Développement du Système Urinaire PDF

Département de médecine génétique et développement Pedro L. Herrera DEVELOPPEMENT DU SYSTEME URINAIRE Très rapidement, dès que le disque tridermique commence à se plier pendant la 4è semaine, le mésoderme intermédiaire forme les cordons néphrogènes. Les premiers néphrons commencent à se différe...

Département de médecine génétique et développement Pedro L. Herrera DEVELOPPEMENT DU SYSTEME URINAIRE Très rapidement, dès que le disque tridermique commence à se plier pendant la 4è semaine, le mésoderme intermédiaire forme les cordons néphrogènes. Les premiers néphrons commencent à se différencier dans ces cordons, bilatéralement, à la hauteur des premiers somites du mésoderme paraaxial, c.-à- d., très rostralement. Ces premiers néphrons forment le “pronéphros”, le “premier rein” de l’embryon ; or ces néphrons du pronéphros ne sont jamais fonctionnels (5-7 paires de néphrons en tout). Les premiers néphrons fonctionnels apparaissent en arrière du pronéphros à la fin de la 4è semaine, et définissent le début de la différenciation du mésonéphros, le “deuxième rein”. Les gonades vont se différencier collées au mésonéphros. Ensuite, le rein définitif, métanéphros, commence à se différencier dès la 5è semaine, jusqu’à la naissance ; il commence à fonctionner à partir du 3è mois du développement, lorsque le mésonéphros dégénère…  les deux premiers mois 4è semaine : -pronéphros -mésonéphros 5è semaine : 6-7è semaines métanéphros (rein définitif; formation des se développe jusqu’à crêtes urogénitales, la naissance) avec l’arrivée des CGPs à côté du mésonéphros métanéphros: fonctionnel à partir du milieu/fin du 3è mois mésonéphros: fonctionnel jusqu’à la fin du 3è mois  Ces trois systèmes se mettent en place successivement au cours du développement des mammifères cervical Nephrogenic lombaire  les trois types successifs de reins néphrons non fonctionnels Pronéphros et canal pronéphrique (4è sem.) néphrons fonctionnels Mésonéphros canal mésonéphrique (fin 4è sem. - 3è mois) cordon néphrogène blastème (mésoderme intermédiaire) métanéphrogène Métanéphros (5è sem. : début de différenciation, bourgeon urétéral 3è mois : début de fonctionnement, naissance : fin du développement) “blastème” est un terme générique qui désigne des cellules embryonnaires indifférenciées pluripotentes du mésoderme Le système urinaire se forme à partir de : Mésoderme intermédiaire : reins, voies urinaires (= uretères) et trigone de la vessie Endoderme (sinus urogénital primitif) : * partie caudale de l'intestin primitif (cloaque) * allantoïde vessie, urètre et prostate  TROISIEME SEMAINE Développement du mésoderme intraembryonnaire Lignages du mésoderme intraembryonnaire : notochorde (médiane : mésoderme axial) et bilatéralement les trois mésodermes : paraaxial, intermédiaire et latéral (forment 3 colonnes longitudinales de chaque côté) tube neural Mésoderme (ectoderme) paraxial (somites et arcs branchiaux) Ectoderme (découpé) Mésoderme intermédiaire Mésoderme (cordons néphrogènes) intermédiaire (cordons Mésoderme latéral néphrogènes) (cœlome intraembryonnaire, Endoderme avec somatopleure et splanchnopleure, Notochorde et système circulatoire) RAPPEL les dérivés du mésoderme intermédiaire système génital (interne) : gonades (cellules somatiques) voies génitales internes : – trompes, utérus, col utérin et 1/3 sup. du vagin ( = canaux paramésonéphriques –ou de Mueller) – canaux déférents, épididymes, tubes efférents, vésicules séminales et canal éjaculateur ( = canaux mésonéphriques) système urinaire : reins et uretères (avec le trigone de la vessie) Mésoderme intermédiaire: « cordons néphrogènes » neuropore antérieur cœur sac vitellin  Mésoderme intermédiaire: « cordons néphrogènes » : -reins fœtaux (pro- et mésonéphros) -reins définitifs, et voies urinaires (=uretères) -trigone de la vessie mésoderme intermédiaire crête urogénitale crête génitale canal mésonéphrique (médial) (transition mésenchyme-épithélium –MET) cordon canal paramésonéphrique néphrogène (invagination du péritoine (latéral) –mésothélium de la splanchnopleure)  Mésoderme intermédiaire: « cordons néphrogènes » : l’arrivée des cellules germinales primordiales par le mésentère dorsal détermine la formation des ébauches des gonades, au niveau des 2 mésonéphros : formation des « crêtes urogénitales »  Mésoderme intermédiaire: « cordons néphrogènes » : -reins définitifs et voies urinaires (=uretères) -trigone de la vessie  Endoderme (sinus urogénital primitif) : * partie caudale de l'intestin primitif (cloaque) * allantoïde : vessie, urètre (et prostate, chez ) urètre et prostate vessie allantoïde sinus urogénital primitif cloaque rectum patie caudale sinus urogénital de l’intestin primitif  courbures transversales ( = latérales) RAPPEL cavité amniotique gouttière neurale ectoderme mésoderme paraxial mésoderme latéral endoderme mésoderme intermédiaire sac vitellin TROISIEME SEMAINE (disque trilaminaire) QUATRIEME SEMAINE RAPPEL L'embryon prend une forme cylindrique: courbures transversales ( = latérales) amnios cavité amniotique ectoderme tube neural mésoderme mésoderme paraxial: somites intermédiaire chorde aorte médiane cavité péritonéale cordons néphrogènes mésoderme latéral intestin au niveau de l'intestin postérieur  canaux mésonéphriques canaux paramésonéphriques aorte mésentère dorsal cordons néphrogènes cavité péritonéale intestin  courbure longitudinale caudale allantoïde sac vitellin allantoïde pédicule abdominal (coupes sagittales, 3ème semaine) RAPPEL L'allantoïde chez les sauropsidés (reptiles et oiseaux), est l'appareil excréteur et respiratoire l’embryon : - c’est la zone d'élimination des déchets, notamment azotés (acide urique) - “l'allantochorion” est collé contre la coquille calcaire et abondamment vascularisé, ce qui permet les échanges gazeux à travers la coquille (poreuse) QUATRIEME SEMAINE endoderme : mésoderme intermédiaire : vessie, reins et voies urinaires (= uretères) urètre et prostate trigone de la vessie allantoïde et cloaque cordons néphrogènes  Au long de l'évolution des vertébrés, trois systèmes excréteurs ont été construits à partir du cordon néphrogène Pronéphros: vertébrés inférieurs Mésonéphros: poissons, amphibiens Métanéphros: amniotes = reptiles, oiseaux, mammifères Le développement du système urinaire récapitule l’histoire évolutive de l’appareil excréteur des vertébrés Pronéphros Mésonéphros  blastème métanéphrogène Métanéphros bourgeon urétéral blastème métanéphrogène blastème métanéphrogène bourgeon urétéral  PRONÉPHROS Apparaît au début de la 4è sem. Dans la région cervicale du cordon néphrogène : quelques amas cellulaires et structures tubulaires (=néphrons non fonctionnels) Non fonctionnel: 5-7 paires de néphrons se développent; a régressé à la fin de la 4ème semaine Canal pronéphrique : débouche dans le cloaque  MÉSONÉPHROS Commence à se former à la fin de la 4ème semaine Caudal par rapport au pronéphros: dans la partie thoracique et lombaire supérieure du cordon néphrogène Vues latérales: mésonéphros  MÉSONÉPHROS (vues frontales)  pronéphros néphron non fonctionnel canal (pas de capsule de Bowman) pronéphrique en formation pro-, méso- et métanéphros mésonéphros utilisent le même néphron type d'unité de filtration fonctionnel (le néphron), (avec capsule de Bowman) et les mêmes gènes sont impliqués dans leur développement  MÉSONÉPHROS : différenciation des néphrons Formation, dans le cordon néphrogène, de glomérules et de tubules (= néphrons) débouchant dans le canal mésonéphrique (= canal pronéphrique), qui conduit au cloaque (dans le cordon néphrogène) amas de céllules mésenchymateuses (blastème) canal mésonéphrique (coupe transversale) cordon néphrogène le blastème se condense et forme une vésicule mésonéphrique : ébauche du néphron (transformation “MET”)  MÉSONÉPHROS schéma d’un néphron mésonéphrique, avec son glomérule et le tubule débouchant dans le canal mésonéphrique (= canal pronéphrique), qui conduit au cloaque (coupe transversale)  MÉSONÉPHROS (dans le cordon néphrogène) Etapes