúan sobre PLA2 (fosfolipasa A2) - Inhibición reversible (excepto AAS). CICLOOXIGENAS AS: COX -1 / COX-2 Son isoformas de una misma enzima, peso molecular parecido, pero no se expresan en los mismos sitios. Sus productos estarán implicados en el mantenimiento de la biostasia, en procesos de regulación del flujo sanguíneo, equilibrio electrolítico y en la citoprotección. Así, las prostaglandinas y tromboxanos derivados de la acción de la COX-1 constitutiva (es espesa en la mayoría de los tejidos, es ubicua), van a estar implicadas en fenómenos de citoprotección a nivel gastrointestinal, regulan fenómenos de agregación plaquetaria, a nivel renal aumenta el flujo sanguíneo (aumenta la diuresis) y a nivel vascular tiene efecto vasodilatador. La COX-2 constitutiva a nivel renal regula el flujo sanguíneo y a nivel vascular produce prostaglandina I2 y prostaciclina. Cuando hay ciertos estímulos (inflamación, lesión, etc.) se produce la inducción de COX-2 en determinados tejidos donde antes no actuaba la COX-2. Esta COX2 inducible genera prostaglandinas que van a estar implicadas en procesos inflamatorios (PGE2: implicada en la fisiopatología de enfermedades como artrosis, artritis reumatoides, cánceres…). Se debe diferenciar bien el efecto fisiológico que tienen las prostaglandinas inducidas por las ciclooxigenasas constitutivas de los efectos fisiopatológicos producidos por la COX-2 inducible. Son las mismas moléculas pero en cantidades y en órganos distintos; por lo tanto, tienen una función fisiológica, normalmente protectora, o una función fisiopatológica, normalmente inflamatoria. Los AINES no selectivos van a inhibir todas, la COX-1 constitutiva y la COX-2 constitutiva e inductiva. Sin embargo, los AINES COX-2 selectivos solo van a inhibir la forma COX-2 constitutiva y, sobre todo, la inducible. Por otro lago, los glucocorticoides van a actuar sobre la forma inducible de COX-2. FORMAS DE UNIÓN DE LOS AINES A COX-1: - Rápida y reversible (ibuprofeno). - Unión rápida de baja afinidad reversible, seguida de otra más lenta de mayor afinidad y lentamente reversible (flubiprofeno). - Unión rápida reversible seguida de una modificación irreversible covalente por acetilación (aspirina). FORMAS DE UNIÓN DE LOS AINES A COX-2: - Se unen de manera reversible dependiente de tiempo. - No pueden entrar a inhibir el centro activo de COX-1 que es más estrecho. ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL DE LAS CICLOOXIGENASAS: Para inhibir el centro catalítico de la enzima, el AINE tiene que pasar por una especie de cuello/conducto, que en el caso de la COX-1 es muy estrecho. Esto tienen que ver con los aminoácidos que hay en la estructura terciario. En general, los inhibidores de COX-1 van a ser capaces de entrar en el sitio catalítico de la COX-1 y también son capaces de entrar en la COX-2; de este modo inhiben tanto la COX-1 como la COX-2. Sin embargo, los inhibidores de COX-2 van a entrar en el sitio catalítico de la COX-2 pero no van a poder atravesar el conducto de la COX-1, por ser este más estrecho; por lo que solo inhiben a la COX-2. Esta es la razón de que existan inhibidores no selectivos de ambas COX, pero solo inhibidores selectivo de la COX-2. OTRAS CARACTERÍSTICAS: Inhibidores de COX-1 y COX-2 - Salicilatos: AAS (aspirina), acetilsalicilato de lisina - Paraaminofenoles: paracetamol (no es un AINE) - Pirazolonas: metamizol, fenilbutazona, propifenazona - Derivados del ácido propiónico. Ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, flubiprofeno - Derivados del ácido acético: indometacina, aceclofenaco, diclofenaco, ketorolaco - Derivados del ácido antralínico: ácido mefenámico, ácido flufenámico - Oxicams: piroxicam, tenoxicam, meloxicam Inhibidores selectivos de COX-2 - COXIBs - Nabumetona (proF) (COX-2 preferente) - Meloxicam Índice de selectividad IC50 COX-2/ IC50 COX-1 IC50: mitad de concentración inhibitoria máxima. - Ratio superior a 1 son los AINE preferentemente selectivos sobre COX1. - Ratio inferior a 1: selectivos sobre COX2. El mejor inhibidor COX-1 que encontramos es la aspirina. El más selectivo de COX-2 sería el celecoxib. ACCI ONES FARM ACOLÓGI CAS - Analgésica TODOS LOS AINEs - Antipirética - Antiinflamatoria (excepto el paracetamol) - Antiagregante plaquetaria (el mejor es la aspirina, inhibe irreversiblemente a la COX-1) - Uricosúrica (facilita la excreción de ácido úrico en el riñón, mejorando la hiperglucemia) ACCIÓN ANALGÉSICA: inhibición de los niveles de PGE 2, lo que se traduce a nivel periférico y central - Acción periférica: disminución de la transmisión de glutamato - Acción central: desbloqueo de la transmisión de Gly (inhibidor) Su ventaja es que no tienen efectos sobre los sentidos o la percepción. Indicaciones: dolores articulares, musculares, dentales, cefaleas, dismenorrea. Si > dosis, también sirven para dolor postoperatorio, dolor postraumático. Todos los AINES son analgésicos: ketorolaco > metamizol > naproxeno, ibuprofeno, AAS, paracetamol. Estos analgésicos presentan una limitación en su capacidad para el alivio del dolor (techo analgésico), por lo que no mejorar su eficacia administrando más dosis o varios medicamentos de este grupo simultáneamente. ACCIÓN ANTIPIRÉTICA: inhibición de los niveles de PGE 2 (producida por COX-2 inducible, sobre estimulada); disminuye la temperatura corporal en los estados febriles pero no en individuos sanos (no provocan hipotermia)  Fiebre: alerta sobre situación anómala y peligrosa. Elevación sobre 1-4º Centro de termorregulación en el hipotálamo Todos los AINE son antitérmicos: metamizol, AAS, -coxib, paracetamol, ác. Mefenámico > indometacina, meloxicam >> ketorolaco ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA: Proceso antiinflamatorio se caracteriza por 5 signos clínicos: Inflamación: mecanismo de defensa (infecciones, lesiones…) - Calor - Fase aguda (vasodilatación, aumento - Enrojecimiento (vasodilatación) permeabilidad vascular) - Hinchazón - Fase subaguda (infiltración leucocitos y - Dolor fagocitos) - Pérdida de la función del órgano inflamado - Fase crónica (degeneración y fibrosis) La acción antiinflamatoria se produce por la inhibición de la producción PG, disminuyendo la VD y la permeabilidad vascular. Además, se sintetizan menos mediadores inflamatorios (moléculas de adhesión, neutrófilos, IL-1, IFNg, …), y aumenta la síntesis de mediadores antiinflamatorios, las lipoxinas. Indicaciones: tendinitis, bursitis. Especialmente útiles en las enfermedades musculoesqueléticas como artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, artrosis. Todos, excepto el paracetamol, son antiinflamatorios. Algunos (indometacina y piroxicam) tienen gran actividad antiinflamatoria. ACCIÓN ANTIAGREGANTE: inhibición de la síntesis de TXA2 (principal inductor de agregación plaquetaria). AAS: - Inhibición irreversible. - COX-1 > COX-2 (selectividad plaquetaria) - Efecto acumulativo (8-9 días) que coincide con la vida media de una plaqueta - Dosis bajas: 90%), excepto el paracetamol. Interacciones: anticoagulantes orales, anticonvulsivantes, hipoglucemiantes orales…. - Volumen de distribución bajo. - Difusión a todos los tejidos y líquidos orgánicos.  Líquido sinovial: importante en patologías reumáticas como la artritis reumatoide.  Leche materna, niveles de AINES bajos no muy activos debido a su UPP. No se conocen efectos en el lactante aunque hay que administrar la menor dosis posible y evitar la lactancia en picos de concentración del fármaco; sobre todo en: paracetamol, ibuprofeno, flubiprofeno y diclofenaco.  - En el embarazo está desaconsejado durante el primer/segundo trimestre por riesgo de malformaciones fetales. En el tercer trimestre no se debe utilizar tras la semana 28 de gestación porque provocan: cierre prematuro del conducto arterioso, relajación uterina (retraso en el parto) y hemorragias en la madre durante el parto. En el primer trimestre se puede utilizar paracetamol a dosis bajas; en el tercer trimestre hay que intentar evitar los AINES máximo posible, y si no se puede, tomar paracetamol a dosis bajas. Metabolismo: vía hepática (CYP2C9 y CYP2D6) normalmente. Hay mucha variaciones entre individuos, y pueden aparecer interacciones con fármacos por competición y en fármacos inductores e inhibidores enzimáticos. Excreción: fundamentalmente renal. REACCI ONES ADVERSAS Gastrointestinales: es la RAM más frecuente (34-46%). Se debe principalmente a la inhibición de la COX-1 consecutiva, expresada en el epitelio intestinal y estómago. - Lesión del epitelio puede ser  Directa, aumentando la retrodifusión de iones hidrogeno y aumentando el metabolismo oxidativo.  La inhibición de COX1 también puede aumentar la secreción de ácido, disminuye la secreción de moco y anión bicarbonato protector, así como el flujo sanguíneo mucoso y la proliferación epitelial. Estos efectos se producen sinérgicamente, se producen al inhibir la síntesis de prostaglandinas citoprotectoras como prostaciclina y PGE2. - Lesión a nivel vascular: la inhibición de PG y aumento de leucotrienos producen un aumento en la expresión y actividad de moléculas de adhesión en la adherencia de neutrófilos, produce estasis sanguínea y puede producir isquemia microvascular, y aumento de liberación de radicales libres y de la actividad de proteasas. Estos efectos al final pueden generar una serie de síntomas típicos como la dispepsia, epigastria, erosiones mínimas de la mucosa que pueden llegar a gastritis o incluso a ulceras sangrantes. Los únicos aines que no producen esto son los paraminofenoles ni selectivos de la COX-2 (hasta el sexto mes de tratamiento). Riesgo: personas a partir de 60 años, antecedentes de úlcera, dosis muy altas, uso crónico, uso conjunto de corticoides, ACO (anticoagulantes orales), tabaco y etanol. Para intentar evitar las lesiones GI se han diseñado formulaciones solubles, cubiertas entéricas, supositorios…. Se recomienda administrar con comidas y con fármacos que reduzcan la secreción de ácidos gástricos (omeprazol, fármacos anti H2) o que aumenten el moco y bicarbonato (misoprostol). Alteraciones renales: nefropatía por AINEs por afectación de la función y estructura renal. En el riñón, las PG (E2, D2) y prostaciclina derivadas de la actividad consecutiva de las isoformas 1 y 2 de la COX producen VD y mejoran el flujo renal. Los AINEs al inhibir la COX 1 y 2 reducen la síntesis de PG vasodilatadoras, disminuyendo el flujo renal y filtrado glomerular, y aumentando la retención de sodio y agua. Todo esto hace que puedan aparecer fenómenos trombóticos vasculares, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca e hipertensión. La nefropatía por AINEs puede agravar la patología renal inicial, la insuficiencia cardiaca crónica, la insuficiencia renal o ascitis, o edema previos. Está relacionado con la duración, la dosis y la enfermedad previa. En general se asocia al consumo crónico. Hipersensibilidad: (20% pacientes) - Sistema respiratorio: rinitis, rinorrea, rubor, asma. - Sistema cutáneo: urticariformes, angioedema, eritema multiforme, necrolisis epidérmica toxica - Sistémica: multiorgánico y shock anafiláctico. Pueden existir reacciones cruzadas y se manifiestan con erupciones maculopapulosas, urticaria, angioedema, rinitis, asma bronquial, diarrea y shock anafiláctico. Cardiovasculares: se derivan de la inhibición selectivos de la COX-2. Reduce la producción de prostaciclina vasodilatadora. Se produce una desregulación entre TX2 y prostaciclina, favoreciendo la vasoconstricción, siendo más evidente en estados aterotrombóticos. - Contraindicados en pacientes con patología coronaria isquémica o cerebrovascular y en pacientes con arteriopatía periférica. - Usarlo con precaución en pacientes con factores de riesgo de enfermedad coronaria (HTA, hipercolesterolemia, diabetes, tabaquismo). - Prescribir la dosis más baja durante el periodo de tiempo más breve posible. Otras: - Hepatotoxicidad: paracetamol, genera metabolito tóxico. Antídoto: N-acetilcisteína, antioxidante que debe darse en cuanto se tenga la mínima sospecha de intoxicación por paracetamol. - Alteraciones hematológicas:  Agranulocitosis (fenilbutazona, dipirona).  