Malformations Congénitales PDF

Mécanisme du développement -- Malformations congénitales ======================================================== Pr. Herrera -- 03.12.20 ======================= **La majorité des embryons ne sont pas viables.** Pour la plupart, ils meurent durant les deux premières semaines avant même que la gro...

Mécanisme du développement -- Malformations congénitales ======================================================== Pr. Herrera -- 03.12.20 ======================= **La majorité des embryons ne sont pas viables.** Pour la plupart, ils meurent durant les deux premières semaines avant même que la grossesse ne soit détectée (avortements spontanés). Cela peut être dû à : - Des **causes génétiques **: anomalies du nombre ou de la structure des chromosomes (non-disjonction des chromosomes pendant la méiose) - Des **problèmes d'implantation** dans l'endomètre Les **aneuploïdies** (présence d'un chromosome sous- ou surnuméraire) sont étonnamment **fréquentes** chez les embryons préimplantatoires humains. En effet, 50 à 80% de ces embryons ont un nombre anormal de chromosomes. Malformations congénitales ========================== Les malformations congénitales sont des **anomalies anatomiques** ou structurelles **présentes à la naissance**. Le terme congénital n'est pas équivalent au terme génétique. Elles affectent **7% des enfants nés vivants** (seuls 3% sont détectables dès la naissance). Le nombre de malformations présentes peut augmenter **jusqu'à** 14% si on inclut les malformations mineures. En général, il y a souvent **association de plusieurs malformations. En présence** de plusieurs malformations mineures, il y a dans 90% des cas une malformation majeure associée. Classification des malformations congénitales  ============================================== Selon la gravité  ----------------- Les malformations **majeures** affectent environ **6% des enfants nés vivants**. Ces malformations nécessitent une **intervention** médicale. Les malformations **mineures** affectent environ 8% des enfants nés vivants. Ces malformations n'ont **pas de conséquence** pour la **survie** du nouveau-né. Il est parfois difficile de déterminer où se trouve la limite entre une malformation mineure et une **altération de la norme** (variation morphologique). *On considère par exemple une syndactylie comme une déviation de la norme mais un pli supplémentaire (plis simien) dans la main comme une malformation mineure.* Selon le type d'incidence ou d'association  ------------------------------------------- - Les malformations **simples** (isolées) sont rares - Les malformations **multiples** (associées) - Les **syndromes malformatifs **: **cause commune (primaire) connue** - Les **associations **: **étiologie inconnue**, ces associations de malformations ne sont certainement pas dues au hasard bien que la cause soit encore inconnue - Les **malformations de séquence **: **cascade** de malformation découlant d'une **cause** **primaire** ### Associations  Un exemple typique d'association est le **syndrome de VATER** qui est un acronyme pour les symptômes suivants : - **V**ertebral defects - **A**nal atresia (imperforation anale) - **T**racheal-**E**sophageal fistula (fistule trachéo-oesophagienne) - **R**enal defects (ou Radial dysplasia) Le syndrome de **VACTERL** est une association plus complexe de ce syndrome poly-malformatif qui correspond au VATER auquel s'ajoutent des défauts cardiovasculaires (**C**ardiovascular defects) et des défauts des membres (**L**imb defects). Le VACTERL apparaît parfois avec la **trisomie 18** ou chez les **mères diabétiques**. ### Syndrome malformatif  On parle de syndrome malformatif lorsque les multiples anomalies sont toutes **primaires et, par conséquent non-séquentielles.** **Cela signifie qu'il** n'y a **pas de relations causales** entre les malformations. La **cause commune des malformations est connue**. Par exemple, le **syndrome TAR** est une maladie génétique récessive qui associe une **thrombocytopénie** (diminution des plaquettes sanguines) avec une **absence de radius**. Ce syndrome peut aussi être associé à un problème de cloisonnement du cœur (communication interventriculaire ou interauriculaire). Toutes ces malformations ne sont pas liées séquentiellement. ### Malformations de séquence  Ces malformation, aussi appelées **déformations**, présentent plusieurs anomalies **secondaires** qui **découlent d'une anomalie primaire** (génétique) ou **d'un facteur environnemental** (tératogène) ou des deux. Il y a une relation