dans la formation amas de céllules mésenchymateuses de glomérules et de tubules (blastème) (= néphrons) débouchant dans le canal mésonéphrique, conduisant au cloaque canal mésonéphrique cordon néphrogène glomérule tubes aorte allongément de la tubule mésonéphrique contournés dorsale vésicule mésonéphrique (corps en “S” capsule de (néphron) = néphron en formation) Bowman vésicule mésonéphrique (néphron) canal (transformation “MET”) mésonéphrique  MÉSONÉPHROS Se forme et dégénère progressivement en direction cranio-caudale En tout, il se forme  80 néphrons de chaque côté ; seul  30 paires au maximum sont présents simultanément (vue latérale) (cranial) (caudal)  MÉSONÉPHROS RAPPEL Fonctionnel pendant les 2ème et 3ème mois Au cours du 2ème mois, la gonade primitive se forme le long du mésonéphros = crête urogénitale (vue latérale) (vue transversale) Glomerulus (canal de wolff; gonade foetus mâle) mésonéphros crête (canal de muller; urogénitale foetus femelle) Mésonéphros a presque entièrement dégénéré à la fin du 3ème mois CHEZ LE FOETUS MÂLE: Le mésonéphros ne dégénére pas complètement: certains tubules (néphrons) vont former les canaux efférents des testicules, et le canal mésonephrique devient le canal de Wolff (déférent), avec divers dérivés.  MÉTANÉPHROS C'est le rein définitif Il commence à se former pendant la 5ème semaine, et à fonctionner au cours du 3ème mois Il se forme par l'interaction entre 2 composants, tous 2 dérivés du mésoderme intermédiaire, et qui exercent entre eux des inductions réciproques : le bourgeon urétéral : bourgeonnement de la partie caudale du canal mésonéphrique le blastème métanéphrogène : partie caudale du cordon néphrogène mésonéphros canal mésonéphrique (futur canal de Wolff, chez ) bourgeon urétéral = métanéphros blastème métanéphrogène  BOURGEON URÉTÉRAL Au contact du blastème métanéphrogène, et en réponse à des inducteurs produits par le blastème, il s'engage dans une série de dichotomies condensations du blastème dichotomie blastème métanéphrogène bourgeon urétéral  MORPHOGENESE DU REIN Dichotomies du bourgeon uretéral Figure 3 | Green fluorescence as a marker of branching morphogenesis in the developing kidney. Wide-field epifluorescence images of an in vitro cultured embryonic kidney taken at various time-points during the same experiment. Fluorescence is confined to the ureteric-bud derivatives of the kidney. The mouse embryo carried a HoxB7-EGFP transgene61. The kidney primordium was dissected out of an embryonic day (E) 11.5 embryo and maintained in culture for 84 hours. From: Nature Reviews Genetics 4; 613-625 (2003): TECHNICOLOUR TRANSGENICS: IMAGING TOOLS FOR FUNCTIONAL GENOMICS IN THE MOUSE  BOURGEON URÉTÉRAL 20 ordres de dichotomies (220) Forme les différentes parties du "système excréteur» (c.-à-d. «de conduction») : Uretère Bassinet (3ème div. dichotomique) Grands calices (4) (4ème div. dichot.) Petits calices (16) (5 - 20ème div. dichot.) Tubes collecteurs (pyramides de malpighi) 1-3x106 (c.-à-d. 220) tubes collecteurs / rein  BLASTÈME MÉTANÉPHROGÈNE : au contact du bourgeon urétéral, il s'engage dans la formation de néphrons Le néphron est l’unité fonctionnelle du rein (l’élément sécréteur ; c.-à-d. «de production», la partie excrétrice est formée par les tubes collecteurs) 1. Glomerulus, 2. Efferent arteriole, 3. Bowman's capsule, 4. Proximal tube, 5. Cortical collecting tube, 6. Distal tube, 7. Loop of Henle, 8. Collecting duct, 9. Peritubular capillaries, 10. Arcuate vein, 11. Arcuate artery, 12. Afferent arteriole, 13. Juxtaglomerular apparatus.  