Anemia aplásica (fenilbutazona, indometacina, diclofenaco).  Anemia hemolítica (ácido mefenámico, AAS e ibuprofeno). - Neurológicas: cefaleas (indometacina). - Diarreas graves: ácido mefenámico. UT ILIZACIÓN CLÍNICA - Analgesia moderada - Fiebre (inflamatoria, resfriados) - Profilaxis CV (antiagregantes) (AAS) - Prevención cáncer colorrectal (AAS) - Dermatología (queratolítico-salicítico; acné, psoriasis…) - Antigotosos - Inflamación: antirreumático (AR, osteoartritis…) 3. PRINCIPALES GRUPOS DE AINES SALICIL AT OS Los más utilizados son la AAS (ácido acetilsalicílico, aspirina) y acetilsalicilato de lisina. El acetilsalicilato de lisina es una sal soluble de uso parenteral. Farmacocinética: dependiente de dosis (indicación), vía de administración y de la forma galénica. - Absorción: buena VO (sobre todo las formas ácidas).  Tiempo: 1h máximo; efervescentes: 30 minutos máximo. Se retrasa por ingesta alimentos.  Vía rectal: lenta y errática.  Vía parenteral (IV, IM): acetilsalicilato de lisina.  Vía tópica (AAS: solución 3-6%, en dermatología).  - Biodisponibilidad: 80 -100%. - Unión alta a proteínas plasmáticas (>80%). - Atraviesan BHE y placentaria. Difunde a leche y liquido sinovial. - El metabolismo del AAS es por la acción rápida de esterasas (30’), que formarán salicilato (70%), el cual sufrirá metabolismo hepático formándose metabolitos oxidados, glucurónidos y sulfurados. - Eliminación: vida media de 2-3 h en dosis analgésicas y 15 -30 minutos en dosis antiinflamatorias. Su eliminación aumenta por alcalinización de orina. - Tabla con dosis de AAS necesarias para las acciones biológicas y sus indicaciones terapéuticas. Ácido acetilsalicílico (AAS): - Es uno de los AINE más utilizados (sin receta). - Produce una inhibición irreversible de COX-1 y COX-2. - Selectividad COX-1 > COX-2 (dosis bajas vs dosis altas), sobre todo a dosis bajas. - Tiene capacidad para aumentar de manera indirecta la síntesis de lipoxinas antiinflamatorias (potenciación antiinflamatorio). Acciones farmacológicas: - Hipoglicemiante: si se tiene DM (diabetes), no se debe usar a más de 650mg/día por vía oral (única dosis). - Hiperuricémico a dosis bajas: disminuye la excreción de ácido úrico. No se debe utilizar para los ataques agudos de gota. Vigilar interacción con probenecid. - Uricosúrico a dosis altas (>5g): disminuye la reabsorción tubular renal, favorece la excreción renal o a dosis altas. - No utilizar en 3er trimestre del embarazo ni en las 2 últimas semanas porque puede provocar una prolongación del embarazo, muerte/lesión fetal, hemorragias en la madre, cierre del conducto arterioso fetal prematuro… Reacciones adversas: - Lesiones gastrointestinales. - Disminución de la función renal (aumento HTA, por lo que hay que vigilar las interacciones con fármacos hipertensivos), retención agua y sodio. - Nefrotoxicidad. - Hipersensibilidad: sobre todo en vías respiratorias. - Intoxicación: salicilismo. - Síndrome de Reye (niños, 4-12 años). PARAM INOFENOLES PARACETAMOL (acetaminofén). No es un AINE: es analgésico y antitérmico (antipirético), pero no antiinflamatorio ni antiagregante. Farmacocinética: - Absorción rápida VO, puede ser retrasada por alimentos. - Poca unión a proteínas plasmáticas (aproximadamente 20%). - Atraviesa la placenta y BHE. - Metabolismo hepático por conjugación principalmente. - Actúa a nivel central, no periférico. Indicaciones: excelente analgésico y antitérmico (primera elección en niños y alergias). - 325mg y 1g (4-6 horas; 4 días: necrosis hepática. PIRAZOL ONAS METAMIZOL(dipirona), propifenzona - Potente antitérmico y potente analgésico: equiparables en dosis altas a dosis bajas en opiáceos. - Ventajas: baja lesión