causale entre la malformation primaire et les multiples anomalies secondaires. Par exemple, dans la **séquence de Robin**, il y a un **défaut** du développement de la **mâchoire** (hypoplasie mandibulaire) rapetissant la cavité orale. En conséquence, la langue est déplacée vers le haut et **empêche** la formation (fusion) du **palais**. Pour finir, la langue **bouche** les **voies** **aériennes** **supérieures**. Dans le **syndrome de Potter**, le visage présente des traits marqués (**facies de Potter**) qui indiquent une **compression physique** au cours du développement et parfois, les **pieds** du nouveau-né sont déviés à l'intérieur (***varus*** ou pieds en club de golf). Le problème primaire est le manque de liquide amniotique (**oligohydramnios**) dans la cavité ce qui comprime le fœtus. Cette problématique peut être liée à une **rupture de l'amnios** engendrant une perte du liquide, mais également à une **agénésie rénale** du fœtus. Dans ce cas, le fœtus ne produit pas (assez) d'urine et le liquide ne se renouvelle pas. Par conséquent, le fœtus se développe à l'étroit et est soumis à une **pression mécanique** continuelle. *NB : Lors de grossesse gémellaire ou lors de malformations de l'utérus (ex : utérus bicorne), il peut également survenir des problèmes spatiaux ayant pour conséquence des déformations et potentiellement des malformations de séquence du fœtus.* Catégories des malformations  ----------------------------- Les types d'anomalies morphologiques se divisent en 3 catégories : - **Malformation **: Défaut structurel (anatomique) primaire dû à une erreur dans la formation tissulaire (dans le développement d'une ébauche), par exemple la non fermeture du tube neural. - **Déformation **: Altération de la forme ou de l'emplacement d'une structure normalement développée (ex : varus). Il ne s'agit pas d'un défaut primaire mais d'un problème mécanique. - **Dérangement **: Destruction ou interruption d'une structure en cours de développement ou développée au préalable. Par exemple, « l'amputation » peut survenir suite au détachement d'un lambeau amniotique qui s'enroulent autour d'un membre et l'ampute. Classification morphologique ============================ Les malformations congénitales peuvent être classées selon leur morphologie. Défauts tissulaires ------------------- Le défauts tissulaires sont qualifiés de **lésions prétumorales**. On les regroupe en trois familles. **La dysplasie** est due à la **persistance** d'un grand nombre de **cellules** **indifférenciées**. **L'hamartome provient d'une désorganisation tissulaire.** On peut le considérer comme une tumeur bégnine dans laquelle il y a tous les éléments cellulaires normaux, mais de manière désorganisée, la structure n'est donc pas fonctionnelle. Exemple : cartilage dans les poumons mal organisé ne formant pas de bronches **L'hyperplasie est due à un surplus de cellules qui peut survenir soit par manque d'apoptose, soit par le déclenchement d'**une prolifération cellulaire accrue. L'organe est alors plus volumineux. L'hyperplasie n'est pas équivalant à l'hypertrophie désignant un changement de taille de l'organe et non pas sa cause. Défauts de formation  --------------------- **L'agénésie** (absence de genèse) désigne **l'absence de formation d'un bourgeon** (primordium). **Elle qualifie l'absence d'un organe** due à un problème d'induction tissulaire ayant empêché la formation de son ébauche. **L'aplasie représente le développement incomplet**/interrompu d'un organe. Ce terme désigne l'absence complète d'un organe, si elle est partielle, on parle alors **d'hypoplasie**. On peut citer la **méromélie** qui est l'absence partielle (d'un segment) d'un membre et **l'amélie** étant l'absence totale d'un ou plusieurs membre(s). Un autre exemple d'aplasie peut être l'absence de muscles abdominaux empêchant ainsi le maintien des organes dans la cavité abdominale (défaut mésodermique). *NB : l'agénésie et l'aplasie ont les mêmes conséquences mais des causes distinctes.* **La déformation** est une **déviation de l'axe** du membre. On peut citer les cas du **valgus** (déformation vers l'extérieur) et du **varus** (déformation vers l'intérieur). Défauts de cavitation --------------------- Les défauts de cavitation impactent la formation de la lumière de l'organe, qui se fait après la genèse de celui-ci. **L'atrésie désigne l'occlusion totale de la lumière ou la non-perforation d'un passage par manque d'apoptose.** **Par exemple, l'atrésie de l'anus (VATER), atrésie du col de l'utérus, du vagin, etc.