Ronéos 2023-2024 - Biologie Endocrino - Diabete PDF

PARIS VI - MÉDECINE SORBONNE UNIVERSITÉ RONÉOS 2023 - 2024 Rédactrice: Isabelle Pham Relectrice : Zoé Gendrey Date du cours : 11/01/2024 Professeur : Pr Vigouroux EIA ENDOCRINO: BIOLOGIE COURS N°2 : DIABÈTE I) PANCREAS ENDOCRINE: p 2-12...

PARIS VI - MÉDECINE SORBONNE UNIVERSITÉ RONÉOS 2023 - 2024 Rédactrice: Isabelle Pham Relectrice : Zoé Gendrey Date du cours : 11/01/2024 Professeur : Pr Vigouroux EIA ENDOCRINO: BIOLOGIE COURS N°2 : DIABÈTE I) PANCREAS ENDOCRINE: p 2-12 A) STRUCTURE DU PANCRÉAS ENDOCRINE: p 2 B) L’INSULINE: p 2-4 C) LA SÉCRÉTION D’INSULINE: p 4-10 1) Insuline Thérapeutique p4-5 2) Stimulis métaboliques p 5-8 3) Stimulis hormonaux et nerveux p 8-10 D) LE GLUCAGON: p 10-11 E) LA SOMATOSTATINE: p 11-12 II)SIGNALISATION PAR L’INSULINE ET RÉSISTANCE À L’INSULINE: p12-18 A) LA SIGNALISATION PAR L’INSULINE: p 12-15 B) LA RÉSISTANCE À L’INSULINE: p 15-17 III) PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABÈTE DE TYPE 1 : p 18-20 IV) PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABÈTE DE TYPE 2 : p 21-22 V) HÉMOGLOBINE GLYQUÉE : p 23-24 1  I) PANCREAS ENDOCRINE: A) STRUCTURE DU PANCRÉAS ENDOCRINE: Le pancréas endocrine est une toute petite partie du pancréas (1% de la masse totale du pancréas,qui est de 80 à 100g, soit environ 1g). Dans le pancréas endocrine, il y a des îlots de Langerhans (découverts à la fin du XIXème siècle en Allemagne) disséminés dans le tissu avec 1 à 2 millions d'îlots dans un pancréas humain adulte. Il y a une gradation anatomique puisqu' il y a un peu plus d'îlots dans la queue que dans la tête du pancréas. Ces îlots sont disséminés dans le compartiment exocrine qui correspond aux acini : ils entourent les îlots de Langerhans et composent la grande majorité du tissu pancréatique. Les enzymes de la digestion vont donc suivre les canalicules pancréatiques pour pouvoir rejoindre le canal pancréatique (= Canal de Wirsung) qui va aller s’aboucher dans le duodénum et déverser ces enzymes, importants pour la digestion: amylase et lipase qui dégradent le glycogène et l’amidon vont pouvoir être apporté dans le tube digestif. Les îlots de Langerhans n’ont pas de lien fonctionnel avec le système exocrine, ils ne sont pas répartis en fonction des canalicules pancréatiques. Ils sont de taille très diverse avec quelques cellules jusqu’à 5000 cellules par îlots. B) L'INSULINE: 2  Ce qu’il faut retenir : - Les cellules bêta sécrètent l’insuline et sont très majoritaires (60% environ ) - Les cellules alpha (30% environ) sécrètent le glucagon - Les cellules delta sécrètent la somatostatine (5-15%) qui va diminuer la sécrétion hormonale et en particulier celle de l’insuline et du glucagon. - Les cellules PP (polypeptide pancréatique) sécrètent le polypeptide pancréatique à action inhibitrice sur les sécrétions exocrines du pancréas. Les cellules PP sont minoritaires. Les îlots sécrètent d’autres choses minoritaires comme: - le GABA (=neurotransmetteur). La GAD (glutamate décarboxylase), une enzyme des îlots impliquée dans la formation du GABA à partir de l’acide glutamique, est la cible de l’auto-immunitée humorale dans le diabète de type I. Les auto-anticorps anti-GAD sont des marqueurs du diabète de type I. - l’amyline (=hormone) Les îles reçoivent une vascularisation nettement supérieure à celle des cellules exocrines du pancréas (5 à 10x plus que le système exocrine). Au niveau veineux, c’est la veine porte qui draine les îlots et donc l’insuline. Enfin, l'îlot est très innervé par les systèmes sympathiques ET parasympathiques: - Sympathique —> ex : l’adrénaline (inhibe la sécrétion de l’insuline, active la sécrétion de glucagon) - Parasympathique —> ex : l’acétylcholine est un régulateur important des sécrétions hormonales de l’îlot (il augmente la sécrétion de l’insuline et du glucagon) On rappelle que l’insuline est sécrétée par les cellules bêta. Elle est d’abord sous la forme d’une molécule linéaire : la pré-pro-insuline. → Pré-insuline car elle a un peptide signal en N terminal hydrophobe qui va permettre à cette insuline d’aller dans la voie de sécrétion et d’être sécrété dans des vésicules. → Pro-insuline car elle a un peptide connexion (peptide C) qui va relier les deux chaînes de l’insuline dans cette molécule. Il y a donc une maturation très importante de l’insuline qui commence dans le Réticulum endoplasmique, où la pré-pro-insuline perd son peptide signal mais garde son peptide de connexion.Puis dans le Golgi, des enzymes protéolytiques