BLASTÈME MÉTANÉPHROGÈNE : au contact du bourgeon urétéral (tube collecteur = sytème excréteur), et en réponse à des inducteurs produits par celui-ci, il s'engage dans la formation du néphron ( = système sécréteur) condensation du blastème ampoule du bourgeon urétéral vésicule  B C condensation A corps en S vésicule ampoule  Développement des néphrons dans le blastème métanéphrogène blastème métanéphrogène (condensé autour des ampoules du bourgeon urétéral) ampoule du bourgeon urétéral tube collecteur corps en “S” le néphron fusionne avec vésicule le tube collecteur métanéphrique (deviendra le corps en “S”, et ensuite le néphron) néphron le glomérule se forme et est englobé dans la capsule de Bowman en développement tube collecteur  BLASTÈME MÉTANÉPHROGÈNE : Formation du "système sécréteur", du glomérule au tube contourné distal. Les étapes de ce processus sont, pour chaque néphron: condensation du blastème formation d'une vésicule (transformation « mésenchyme en épithélium ») fusion de la vésicule avec l'ampoule du bourgeon urétéral et formation du corps en S allongement du tubule (tube proximal, anse de Henlé, tube distal) formation de capillaires dans la région du mésangium des glomérules  LA FORMATION DU MÉTANÉPHROS: un système expérimental unique pour étudier les phénomènes d’induction et leur régulation Chez des souris En cultures d'organes génétiquement (co-cultures de bourgeon urétéral et blastème) modifiées Génération d’organoïdes de rein à partir de cellules iPS humaines  LA FORMATION DU MÉTANÉPHROS met en œuvre deux types de phénomènes Des mécanismes "moléculaires" impliqués dans les inductions réciproques entre le bourgeon urétéral et le blastème métanéphrogène: Facteurs de transcription Facteurs de croissance Récepteurs aux facteurs de croissance Des mécanismes "cellulaires" impliqués dans les dichotomies du bourgeon urétéral et dans la transformation mésenchyme - épithélium du blastème: Matrice extracellulaire Intégrines Protéases extracellulaires  …la production par le blastème d’un facteur de croissance, GDNF, déclenche le bourgeonnement du canal mésonéphrique : GDNF se lie à un récepteur tyrosine- kinase, qui s’appelle RET… (« MM » = blastème métanéphrogène) Ureteric bud (« UB » = bourgeon urétéral) 1. WT1: Wilms' Tumor 1. Facteur de transcription. Compétence/maintien du blastème. 2. GDNF: Glial cell line-derived neurotrophic factor. Produit par blastème. Croissance et dichotomies du bourgeon. 3. FGF2: Fibroblast growth factor 2. Produit par bourgeon. Prolifération et condensation du blastème. 4. WNT4: Maintien du blastème; transformation épithéliale du blastème. Croissance et dichotomies du bourgeon. (blastème métanéphrogène) X X (bourgeon urétéral)  MM = metanephric mesenchyme = blastème métanéphrogène UB = ureteric bud = bourgeon urétéral  La formation des néphrons progresse selon un « pattern » médullo-cortical cortex superficiel (capsule) cortex profond médulla On trouve des néphrons différenciés dans la région juxta-médullaire, et des corps en S dans la région sous-capsulaire Rein fœtal: présence de néphrons à des stades différents de développement La vascularisation des néphrons se réalise essentiellement par vasculogenèse (néoformation de vaisseaux dans le mésenchyme du blastème) Il se forme des néphrons jusqu'à la naissance (en tout, env. 106 néphrons/rein)  MÉTANÉPHROS EN FORMATION Fin du 2ème mois Fin du 3ème mois corps en S néphrons différenciés  MATURATION DU GLOMÉRULE dans la capsule de Bowman en développement Glomérule immature corps en S podocytes espace urinaire capsule de Bowman en formation  MATURATION DU GLOMÉRULE Glomérule immature Glomérule mature podocytes podocytes Amincissement des podocytes, formation des pédicelles et des fentes épithéliales, fenestration de l'endothélium capillaire: Augmentation du taux de filtration glomérulaire Le glomérule, et donc le néphron, devient fonctionnel  RAPPEL Le métanéphros est fonctionnel dès la 12 ème semaine. L'urine passe dans le liquide amniotique. Le liquide amniotique est avalé par le fœtus. Les substances excrétées sont réabsorbées par le tube digestif. Pendant la vie fœtale, l'excrétion est réalisée par le placenta; le rein fœtal assure le renouvellement et maintien du liquide amniotique. L'agénésie rénale n'empêche pas le développement du fœtus (mais: oligohydramnios, avec malformation de séquence). POSITION DES REINS  POSITION DES REINS ascension apparente due à la croissance de la région caudale du