** **La sténose désigne le rétrécissement d'un passage**, causant ainsi une voie anormalement étroite. [Exemples] : La **sténose duodénale **survient à cause d'une **malformation du pancréas**. En temps normal, le pancréas se forme à partir de 2 bourgeons, un ventral et un dorsal. Suite au mouvement de rotation du tube digestif, le bourgeon ventral est amené en arrière à côté du dorsal. Néanmoins, il se peut que le bourgeon ventral soit doublé et dans ce cas-là, il est fréquent qu'un des deux tourne dans l'autre sens, formant ainsi **un pancréas annulaire**. Ce type de pancréas entraîne un **rétrécissement du duodénum** sans causer de problème fonctionnel pancréatique. Il s'agit donc d'une **malformation de séquence.** **La sténose de l'aqueducte de Sylvius **affecte le canal reliant **le 4^ème^ ventricule encéphalique avec le 3^ème^. En cas de** sténose de cet aqueducte, le liquide céphalo-rachidien s'accumule au niveau du 3^ème^ ventricule causant ainsi une **hydrocéphalie**. **C'est à nouveau une malformation de séquence**. Il existe de multiples exemples de sténose affectant le tube digestif. Celui-ci se forme à partir d'un échafaudage défini par l'endoderme du sac vitellin. Une fois formé, la lumière du tube digestif se referme et le tube primitif est rempli. La cavité définitive du tube digestive se forme par un processus de cavitation secondaire. Au cours de ce processus complexe, certains problèmes peuvent survenir et entraîner la **persistance d'éléments tissulaires** bouchant totalement ou partiellement le passage à un endroit donné. Les sténoses survenant au niveau du duodénum sont fréquentes. Ce sont des **sténoses causées par le processus de cavitation**, mais il existe aussi des sténoses causées par un facteur extérieur à la cavité elle-même. Défauts de cloisonnement  ------------------------- ### Fistule **Une fistule définit un passage anormal entre deux cavités** ou entre une cavité et la surface du corps. Les fistules sont parfois des **vestiges** de passages embryonnaires qui persistent. **[Exemples] :** La **fistule uro-rectale **désigne la communication entre l'urètre et le rectum. Elle est souvent associée à une atrésie de l'anus. La **fistule recto-périnéale **désigne la communication entre le rectum et le périnée (pas d'anus). La **fistule recto-vaginale** désigne la communication entre le rectum et l'anus (pas d'anus). Il existe de nombreux variants de la **fistule trachéo-oesophagienne**.** ** Si c'est la partie distale de l'œsophage qui est liée à la trachée, l'air va dans l'estomac. Elles proviennent d'une mauvaise séparation lors des invaginations du tube digestif (parti œsophagienne). La **fistule de l'ouraque **révèle la persistance de l'allantoïde qui contribue à la formation de la vessie. Celui-ci met la vessie en communication avec le nombril. La **fistule vitelline **est définie par le passage entre l'intestin moyen (iléon) et le nombril. Elle est due à une persistance du canal vitellin. ### Hernies Les hernies sont des **protrusions** d'un organe ou d'une partie de celui-ci. **[Exemples] :** **Il existe notamment des hernies abdominales.** **L'omphalocèle est causée par un défaut de la musculature abdominale qui ne retient pas les anses intestinales. Celle-ci se développent ainsi dans le cordon ombilical.** Un omphalocèle est une persistance de la hernie embryonnaire physiologique, suite à un défaut de fermeture de la paroi abdominale. **La gastroschisis **résulte également d'un **défaut de fermeture de la paroi** **abdominale**, laissant les viscères sortir de la cavité abdominale. Cette fois-ci, les intestins se trouvent en dehors du cordon. **La hernie hiatale **se situe au niveau du passage entre l'œsophage et l'estomac. Elle désigne un glissement de l'estomac au travers d'un hiatus dans le diaphragme. La **hernie diaphragmatique **désigne une communication entre le thorax et l'abdomen car **le diaphragme** s'est **mal refermé** (absence de la formation de la membrane pleuro-péritonéale). Les organes abdominaux (intestin, rate\...) se déplacent alors dans la cage thoracique et causent des problèmes cardiovasculaires et pulmonaires. Défaut de nombre  ----------------- Les organes qui ont des structures bilatérales peuvent **fusionner** ou se **dupliquer**. **[Exemples de duplication] :** La **duplication** **de** **l'uretère** d'un rein peut être complète ou partielle. Un uretère double peut potentiellement générer une **fusion ectopique** (fistule) avec l'urètre ou le vagin. **Il est possible que les mamelons** soient dupliqués le long des lignes mammaires. **La polydactylie désigne un nombre aberrant de doigts. La polydactylie et la diplopodie en miroir sont causées par une duplication de la ZPA.