vont couper la pro-insuline et libérer l’insuline et le peptide C. Ainsi l’insuline mature est constituée de 2 chaînes protéiques stabilisées par des ponts disulfures inter chaînes et intra chaînes pour la chaîne A. C’est une petite hormone de 21 + 30 acides aminés, de 6 kDa. Le gène de l’insuline code pour l’insuline et le peptide C de façon équimolaire, c’est-à-dire que les cellules bêta produisent de l’insuline et du peptide C dans la même proportion. On se sert de 3 cette propriété pour doser le peptide C, et chez des sujets qui sont traités par l’insuline exogène (chez qui on ne peut pas doser l’insuline), on dose le peptide C (qui n’a pas de fonction physiologique particulière connue) pour avoir une idée de la sécrétion endogène de la cellule bêta. L’insuline est stockée dans des granules de sécrétions sous forme de cristaux qui associe des hexamères d’insuline avec des ions zinc. La régulation de la sécrétion d’insuline se fait via la régulation de ces vésicules et non pas la synthèse de nouvelle insuline. Autrement dit, on a des vésicules qui sont stockées et prêtent à être libérées quand on en a besoin. Ces vésicules ont une demi-vie de quelques heures à quelques jours. Celle-ci varie en fonction des stimulus de sécrétion à l’insuline. Il y a environ 10 000 vésicules par cellule bêta. On considère que 10% des cellules bêta suffisent à assurer nos besoins en insuline, autrement dit, s’il nous reste 10% de nos cellules bêta, on est capable de ne pas devenir diabétique. Chez les diabétiques de type 1 où on a une destruction des cellules bêta, (d’origine auto-immune) la maladie s’installe beaucoup plus précocement que lors de la découverte clinique car la perte est progressive et lorsqu'on la découvre, il n’y a déjà plus de cellules. C’est pourquoi ça reste très longtemps asymptomatique jusqu’à passer en dessous de ces 10% et on commence à avoir une hyperglycémie chronique. C) LA SÉCRÉTION D’INSULINE: 1. Insuline Thérapeutique Maintenant l’insuline est produite par génie génétique (ensemble des outils permettant de modifier la constitution génétique d'un organisme en supprimant, en introduisant ou en remplaçant de l'ADN.) et non plus à partir de pancréas d’animaux (car très immunogènes). Cette nouvelle façon de faire permet d’obtenir des insulines modifiées (analogue de l’insuline). 4 Aujourd’hui, les insulines utilisées dont des insulines modifiées qui ont des durées de vie très stables et on en utilise des à très longues durées de vie pour reproduire une insulinémie basale, plus des injections à chaque repas d’insulines très rapide qui miment la physiologie de la sécrétion d’insuline rythmée par les repas. 2. Stimuli métaboliques Le principal stimulus de la production d’insuline par la cellule bêta est le glucose. Ce n’est pas le seul mais les autres sont moins importants (comme l’arginine). Le glucose sensibilise la cellule bêta, et les autres insulino-sécréteurs n’agissent qu’en conjonction avec le glucose mais pas seuls. Le glucose entre dans la cellule par le transporteur GLUT2. C’est un transporteur qui équipe aussi l’hépatocyte et qui a pour propriété d’avoir une faible affinité du glucose, ce qui fait que le glucose rentre dans les cellules bêta de façon parallèle à sa concentration dans le sang. Une fois rentré, le glucose est pris en charge par la glucokinase a(première enzyme de la glycolyse dans la cellule bêta et dans le foie, dans les autres cellules c’est l'hexokinase) ayant une affinité faible exprimée dans la cellule beta. Le couple GLUT 2/glucokinase est ce qui rend la cellule bêta 5  très sensible à de faibles variations de glucose dans un palette de glycémie très large =senseur du glucose. → la sécrétion de l'insuline est directement proportionnel à la glycémie signale la cell beta de la glycémie, le glucose rentre dans la cell beta =>glycolyse=> ATP=>fermeture canal K+=>calcium entre=> Sécrétion d'insuline La glucokinase transforme le G-6-P de façon proportionnelle à la quantité de glucose. Ce dernier rentre dans la glycolyse suivie de l'oxydation du pyruvate et de l’Acétyl-CoA dans le cycle de Krebs, ce qui fait monter le taux d’ATP dans la cellule bêta. Cette augmentation a un effet inhibiteur sur les sous-unités régulatrices, appelées SUR du canal potassique ATP-dépendant. Cet ATP produit va en effet déclencher la fermeture du canal potassique ATP-dépendant (KATP) et déclencher un changement du potentiel de membrane (“dépolarisation”: passage de -70 mV à -20mV) pour entraîner à son tour une entrée de