fœtus, avec rotation vers le plan médian Les artères rénales proviennent progressivement de plus en plus haut de l'aorte  FORMATION DE LA VESSIE Division du cloaque par le septum urorectal (= éperon périnéal) cloaque sinus urogénital rectum L'allantoïde forme la partie supérieure de la vessie Défaut de formation du septum urorectal: persistance du cloaque (p.e.: dans sirénomélie)  6ème semaine 8ème semaine allantoïde vessie rectum intestin postérieur septum urorectal septum urorectal (éperon périnéal) sinus urogénital primitif cloaque membrane sinus urogénital cloacale  ABOUCHEMENT DIRECT DES URETÈRES DANS LA VESSIE Les parois des uretères et des canaux mésonéphriques s'intègrent dans la paroi dorsale de la vessie trigone (vue dorsale -postérieure) Formation du trigone (= partie postérieure de la vessie, formée par la contribution des canaux mésonéphriques et les uretères, d’origine mésodermique, mais qui se recouvre d’endoderme)  (endodermique) (fœtus femelle : trompes, utérus, col, 1/3 vagin) Urinary bladder (endodermique) mésodermiques Urethra Trigone (endodermique) (vue latérale) MALFORMATIONS CONGENITALES  MALFORMATIONS CONGENITALES DU REIN ET DES VOIES URINAIRES Anomalies des reins et des uretères, observées chez 3-4% des nouveaux-nés, souvent : anomalies de forme ou de position (peuvent être asymptomatiques) REIN: Parenchyme: Agénésies, dysplasies Tumeur de Wilms' (mutation du gène WT1) (néphroblastome) Maladies polykystiques (par agénésie des néphrons) type de type de problème malformation RAPPEL REINS POLYKYSTIQUES  MALFORMATIONS CONGÉNITALES DU REIN ET DES VOIES URINAIRES Anomalies des reins et des uretères, observées chez 3-4% des nouveaux-nés, souvent : anomalies de forme ou de position (peuvent être asymptomatiques) REIN: Parenchyme: Agénésies, dysplasies Tumeur de Wilms' (mutation du gène WT1)(nephroblastome) Maladies polykystiques Vascularisation: artères ou veines surnuméraires Ectopies: rein pelvien, rein en fer à cheval (1/600)  Rein pelvien Rein en fer à cheval RAPPEL  MALFORMATIONS CONGÉNITALES DU REIN ET DES VOIES URINAIRES Anomalies des reins et des uretères, observées chez 3-4% des nouveaux-nés, souvent : anomalies de forme ou de position (peuvent être asymptomatiques) REIN: Parenchyme: Agénésies, dysplasies Tumeur de Wilms' (mutation du gène WT1)(nephroblastome) Maladies polykystiques Vascularisation: artères ou veines surnuméraires Ectopies: rein pelvien, rein en fer à cheval (1/600) VOIES URINAIRES: Ectopies urétérales (embouchure dans vagin, rectum, urètre) Duplications de l'uretère, du bassinet RAPPEL duplication urétérale; ectopie urétérale (souvent avec embouchure anomale) Duplications de l'uretère, du bassinet, du rein RAPPEL  MALFORMATIONS CONGÉNITALES DU REIN ET DES VOIES URINAIRES Anomalies des reins et des uretères, observées chez 3-4% des nouveaux-nés, souvent : anomalies de forme ou de position (peuvent être asymptomatiques) REIN: Parenchyme: Agénésies, dysplasies Tumeur de Wilms' (mutation du gène WT1)(nephroblastome) Maladies polykystiques Vascularisation: artères ou veines surnuméraires Ectopies: rein pelvien, rein en fer à cheval (1/600) VOIES URINAIRES: Ectopies urétérales (embouchure dans vagin, rectum, urètre) Duplications de l'uretère, du bassinet; persistance du cloaque Vessie : duplications, kystes, fistules, sinus de l'ouraque Vessie: kystes, duplications  FISTULE, KYSTE, SINUS DE L'OURAQUE ombilic Ce sont des vestiges de l'allantoïde RAPPEL  ANOMALIES CLOACALES CONGÉNITALES RAPPEL types de fistules cloacales rectopérinéale rectovestibulaire rectovaginale rectopérinéale rectourétrale rectovésicale Si la cloison urorectale ne divise pas complètement le cloaque, le rectum se connectera aux structures urinaires ( ) ou génitales ( ) dérivées du sinus urogénital. Les fistules qui en résultent sont toutes associées à un anus imperforé. Une fistule recto-périnéale s'ouvre à la surface, mais il s'agit d'une connexion anormale en avant du sphincter anal externe (et de l'anus) à travers le tendon central du périnée.