** **[Exemples de fusion] :** **Le rein en fer à cheval **est causé par la fusion des deux reins au niveau de leur partie caudale. Cette configuration est fonctionnelle mais peut entraîner une **sténose** des vaisseaux adjacents ou des uretères. La fusion précoce **entre l'os temporal et frontal **empêche le développement normal du cerveau et donne une forme particulière au visage du nouveau-né. En temps normal, les os du crâne ne sont pas fusionnés à la naissance afin de permettre sa croissance. **L'holoprosencephalie, également nommée céboséphalie **désigne **l'absence de formation** des deux **hémisphères cérébraux**. Le bébé ne présente qu'une seule narine et, dans les cas extrêmes, une **cyclopie (synophtalmie)**. **Les jumeaux monozygotiques joints (siamois) résultent de** la séparation incomplète d'un seul embryon (défaut de séparation de l'épiblaste). Différents types de siamois existent : thoracopagus (fusion thorax), pygopagus (fusion dos), craniopagus (fusion crâne), ischiopagus (fusion des ceintures pelviennes), parapagus (un corps avec 2 têtes), cephalopagus (1 tête avec 2 corps) et acardius-acephalus (pas de céphalisation : pas de tête ni de cœur). Dans le cas où un **jumeau** est dit « **parasite** », celui-ci (ou quelques structures corporelles) se développe dans le corps de son jumeau sain. Ce phénomène résulte d'une séparation trop tardive de l'épiblaste. **La dysplasie caudale,** aussi nommée **sirénomélie**, définit un défaut de formation du mésoderme au niveau de la ligne primitive. Lors d'un problème de migration des cellules épiblastiques au niveau de la ligne primitive vers la partie caudale du corps, il peut y avoir un défaut de formation du mésoderme latéral causant une dysplasie caudale. Ce défaut de migration entraîne un **manque de cellules** nécessaires à la **formation** des **bourgeons** des membres **postérieurs**. *A l'inverse, le **tératome sacrococcygien** est dû à un **excès de mésoderme** formé dans la partie caudale car trop de cellules épiblastiques migrent dans cette région.* **La fusion de deux embryons **génère une **chimère**. Cela peut mener à un cas **d'hermaphroditisme vrai**, l'enfant possède un testicule et un ovaire. **La syndactylie **désigne la fusion partielle ou complète des doigts. ### Défauts de fusion  Les **canaux de Müller** doivent fusionner durant le développement pour former l'utérus. En cas de défaut de fusion, il peut par exemple y avoir formation d'un **utérus didelphe (double), parallèlement à la formation de deux vagins.** Il survient aussi des séparations incomplètes causant un utérus arcuatus, voire un utérus bicorne. Il existe également une **atrésie** du col utérin (cervix) ou au niveau du vagin. **L'hypospadias **désigne une **ectopie** du **méat** **urinaire** (normalement au niveau du gland) qui apparaît à différents niveaux ventralement le long de l'urètre du pénis. Elle est due à un défaut de fermeture de l'urètre du côté ventral. **L'épispadias** est un problème analogue mais du côté dorsal du pénis. **Les becs de lièvre **sont causés par un problème de fusion de la **fente palatine** dû à un défaut de migration des cellules des crêtes neurales. La sévérité de cette malformation peut être variable. La **persistance** de la **communication interventriculaire** résulte de la séparation incomplète des deux ventricules du cœur. Un défaut des cellules des crêtes neurales empêche la formation de la partie membranaire (septa) les séparant. Défauts de position ------------------- Les défauts de position caractérisent un **emplacement inadéquat** d'un **organe**, ou d'une partie de celui-ci, dans le corps. **L'ectopie** qualifie l'emplacement incorrecte d'un organe. Cela peut engendrer des problèmes mécaniques ou structurels. Le **rein pelvien** est un exemple d'ectopie, le rein ne migrent pas et reste en position inguinale. Il en est de même concernant **l'ectopie testiculaire**, les testicules ne migrent pas vers le scrotum. **L'hétérotopie est une forme d'ectopie tissulaire c'est-à-dire que le** tissu d'un organe se trouve dans un autre. Par exemple, le **tissu pancréatique** peut s'insérer dans la **muqueuse gastrique**. Persistance de vestiges embryonnaires ------------------------------------- Les kystes et diverticules peuvent survenir dans tout organe se creusant d'une **cavité**. Cela peut souvent entraîner des complications