calcium permettant l’exocytose des vésicules d’insuline préalablement formées dans la cellule bêta. Les variations du rapport ATP/ADP régulent donc l’exocytose d’insuline : Si la quantité d’ATP augmente on a une sortie d’insuline. Il existe des maladies qui portent sur ce canal potassique ATP-dépendant. Les sous-unités qui forment le canal Kir6.2 (en bleu) sont reliées fonctionnellement aux sous-unités protéiques qui forment la région de régulation du canal. Ces régions de régulation ont 17 domaines transmembranaires avec 2 poches qui sont des nucléotides binding domain (=SUR) capables de lier l’ATP et donc d’ inhiber le canal. Kir6.2 = sous-unités canal SUR1 =sous-unités régulatrices Tout ce qui active le canal et SUR1, inhibe la sécrétion d’insuline et tout ce qui ferme le canal est insulinosécréteur comme le glucose. En effet le glucose est résultant de la glycolyse et donc de la libération d’ATP. En pathologie, il y a des maladies génétiques rares qui permettent d’illustrer le fonctionnement de ce canal - par des mutations activatrices de Kir6.2 ou SUR1 : Ces mutations favorisent l’ouverture du canal et donne des diabètes monogéniques permanents chez les enfants (diabète néonatal rare). Aujourd’hui, ces pathologies sont traitées aux sulfamides hypoglycémiants par voie orale (ferment le canal). - Il y a aussi des mutations inhibitrices. Elles inhibent soit la sous unité SUR1 ou Kir6.2 = entraînent des hyperinsulinismes et des hypoglycémies néonatales. On les traite au diazoxide (ouvrir le canal). 6  L’insuline sécrétée a une cinétique de libération biphasique. La 1ère phase de sécrétion est très rapide (moins de 5 min de stimulation), dû à une exocytose des vésicules contenant l’insuline sous l’influence du glucose. Cette phase précoce d’insulino-sécrétion est perdue dans le diabète de type 2. La 2ème phase est beaucoup plus lente dû au recrutement des vésicules qui sont un peu plus loin dans la cellule et aussi à cause d’une néosynthèse d’insuline et de vésicules dans la cellule bêta. La sécrétion est pulsatile (oscillation lente et rapide) mais bien rythmée par les repas. Le schéma représente un test clinique d’hyperglycémie par voie intraveineuse (IV), à gauche chez un sujet normal et à droite chez un diabétique de type 2. Après l’administration de sucre on observe à gauche le pic de sécrétion d’insuline alors qu'à droite il n’y en a pas. Donc dans le diabète de type 2, malgré une présence de cellule bêta, on a quand même une anomalie de la sécrétion et de la pulsatilité avec une perte de phase précoce et des anomalies quantitatives et qualitatives. Il y a d’autres agents qui potentialisent la sécrétion d’insuline (sécrétagogues), en particulier les nutriments. Attention ce sont des agents potentialisateurs et non activateurs. C’est à dire que si on a pas de glucose en même temps, il n’y aura pas de sécrétion d’insuline. L’agent initiateur est le glucose et les autres agents sont donc potentialisateurs mais ils n’ont pas d’effets propres très forts. - Les Acides Aminés (en particulier l’arginine qui est chargé positivement) issus de l’alimentation sont des sécrétagogues de l’insuline et vont stimuler la sécrétion d’insuline. Ils vont pouvoir moduler le potentiel de membrane de la cellule bêta, sans passer par le canal potassique mais uniquement par elle-même et ainsi participer à la potentialisation du glucose sur la sécrétion insulinique en ouvrant le canal calcique. On peut tester la sécrétion d’insuline d’un sujet en faisant une piqûre d’arginine pour regarder s’il est capable de sécréter de l’insuline. - Les acides Gras non estérifiés (= libres) lorsqu’ils arrivent dans la cellule bêta de façon aiguë (variation aiguë des AG libres au moment de la prise alimentaire, venant de la lipoprotéine lipase qui existe aussi dans les vaisseaux de la cellule beta). 7  3. Potentialisateurs de la sécrétion d’insuline : a) Autres sécrétagogues de l’insuline Hormones: (action endocrine): glucagon-like peptide 1 (GLP-1) qui est de la même famille que le glucagon avec un gène commun mais une maturation différente. En effet, le pro-glucagon dans la cellule alpha est capable de maturer en glucagon dans les îlots de Langerhans ou alors le pro-glucagon dans le tube digestif mature avec d’autres enzymes en GLP-1. Le GLP-1 est une hormone digestive qui fait partie du système incrétine, qui active l’insulino-sécrétion au moment du repas. Le glucagon aussi, alors que c’est une hormone hyperglycémiante, est un insulino-sécrétant: le glucagon augmente la