gastrointestinal. - Útil en el dolor cólico, relaja musculatura lisa RAM: - Agranulocitosis (poco frecuentes pero muy graves). - Alteraciones en el SNC: somnolencia 3%, mareos y vértigo (menos de 1%); agitación, alucinaciones, euforia y delirio. FENILBUTAZONA: - Indicaciones: artritis reumatoide y espondilitis anquilosante, ciática, gota aguda, ya que es antiinflamatorio y uricosúrico potente. - No está autorizado en menores de 18 años. - Alta toxicidad (anemia aplásica, leucopenia y agranulocitosis). - No se usa en terapia inicial, se usa cuando hay resistencia a tratamientos menos tóxicos y tras la evaluación de beneficio-riesgo. - Utilizar siempre que sea posible menos de una semana. - Realizar análisis de sangre periódico (prevención). - Elevada variabilidad individual. DERIVADOS PROPIÓNICOS - Ibuprofeno- Dexibuprofeno (S+) - Naproxeno (mejor perfil riesgo/beneficio) - Ketoprofeno-dexketoprofeno (enantyum) Preparados: comprimidos, capsulas, jarabes, granulados, geles, solución IV… Farmacocinética: - Biodisponibilidad 95-100% - Unión a proteínas plasmáticas mayor de 99%. (Interacciones con anticoagulantes orales). - Atraviesan BP y BHE. - Ibuprofeno: vida media 2-2,5h, vs naproxeno 12-15h (6h/día VS 12h/día) Indicaciones: - Analgésico (bursitis, tendinitis, dismenorrea) - Antiinflamatorio (artritis, artrosis, espondilitis) - Naproxeno: analgesia 20 veces más fuertes que la aspirina - Ibuprofeno: alternativa de la aspirina en niños. RAM: - Toxicidad hematológica menos que las pirazolonas - Toxicidad neurológica (cefaleas) menos que los indolacéticos - Toxicidad gástrica menos que los salicilatos o indolacéticos. - Ketoprofeno y dexketoprofeno: fototoxicidad. - Ibuprofeno + dexibuprofeno: toxicidad cardiovascular a dosis altas. - Naproxeno: menor toxicidad cardiovascular, mayor gastrointestinal Para evitar las lesiones gastrointestinales, el ibuprofeno se asocia con famotidina, mientras que el naproxeno se asocia a esomeprazol. DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉT ICO Los más importantes son indometacina, diclofenaco, aceclofenaco, ketorolaco y sulindaco (pF, profármaco). - Todos tienen buena biodisponibilidad (90-100%) - Unión a PPPP >99% - Potentes antiinflamatorios. - Inhiben la COX-1 y COX-2 - Promueven el paso de ácido araquidónico (AA) a triglicéridos: baja disponibilidad AA. INDOMETACINA: es un potente antiinflamatorio frente a artritis (altas concentraciones en el líquido sinovial), frente a gota (no uricosúrica pero si acción analgésica) y en espondilitis anquilosante. RRAA: alta incidencia - Cefaleas, vértigo, mareos, náuseas más vómitos, N+V - Reacciones hematológicas:  Agranulocitosis.  Fetotóxica (primer trimestre).  Muy ulcerogénica. DICLOFECANO: - Produce más analgesia que la indometacina. - Uricosúrico. - Menos actividad antiagregante. Indicaciones: - Dolor agudo y crónico asociado a artritis o artrosis. - Dolor postoperatorio, dismenorrea. - Dolor por cálculos renales Administración IM RAM: gastrointestinales, administrar preparados de liberación retardada combinando misoprostol. - No utilizar en pacientes con patología cardiovascular grave como insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular. - En pacientes con factores de riesgo cardiovascular (diabetes mellitus, hipertensión arterial, hipercolesterolemia, hábito tabáquico) se debe utilizar con precaución después de considerar el balance de beneficios y el riesgo particular de cada paciente. - Se recomienda revisar periódicamente la necesidad de continuación del tratamiento. KETOROLACO: - Uso hospitalario. - Potente analgésico (a dosis altas puede equivaler a la morfina). Indicaciones: - Postoperatorio. - Tratamiento del dolor causado por cólico nefrítico (solo formas parenterales). RRAA : complicaciones graves de ulcera péptica y daño renal agudo. Solución oftálmica, conjuntivitis alérgica, inflamación postoperatoria. Dosis máxima diaria: 90mg para adultos (60mg en ancianos). Duración