telles que des infections. Les **kystes** sont des **sacs fermés** remplis de **liquide**. [Exemples] : Le **kyste de l'ouraque** se forme entre la vessie et le nombril et est dû à la **persistance de l'allantoïde**. Le **kyste vitellin** se forme au niveau du canal vitellin et est dû à la **persistance** partielle du **canal vitellin**. Le **kyste entéroïde** se situent sur la **paroi intestinale**. Les **diverticules** sont des **sacs** **ouverts** vers l'extérieur ou vers une cavité corporelle. [Exemples] : Le **diverticule de Meckel** est une **protrusion de l'iléon** dans la partie de l'intestin se situant au niveau du ligament vitellin. **Les diverticules intestinaux** se forment durant le processus de cavitation du tube digestif. Ils sont dus à la **persistance de septa** (cloisons). Le **sinus de l'ouraque** est également un diverticule. Défauts d'adaptation circulatoire --------------------------------- La circulation fœtale doit tenir compte de l'organe extérieur au fœtus qui est le **placenta**. Après s'être enrichi en nutriments et oxygène, le sang arrive dans le corps du fœtus par la veine ombilicale. Puis, au niveau du foie, il passe par le **canal veineux**, qui relie la veine ombilicale avec la veine cave inférieure. La veine cave amène le sang du placenta dans l'oreillette droite et le sang passe dans l'oreillette gauche via le **foramen ovale**. Le sang qui arrive dans l'oreillette droite et qui y reste passe dans le ventricule droit et est redirigé vers l'aorte via le **canal artériel** (ramification de l'artère pulmonaire). Le but de ces 3 passages est d'amener du sang oxygéné et enrichi en nutriments dans tout le corps car à ce stade il n'y a pas de circulation pulmonaire (le fœtus ne respire pas). Au moment de la naissance, le bébé commence à respirer et il y a un appel de sang vers les poumons. Le **canal artériel et le foramen ovale doivent se fermer** pour éviter le mélange de sang artériel et de sang veineux. Si l'un des deux ou les deux persistent, cela donne lieu à la pathologie des « **enfants bleus **», chez qui le **sang veineux et artériel** sont **mélangés**. De même, si le canal veineux et les artères ombilicales ne se ferment pas. Défauts de fermeture de tube neural  ------------------------------------ **L'anencéphalie et la spina bifida sont dus à des défauts de fermeture du tube neural.** **L'anencéphalie est causée par un** défaut de fermeture du neuropore antérieur créant ainsi une **aplasie de l'encéphale**. **La spina bifida **relève d'un défaut de **fermeture du tube neural** le long du tronc et de l'absence de quelques arcs vertébraux. Cela peut causer des **hernies** de la **cavité** où se trouve la **moëlle épinière**. Un **méningocèle** est une **protrusion des méninges** et du **liquide cérébrospinal**. Un **myéloméningocèle** est une **protrusion des méninges** et de la **moëlle épinière** qui peut être ou non recouverte par de l'épiderme. Malrotation du tube digestif  ----------------------------- Normalement, le côlon (gros intestin) passe **devant** le duodénum (début de l'intestin grêle) car il y a une rotation vers la droite lors du développement. S'il n'y a pas de rotation du tout, c'est le chaos et il y a pleins de **sténoses**, **d'agénésies** et **d'atrésies**. En cas de **rotation** dans le **mauvais sens**, le gros intestin (côlon transverse) se retrouve **derrière** le duodénum, ce qui peut causer une **sténose** ou une **atrésie** au niveau du duodénum ou du côlon. Défauts d'asymétrie gauche-droite --------------------------------- On trouve plusieurs catégories **d'hétérotaxie** qui représente une malformation congénitale caractérisée par un **mauvais placement des organes** : - **Situs inversus** **totalis** : Tous les organes ont été inversés, mais l'individu est sain et ne présente aucun symptôme. - **Situs ambigus **: Inversion partielle des organes, causant des malformation d'organes les rendant non fonctionnels. - **Dextrocardie **: Le cœur est à droite. Ambiguïtés sexuelles -------------------- Ces malformations congénitales sont caractérisées par des **désordres du développement sexuel**, on parle alors « **d'intersexe** » ou **d'hermaphrodisme** (synonyme d'hermaphroditisme). Le **pseudo-hermaphrodisme** désigne une **discordance** entre le **sexe génétique** (gonadique, XX ou XY) et **phénotypique** (externe) Le pseudo-hermaphrodisme **féminin** (femme XX qui ressemble à un homme) est plus fréquent (60%). Suite à une **hyperplasie** des **glandes surrénales**, un **excès de production d'androgènes** engendre une masculinisation de l'embryon femelle. Les symptômes sont une hypertrophie du clitoris et une fusion partielle ou totale des grandes lèvres (labia vulvaires), semblables à un scrotum. Le pseudo-hermaphrodisme **masculin** (homme XY qui a des caractéristiques féminines) est moins fréquent (35%). Il consiste en la présence dans l'abdomen de testicules mais d'une absence d'utérus et d'ovaires. Cette malformation survient en cas **d'insensibilité aux androgènes**. *NB : L'hermaphroditisme vrai fait également partie de cette catégorie. Il désigne une personne présentant à la fois du tissu ovarien et testiculaire, soit par la présence de gonades mixtes.