sécrétion d’insuline. On peut ainsi faire un test de glucagon en l’administrant via une piqûre et regarder la sécrétion d’insuline du patient. Dans le diabète de type I, il y a un excès de production de glucagon qui aggrave l’hyperglycémie. En effet c’est une maladie qui touche uniquement les cellules bêta avec un tonus alpha augmenté. Alors que dans le diabète de type II, il y a aussi un excès de glucagon avec 2 actions contradictoires: augmentation de la sécrétion d’insuline et production hépatique de glucose. Il y a des médicaments qui sont en train d’être mis au point pour moduler la sécrétion de glucagon de façon spécifique dans le diabète. Il y a d’autres hormones digestives de la famille des incrétines comme GIP, CCK qui stimulent également la production d’insuline. Neurotransmetteurs sécrétagogues de l’insuline : - Système parasympathique via acetylcholine, insulinosécréteur et glucagon sécréteur puissant. Outre l’acétylcholine on a VIP, PACAP, GRP comme neurotransmetteurs du système nerveux central et entérique, impliqués dans la phase céphalique de l’insulino-sécrétion incrétine. b) Inhibiteurs de l’insuline Hormones anti-sécrétagogues de l’insuline : - Somatostatine (sécrétée par les cellules delta des îlots de Langerhans et intestin = PARACRINE / hypothalamus = ENDOCRINE): diminue la sécrétion de l’insuline ET du glucagon ⇒ puissant inhibiteur de la sécrétion hormonale Neurotransmetteurs anti-sécrétagogues de l’insuline : 8 - Système sympathique : la noradrénaline inhibe l’insulinosécrétion via son récepteur Alpha 2-Adrénergique Le système parasympathique (acétylcholine) agit sur l’insulino-sécrétion grâce à la liaison de l’acétylcholine sur son récepteur à 7 domaines transmembranaire permettant d’activer la protéine Gq puis d’activer la PLC. Cela modifie les flux de Ca2+ et favorise l’exocytose des granules d’insuline. Système incrétine= Axe entéro-insulaire neuro-hormonal (TD qui agit sur les îlots de Langerhans) qu’on a évoqué plus haut est un système à la fois nerveux et hormonal d’origine digestive qui régule la sécrétion d’insuline. Grâce à ce système, au moment des repas, il n’est pas nécessaire d’attendre l’augmentation de la glycémie dans le sang pour produire de l’insuline car les cellules bêta sont déjà préparées par l’intestin qui reçoit des signaux. Cela va permettre d’éviter les grandes hyperglycémies qui font suite aux repas. Graphe montrant la sécrétion d’insuline en ordonnée en fonction du temps en abscisse lorsqu’on donne du glucose à un sujet soit par voie oral (vert), soit en intraveineuse (orange). On constate que lorsque le glucose passe par la voie digestif a une potentialisation sur la sécrétion d’insuline beaucoup plus importante car il y a une double stimulation par la glycémie elle-même et les hormones digestives en particulier les incrétines (GLP-1). Le système incrétine permet de déclencher l’insulino-sécrétion au moment du passage du glucose dans le duodénum, avant toute élévation de la glycémie post-prandiale. Ce système est renforcé par une voie céphalique: à la seule vue d'un repas on a un déclenchement de sécrétion d’insuline. * GLP-1 est sécrété par l’iléon et le côlon par la cellule L intestinale. Sa sécrétion est bi-phasique: - phase précoce (15 min après ingestion du repas) qui est liée à la stimulation vagale du tube digestif - phase tardive (30-60 min) du fait de la stimulation directe des cellules L par les nutriments - Le problème est qu’il a une demi-vie courte de 2 min et qu’il est inactivé par l’enzyme protéolytique dipeptidyl-peptidase 4 DPP-4 (coupe et rend inactif le GLP-1) → inhibiteur de DPP-4 oral qui augmente la demi-vie du GLP-1 → analogue du GLP-1 qui ont une demi-vie plus longue que le GLP-1 natif * GIP ( glucose dependent insulinotropic peptide) est sécrété par les cellules K du duodénum (et du jéjunum proximal) * CCK (cholécystokinine ) est sécrétée par le duodénum 9  Ce qu’il faut se souvenir: - ce sont des hormones digestives - inactivées toutes les deux par la même hormone protéolytique - agissent toutes les deux sur l’insulino-sécrétion - favorisent probablement la trophicité des cellules bêta - GLP-1 inhibe la sécrétion de glucagon alors que GIP pourrait la stimuler - -diminuent la vidange gastrique: sensation de satiété et donc perte de poids Alors comment ça marche ? Le glucagon, le GLP-1 et le GIP agissent sur tous sur des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés à des protéines G activatrices qui vont activer l'adénylcyclase, l’AMPc et stimuler