del tratamiento máximo 2 días para formas parenterales y hasta 7 días para formas orales o tratamientos combinados. DERIVADOS DEL ÁCIDO ANT RANÍLICO Ácido mefenámico. - Inhibe la COX-1 y COX -2. - Analgésico, escasa actividad antiinflamatoria. Indicaciones: dismenorrea. RRAA: - 25% de pacientes: dispepsia, diarrea muy intensa a veces, esteatorrea e inflamación intestinal. - Somnolencia, mareo, cefaleas. - Anemia hemolítica (rara vez). Su uso ofrece pocas ventajas frente al uso de otros AINES. OXICAMs (ácido enólico) - Piroxicam (COX -1 y COX -2). - Meloxicam (más COX -2) Son potentes antiinflamatorios, y tienen una duración de acción larga (vida media 30 -60h; 12h/día). Indicaciones: - Alivio sintomático de artrosis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante - Piroxicam no es una opción de primera línea en la indicación de un antiinflamatorio no esteroideo RRAA específicas: sedación, somnolencia, mareo, cefaleas, GI (ulceración gástrica, RR cutáneas graves) - El piroxicam se ha asociado a un incremento del riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales, se debe considerar cuidadosamente la necesidad de su posible combinación con agentes gastroprotectores, y solo podrá ser prescrito por especialistas de reumatología, medicina interna, geriatría o medicina física y rehabilitación. COXIBs CELECOXIB. - Eficacia analgésica, antitérmica y antiinflamatoria equivalente a otros AINE. - No antiagregante plaquetario. - No uricosúrico. - VO: 100-200mg cada 12-14h. - Metabolismo: CYP2C9. Importante vigilar interacciones con fármacos inhibidores como fluconazol o inductores como rifampicina, carbamazepina y barbitúricos. Indicaciones: - Artritis reumatoide. - Artrosis. - Enfermedad anquilosante. - Dolor agudo en adultos. - Dismenorrea. - Poliposis adenomatosa familiar (disminuye el número de pólipos) Ventajas: no produce alteraciones GI. RAM: aumenta el riesgo de episodios tromboembólicos. 4. PRINCIPALES GRUPOS DE FÁRM ACOS ANT IART RÍT ICOS Y ANT IGOT OS OS ART RIT IS REUM AT OIDE Se trata de la enfermedad inflamatoria sistémica más frecuente. Se produce inflamación articular: evolución crónica con destrucción articular, deformidad, discapacidad y muerte prematura. Etiología autoinmune: se detecta un antígeno desconocido de origen endógeno que activa una respuesta inflamatoria descontrolada y muy intensa; esta produce una destrucción del tejido sinovial y conectivo de las articulaciones. Se produce una inflamación en la que actúan: células, citosinas IL-1, TNF alfa, IL-6, linfocitos T, macrófagos, sinoviocitos, osteoclastos y osteoblastos. El tratamiento busca: 1. Aliviar los síntomas 2. Modificar la enfermedad ralentizando su progresión con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Alivio de síntomas: - AINEs:  Analgésico: paracetamol < 4g/día  Analgésico + antiinflamatorios: salicilatos, etc.  Tratamiento de no más de 3 meses, retirada gradual para evitar el efecto rebote Si el dolor es muy intenso, puede administrarse capsaicina (0.075%, cuidado en la vía de administración), opioides, duloxetina, amitriptilina, gabapentina, CBZ, pregabalina. - Glucocorticoides (prednisona): inhibe moléculas proinflamatorias (PLA2, TNF alfa, IL-1…) Evitar RAM:  Uso de dosis bajas para evitar RAM (0,5mg VO) y combinarlo con AINEs y FARME al inicio del TTO o en los brotes. - Buenos resultados en administración local: intraarticular (cada 3 meses y menos de 3 veces al año). Modificadores de la enfermedad: FAME Son capaces de modificar el curso degenerativo de la enfermedad - Metotrexato: de 1ª línea  Inmunodepresor (antagonista de folatoreductasa).  Inicio rápido (2-8segundos).  Eficaz durante 5-7 años e incluso 15.  Más eficaz al inicio y asociado a otros FAME.  VO o parenteral (7,25-25mg por semana).  RAM:  GI, hematológicas, hepáticas.  Neumonitis: monitorización periódica de parámetros hepáticos, hematológicos, función renal y pulmonar. A veces se necesita combinar con ácido fólico (sobre todo al principio del tratamiento. NO en embarazo (teratogénico), afecta a la espermiogénesis.  - Leflunomida (pF)  Se metaboliza a teriflunomida  Alternativa a metotrexato (MTX).  Inhibe proliferación de leucocitos y linfocitos T.  Primera línea.  Inmunodepresor de linfocitos T y antagonista de las acciones del ácido fólico (antagonista de la folatoreductasa). Inhibe la dihidro-orotato-deshidrogenasa: disminuye la síntesis de pirimidinas (AND)  Inicio de acción en 4-6s.  VO (10-20mg/día).  RAM: alopecia reversible, diarrea, reacciones hepáticas (realizar controles). Hipertensión arterial. No usar en embarazo (teratogénico). - Sulfasalacina: mezcla de antibiótico y un salicilato  Sufre hidrolisis intestinal y absorción en el colon.  Es útil en embarazo y lactancia.  VO (1-3 mg/día).  Tinción rojiza en la orina.  RAM: cefaleas, vértigos, anorexia, náuseas y vómitos, dolor abdominal. Se deben realizar controles hemáticos. - FAME biológicos: terapia biológica  Dirigidos a la inhibición citosinas o a sus receptores.  Los más utilizados son los que bloquean las acciones del TNFα  Infusión IV o subcutánea.  Metabolismo no hepático.  Se pueden asociar a MTX (metotrexato)  RAM: dolor-hinchazón tras la inyección, infecciones oportunistas y reactivación (tuberculosis, encefalitis), generación de autoanticuerpos, hematológicas… Controles hematológicos periódicos. GOT A El ácido úrico procede del metabolismo de las purinas, y su exceso provoca hiperuricemia. Hiperuricemia: concentración de ácido úrico en el plasma superando los 7mg/dl. En algunos casos se puede producir la acumulación de cristales de urato monosódico en el tejido sinovial (forma de cristales o tofos indoloros). Los cristales generan una respuesta inflamatoria seguida de dolor de la articulación afectada 8suele ser la podagra). El tratamiento se basa en medidas higiénicas, alimentación, ejercicio y descanso. Cuando esto no es suficiente, será necesaria la administración de fármacos. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Las medidas farmacológicas buscan: - Disminuir el proceso antiinflamatorio (ataque agudo de gota)  AINES (cuidado con las AAS, a dosis bajas disminuye la excreción de urato en el riñón), indometacina, glucocorticoides, colchicina (elemento confirmador) - Disminuir la hiperuricemia origen de la patología:  Uricosúricos: si excreción renal < 700mg y función renal normal; favorecen la excreción de ácido úrico en el túbulo renal  Hipouricemiantes: si excreción renal > 700mg; inhiben la formación de ácido úrico. Fármacos hipouricemiantes: inhiben la enzima xantinooxidasa, que produce ácido úrico en el hígado e intestino delgado. En este grupo destaca el alopurinol: - Farmacocinética: VO, 10-199 mg/día, se metaboliza en su mayor parte en oxopurinol (metabolito activo) por la CYP3A4. - No se recomienda su uso durante ataques de gota aguda ya que puede acentuarlos. - RA: exantemas cutáneos, hipersensibilidad y reacciones GI Fármacos uricosúricos: inhiben la recaptación de ácido úrico en el túbulo renal a través de la inhibición de los transportadores URAT1 y OAT en el túbulo renal, favoreciendo la excreción en orina. Los fármacos son: - Probenecid: VO, precaución con sus reacciones adversas dado que puede causar anemia aplásica, hipersensibilidad, síndrome nefrótico y necrosis hepática, además de problemas GI. - Benzbromarona: administración por VO (acción en 8h), y causa reacciones adversas GI y hepáticas, las cuales pueden llegar a ser mortales. - Sulfinpirazola: antiagregante y antiinflamatorio. Controlar las reacciones de hipersensibilidad y GI. Uricolíticos: en ellos se encuentra la enzima rasburicasa (no presente en humanos, pero si en otras especies). Esta es capaz de transformar el ácido úrico en agua oxigenada y alantoína, liberada en orina dado que es muy soluble. Solo se utiliza para prevenir insuficiencia renal aguda en pacientes con neoplasias hematológicas al inicio de la quimioterapia.