* *Cette malformation est plus rare (5%).* *Les ambiguïtés sexuelles sont possibles car le clitoris/pénis et scrotum/lèvres dérivent du même tissu embryonnaire (différenciation 12^ème^ semaine).* Selon la cause  --------------- **Dans 50% des cas **la cause est **inconnue**, ou complexe. **Dans 40% des cas **il s'agit de facteurs **génétiques (intrinsèques)**. Il s'agit de **malformations primaires** multifactorielles. [Exemples] : - **L'achondroplasie** (nanisme) est une malformation primaire à transmission autosomique dominante. - 10% sont des anomalie du **nombre de chromosomes** (aneuploïdie, ex : trisomie ou monosomie) ou des anomalie de la **structure des chromosomes** (translocations, délétions, etc.). Dans ce cas, un **diagnostic prénatal** par ponction du liquide amniotique et culture de cellules, ou une biopsie du chorion ou du cordon puis analyse du caryotype est pratiqué. - 30% sont des anomalies **monogéniques** (mutation à l'intérieur d'un gène) ou proviennent d'une hérédité **multifactorielle** (polygénique). Le diagnostic prénatale se fait par analyse moléculaire du liquide amniotique ou d'une biopsie des cellules du blastomère. **Dans 10% des cas **les **facteurs** sont **environnementaux** (extrinsèques), on parle alors de **malformations secondaires.** Elles peuvent être causées par des agents de l'environnement qui engendrent des malformations congénitales, ce sont les **agents tératogènes**. Peuvent être tératogènes : - **Agents physiques :** radiations ionisantes (mutagènes), température (fièvre, 4^ème^ semaine : anencéphalie), mécaniques (absence liquide amniotique) - **Agents chimiques **: hormones (œstrogènes, androgènes), médicaments, drogues, alcool, produits toxiques - **Agents infectieux **: virus (rubéole 1^er^ trimestre : 25% de cataracte, surdité, malformations cardiaques), bactéries ou protozoaires (toxoplasmose) **Le type de malformation dépend de l'agent tératogène (nature, dosage, intensité des effets) et de la période du développement au cours de laquelle l'organisme est exposé.** **[Exemples] :** - **Un excès d'alcool durant la grossesse engendre un facies particulier du syndrome d'alcoolisme fœtal. Ce facies est caractérisé par l'absence** de fossette entre le nez et la lèvre supérieure et par des plis épicanthiques (paupières bridées). A cela s'ajoute un retard mental. - **Agents infectieux** puis physique causant la formation de lambeaux amniotiques menant à des **amputations**. Ce sont des malformations de **type dérangement**. - **La thalidomide** est un médicament qui entraîne des **méromélies** car il engendre un problème d'induction et de spécification des membres. - **L'acide rétinoïque est crucial dans le contrôle de l'activité des gènes Hox, cependant, s'il est présent en quantité excessive, il e**ntraîne des **malformations du palais** et de **l'oreille**. Les malformations congénitales **majeures** touchent la plupart du temps le **cerveau** (10/1000), le **cœur** (8/1000) et les **reins** (4/1000). Les périodes de développement  ------------------------------ **La période embryonnaire est très sensible aux perturbations.** - **0-2 semaines **: la majorité des **embryons meurt** et en ce sens, étant donné que la malformation est létale, on ne parle pas d'anomalie tératogène. - **3-8 semaines** (2^ème^ partie de la période embryonnaire) **: période la plus sensible et critique pour l'apparition de malformations.** Toutes les ébauches d'organes apparaissent et commencent à croître. La période critique varie d'un organe à l'autre. Les malformations majeures apparaissent généralement au cours de cette période. - **9-38 semaines** (période fœtale)** **: conséquences **moins** **graves** car la sensibilité aux agents tératogènes baisse fortement. C'est la période de la différenciation des ébauches d'organes, de leur croissance et de la maturation des systèmes.