la PKA pour augmenter l’exocytose des granules d’insuline. Au contraire, les récepteurs alpha 2-adrénergique et récepteur de la somatostatine (SMS) inhibent la sécrétion de l’insuline car son récepteur est couplé à une protéine Gi inhibitrice. Donc la somatostatine et l’adrénaline (système sympathique) inhibe la sécrétion d’insuline. ✴ Les médicaments agissant sur les récepteurs du GLP-1 ou encore les agonistes du GLP1 -R (analogue du GLP-1). Ils sont efficaces pour baisser la glycémie et faire perdre du poids. Ils sont administrés par voie veineuse et ont des effets secondaires digestifs ✴ Il existe aussi des inhibiteurs de DPP4 donnés par voie orale pour le diabète de type 2, ils sont moins efficaces mais mieux tolérés. D) GLUCAGON: Boucle primaire : l’insuline et le GABA produits par la cellule bêta inhibent le glucagon et le glucagon active la sécrétion d’insuline. 10 Le glucagon est sécrété à partir de la maturation du pro-glucagon dans les cellules alpha des îlots de Langerhans. Seule la cellule alpha aboutit à la production de glucagon grâce à la maturation du pro-glucagon, mais d’autres cellules peuvent faire des dérivés (comme les cellules intestinales qui font du GLP-1). Cette sécrétion est entraînée par la baisse de la glycémie et sa régulation est en miroir de celle de l’insuline même si les mécanisme de régulation de la cellule alpha sont bien moins connus que ceux de la cellule beta. —> glucagon augmente la production de glucose dans le foie en particulier et activant la glycogénolyse et la néoglucogenèse dans le foie. L’insuline, le zinc et le GABA (issu de la cellule bêta) inhibent la sécrétion de glucagon en hyperpolarisant la membrane de la cellule alpha. La somatostatine est aussi un inhibiteur des cellules alpha alors que les catécholamines agissent sur les récepteurs bêta et activent la sécrétion de glucagon. Les catécholamines, qui sont les hormones du stress, ont tendance à favoriser l'hyperglycémie en activant la sécrétion de glucagon et en inhibant la sécrétion d’insuline. (ATTENTION : Les catécholamines diminuent l’insuline par le récepteur alpha2 adrénergique et augmentent le glucagon par le récepteur bêta) EXPLICATION DU SCHÉMA Le glucose inhibe la sécrétion de glucagon, alors qu’il active la sécrétion d’insuline. En retour, le glucagon active la sécrétion hépatique de glucose (puissant activateur du glycogène en glucose et de la néoglucogenèse dans le foie). La cellule alpha fabrique le glucagon, mais l’augmentation de la glycémie diminue la sécrétion du glucagon. On ajoute à ce schéma les autres hormones jouant un rôle dans la régulation du glucagon : la somatostatine et l’insuline venant des îlots de langerhans et la GLP-1 venant de l’intestin inhibent la sécrétion de glucagon. L’adrénaline, l’acétylcholine et la noradrénaline ont un rôle actif dans la production du glucagon. Selon les moments de la journée, les acides aminés sont activateurs ou inhibiteurs du glucagon. 11 (apprenez le schéma, il y a vraiment tout dessus) - La cellule alpha est capable de sécréter le glucagon sous l’effet de la diminution du glucose. - Les acides aminés ont tendance à favoriser le glucagon en période de jeun. - Les acides gras ont aussi tendance à favoriser le glucagon. - Alors que les cellules delta, qui sécrètent la somatostatine, inhibent la sécrétion de glucagon. - A gauche, la cellule bêta est sous l’influence du GLP-1R et certains récepteurs couplés aux protéines G qui font que le glucagon lui-même est capable d’activer la sécrétion de l’insuline. - A une plus grande échelle, la GLP-1 inhibe la sécrétion du glucagon (c’est moins clair pour d’autres incrétines). - Les acides gras et les amino-acides activent la sécrétion de glucagon. - Le glucagon a principalement des effets hépatiques avec de nombreux récepteurs (ce qui n’est pas le cas au niveau du tissu adipeux ou du muscle concernant la lipolyse et le métabolisme musculaire), qui médient des effets passant par la PKA pour activer la néoglucogenèse (ex: argumentation de la transcription du gène de la PCK qui est l’enzyme clé de la néoglucogenèse ou l’augmentation de dégradation du glycogène). - Rôle plus récent sur les acides aminés: le glucagon augmente la dégradation des acides aminés et le cycle de l’urée et diminue la sécrétion par le foie des VLDL. Les effets physiologiques du glucagon tel qu’on les connaît sont essentiellement sur le foie et le pancréas. Les autres effets pourraient être sur le cerveau (effet direct sur la prise alimentaire), sur la fonction inotrope dans le cœur, sur la filtration glomérulaire dans les reins et sur l’intestin. MAIS PAS DE MUSCLE OU DE TISSU ADIPEUX COMME TISSU CIBLE DU GLUCAGON. 12  E) LA SOMATOSTATINE : La somatostatine (SMS ou SRIF) correspond à deux molécules bio actives de 14 à 28 AA issues de la maturation de la pré-prosomatostatine. Elle est sécrétée par les cellules delta de Langerhans mais pas uniquement (intestin, cellules neuroendocrines (hypothalamus), cellules immunitaires au niveau SNC, SN périphérique..). La SMS a de nombreux sécrétagogues. C’est une molécule cyclique avec une demi-vie très courte (1-3 min), c’est pourquoi en clinique on l’utilise mais en thérapie on utilise des analogues avec des demi-vie plus longues. La signalisation de la somatostatine est assez complexe. Elle agit en se couplant à un récepteur à 7 domaines transmembranaires. Ce qu’il faut retenir c’est qu'elle s’oppose à la croissance cellulaire, elle augmente l’apoptose et elle diminue les sécrétions. Elle a donc un rôle antisécrétoire, anti-prolifératif et anti-angiogénique sur beaucoup de cibles donc elle inhibe la vascularisation des tissus. Cette propriété anti-angiogénique est utilisé pour le traitement de tumeurs neuroendocrines diverses comme l ’acromégalie (hypersécrétion d’hormone de croissance due à une tumeur dans l’hypophyse). Les analogues ne sont pas à apprendre 13 II) SIGNALISATION PAR L’INSULINE ET RESISTANCE A L’INSULINE: A) LA SIGNALISATION PAR L’INSULINE: L’insuline : Augmente la synthèse du glycogène dans le foie Permet l’utilisation du glucose, en activant la glycolyse. Active le stockage des glucides sous la forme de glycogène dans le foie et les muscles et sous forme de TG Active le stockage des lipides dans le tissu adipeux avec de multiples actions dont un effet positif sur : - La glycolyse (genèse du tissu adipeux) - l'adipogenèse (genèse du tissu adipeux) - La lipogénèse de novo (hépatique ou adipeuse) - L’entrée du glucose dans l’adipocyte grâce à GLUT4 (transporteur insulino-dépendant de grande affinité au glucose) On peut donc dire que l’insuline est l’hormone de stockage de l’excédent énergétique sous forme de triglycérides et de glycogène. L’insuline agit donc principalement en période post-prandiale. Au contraire, en période post absorptive, c’est le glucagon et les catécholamines qui seront élevés: la lipolyse adipocytaire est libérée de l’effet inhibiteur anti-lipolytique de l’insuline. Explication du schéma : Quand on a une lipolyse adipocytaire à distance des repas, on envoie des AG dans le muscle et le foie pour réaliser une β-Oxydation, afin de produire de l'Acétyl Coa. Au bout d’un certain temps, quand il y a assez d’Acétyl-Coa dans la mitochondrie, il va être transformé en corps cétoniques dans le foie (ils ne sont même produits QUE dans le foie), puis exportés 14 afin de servir de substrats aux muscles cardiaques et être utilisé par le cerveau qui n’utilise pas des AG. Enfin, dans cette situation, le foie va pouvoir produire du glucose par glycogénolyse puis par néoglucogenèse avec des substrats non glucidiques. C’est comme ça que la glycémie est maintenue dans des valeurs physiologiques à n'importe quel moment du nycthémère. (La petite partie qui suit n’est pas n’est pas abordée par la prof et vient de la ronéo de l’année dernière mais je la garde pour approfondir) Quand on a des situations de carence insulinique aiguë comme dans le cas du diabète de type 1, la lipolyse adipocytaire massive va entraîner de nombreuses complications métaboliques. On aura par exemple un état d’acidose métabolique dûe à l’excès de corps cétoniques. → Ces patients n’ont plus de cellules bêta de langerhans, donc il y a un défaut de production d’insuline. Les acides gras vont être envoyés au foie qui les utilise pour produire de l’énergie. Il y a alors l’oxydation mitochondriale mais il va y avoir un excédent d’Acétyl-CoA transformé en corps cétoniques. Une trop grande quantité de corps cétoniques entraîne une acidification du sang. Dans le même temps, la lipolyse adipocytaire fournit du glycérol à la néoglucogénèse et on va se retrouver avec une hyperglycémie majeure, une grosse néoglucogenèse. Cependant il y aura une difficulté à utiliser le glucose car en absence d’insuline, il n’y a pas beaucoup de GLUT 4 (car insulino-dépendant) ni dans l’adipocyte ni dans le myocyte, d’où l’acidose et l’hyperglycémie. Explication du schéma : En situation normale, il n’y a pas d’excrétion urinaire du glucose. Pourtant, le filtrat glomérulaire primitif est riche en glucose. En réalité, au cours du cheminement glomérulaire puis tubulaire de l’urine primitive, le glucose est réabsorbé dans la cellule tubulaire rénale par GLUT2 et SGLT2 pour rejoindre le sang afin que l’urine soit déplétée en glucose jusqu’à son excrétion. Lorsqu’on utilise un inhibiteur de SGLT2, le patient va excréter du glucose par les urines: cela permet de diminuer la glycémie. Un des effets secondaires de ces traitements est l’apparition de mycose ou d’infections urinaires dues à l’excès de glucose qui rend le milieu uro-génital propice à la prolifération de bactéries. L’insuline a un récepteur hétérotramèrique(4 sous-unités, 2 à 2 identiques): 15 2 sous-unités alpha qui vont lier à l’insuline et 2 sous-unités béta qui vont porter l'activité enzymatique tyrosine kinase du récepteur qui sous l’influence de l’ATP, est capable de phosphoryler des substrats. Il peut transduire les divers effets de l’insuline en dehors des fonctions métaboliques (inhibition de l’apoptose, favoriser la prolifération cellulaire et augmenter la synthèse d’ADN et des protéines). Explication du schéma: Pour se lier à son récepteur (récepteur TK), l’insuline va utiliser les deux sous unités alpha: elle se lie au monomère alpha via L1 d’un côté et par le domaine fibronectine 3-1 (FNIII-1) de l’autre. (La prof ne détaille pas le nom des monomères cette année, mais je vous les laisse) En se fixant, elle va modifier la structure 3D du récepteur: le domaine de FNIII-1 va rejoindre le domaine L1 controlatéral (c’est un peu complexe, allez voir à 1:04:40) (Pour revenir sur l’explication de la fixation, sur le schéma à droite on voit que ça se fixe au premier monomère en haut et au deuxième en bas, donc en haut c’est avec L1 en bas avec FNIII-1) La modification de conformation va entraîner l’activation de domaine Tyrosine Kinase (TK) du récepteur. Il va déclencher la cascade de signalisation en s’auto-phosphorylant : les domaines TK de chacune des sous unités β vont phosphoryler la sous unité β controlatérale. C’est donc une trans autophosphorylation. Une fois phosphorylé, le récepteur va recruter des molécules de signalisation. Il va notamment activer la voie mitogénique de l’insuline, c'est-à-dire des intermédiaires de signalisation qui vont activer les MAP kinase et la prolifération cellulaire. On peut également citer d’autres intermédiaires qui vont activer la voie métabolique (transport du glucose, action anti-lipolytique, sur la synthèse de glycogène) : elle fait intervenir la PI3K qui phosphoryle des phospholipides membranaires -ici PIP2 en PIP3- qui vont devenir des molécules de signalisation capables d’activer le signal insulinique. 16  B) LA RÉSISTANCE À L’INSULINE: Diabète de type 2 Explication du schéma: on voit ici globalement le mécanisme de signalisation de l’insuline. L’excédent d’acides gras qui entrent dans le foie et le muscle active des enzymes qui vont de nouveau phosphoryler sur une sérine les intermédiaires de signalisation et arrêter le signal : c’est la lipotoxicité, liée notamment à l’action lipolytique en excès du tissu adipeux viscéral. Des AG en excès perturbent dans le foie la voie de signalisation de l’insuline, entraînant une insulino-résistance, c’est-à-dire une résistance à l’insuline qui va conduire au diabète de type II. C’est pourquoi on lie le diabète de type II avec l’obésité viscérale, l’excès d’AG dans le foie ou la stéatose du foie. Cependant, on remarque qu’en plus des facteurs cités précédemment, il y a d’autres effecteurs qui vont moduler cette signalisation, en particulier des événements inflammatoires comme le TNFα. Il va venir stimuler des kinases qui vont phosphoryler sur une sérine (au lieu de tyrosine) des intermédiaires de signalisation, ce qui va bloquer le signal insulinique. On a aussi un feedback négatif (rétrocontrôle en violet) qui vient de la signalisation elle-même (c’est la régulation physiologique). En ce qui concerne la résistance à l’insuline, cela va se traduire par une hyperglycémie chronique qui va avoir des effets toxiques sur les tissus nerveux, vasculaire... et qui va conduire à toutes les complications du diabète. La résistance à l’insuline : Définition : diminution de la réponse à l’insuline de sorte qu’il soit nécessaire de sécréter plus d’insuline pour avoir une réponse biologique normale. En pratique on observe soit une réponse biologique normale requérant une quantité d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’une hyperinsulinisme), soit une réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées) Evaluation en pratique : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie Tests simples : utilisant glycémie et insulinémie à jeun HOMA-IR : glycémie (mmol/l) x insulinémie (mU/l)/22,5 Tests dynamiques métaboliques 17 En clinique, la résistance à l’insuline est évaluée par l’effet de l’insuline sur la glycémie. Les personnes âgées et les hommes sont plus à risque de diabète. La répartition du tissu adipeux est importante pour la sensibilité à l’insuline. C’est pourquoi, il vaut mieux avoir une obésité gynoïde comme la dame (car le tissu adipeux des jambes est protecteur et bon pour le métabolisme) plutôt qu’une obésité androïde comme le monsieur qui a du coup une augmentation du tour de taille avec une obésité viscérale et donc un risque augmenté d’insulino-résistance. 18  III) PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABÈTE DE TYPE 1: Pour les deux prochaines diapo, la prof liste seulement les différentes causes possibles pouvant entraîner du diabète. ATTENTION : il ne faut plus parler de diabète insulino/ non-insulino dépendant. Diabète = hyperglycémie chronique supérieure à 7mmol/L (= 1,26g), c’est la seule définition du diabète Les différentes étiologies du diabète La prof ne demande pas de connaître tout ça de manière détaillée l'action ne se fait pas par ces AC, ce sont juste des marqueurs Le fait qu’il existe un terrain environnemental en plus du terrain génétique explique la discordance entre jumeaux monozygotes. Au contraire, pour le diabète de type II, quand un jumeau est diabétique, l’autre l’est aussi dans 80% des cas. 19  C’est la décompensation métabolique qui donne les signes cliniques mais ils arrivent très tard dans l’évolution naturelle de la maladie. Le capital insulaire (nombre de cellules bêta chez les diabétiques de types I) commence à baisser bien avant que le diabète ne se déclare.Tant qu’on à plus de 10% de son capital insulaire β, on n’exprime pas de diabète. Quand on voit l’hyperglycémie et les complications métaboliques apparaître, c’est qu’on est déjà dans un état avancé de la maladie. Il suffit d’un épisode où l’on a besoin de sécréter plus d’insuline (comme au cours d’une infection) pour que le diabète s’exprime cliniquement. Schéma récapitulatif du diabète de type 1 20  IV) PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABÈTE DE TYPE 2 Cette fois, les facteurs génétiques jouent un rôle beaucoup plus important que pour le diabète de type 1, ce sont des facteurs multigéniques. Si un jumeau monozygote a un diabète de type 2, l’autre a 90% de chances de l’être aussi, donc c’est bcp plus que pour le type 1. La femme est mieux protégée du diabète grâce à la répartition gynoïde des graisses au moins jusqu’à la ménopause. 21 Ce diabète est caractérisé par l’importance de l’interaction entre gènes et environnement : cela passe par l’activité physique, l’alimentation (riche en calorie, lipides saturés,riche en glucide simple), le stress, l’obésité, le microbiote intestinal ou encore la programmation in utéro. Plusieurs variants ont été identifiés comme des variants de susceptibilité: ils sont associés pour la plupart à la fonction des cellules β, certains avec l’insulino-résistance, d’autres avec l’obésité et les fonctions de l’adipocyte. Schéma récapitulatif du diabète de type 2 Si on est capable de bien stocker son excédent énergétique sous la forme de triglycérides dans le tissu adipeux sous cutané, on est au contraire protégé contre le diabète. 22  V) HÉMOGLOBINE GLYQUÉE (=HbA1c) Définition: l’hémoglobine glyquée c’est le fait qu’on ajoute un glucose à l’hémoglobine des globules rouges de façon non enzymatique (au contraire de la glycosylation) et proportionnellement à la quantité de glucose circulant. Si on a une glycémie élevée de façon chronique dans le sang, on va entraîner une glycation de son hémoglobine. Marqueur principal du suivi du diabète avec des dosages bien standardisés. Son seul défaut est que si le patient à une pathologie des GR (comme une hémolyse ou une drépanocytose) le dosage est faussé. (Ne pas retenir les chiffres) 23 On peut observer sur le schéma que si on dose l’hémoglobine glyquée à la fin du mois de janvier, on obtient le reflet des glycémies pour 52% du mois de janvier, 27% du mois de décembre etc… Le dosage n’est donc pas linéaire mais exponentiel, c’est le reflet des glycémies des 6 semaines précédentes voir jusqu'à 3 mois précédents. Les recommandations pour le suivi du diabète sont de faire le dosage tous les trois mois. 24