Biopsychologische Methoden B - PTBS & Genetik - 7. November 2024 - PDF

PTBS & Genetik Biopsychologische Methoden B Elisa, Medea & Paulina 7. November 2024 Universität Zürich Inhaltsverzeichnis Einführung PTBS Definition Ursachen Symptome / ICD-11 PTBS & Genetik Paper 1 Paper 2 Paper 3 Blitzlichtrunde Uni...

PTBS & Genetik Biopsychologische Methoden B Elisa, Medea & Paulina 7. November 2024 Universität Zürich Inhaltsverzeichnis Einführung PTBS Definition Ursachen Symptome / ICD-11 PTBS & Genetik Paper 1 Paper 2 Paper 3 Blitzlichtrunde Universität Zürich 07.11.2024 2 Was kommt euch zur PTBS in den Sinn? Was assoziiert ihr mit diesem Störungsbild? Menti.com / Code: 6317 4805 Universität Zürich 07.11.2024 3 Posttraumatische Belastungsstörung (Maercker, 2008) Engl. „Post-Traumatic Stress Disorder“ – PTSD Können als Folge von belastenden Ereignissen oder Situationen auftreten Aussergewöhnliche Bedrohung / katastrophenartiges Ausmass Typ 1- Trauma Typ 2- Trauma Einmalig wiederholend Kurz lang anhaltend Bsp.: schwere Verkehrsunfälle, Bsp.: sexueller Missbrauch, Kriegshandlungen Naturkatastrophen und Folter Lebenszeitprävalenz variiert je nach Ländern: - Deutschland: 2-4% Universität Zürich - USA: 5-10% 07.11.2024 4 Ursachen (Maercker, 2008) Posttraumatische Belastung entsteht in 50–65% der Fälle nach direkt erlebten Kriegserlebnissen mit persönlicher Gefährdung, 50–55% der Fälle nach Vergewaltigungen und sexuellem Missbrauch, 3–11% der Fälle nach Verkehrsunfällen, ca. 5% der Fälle nach Natur-, Brand-, Feuerkatastrophen, 2–7% der Fälle, die Zeuge von Unfällen und Gewalthandlungen wurden → Einige Lebensaltersphasen sind besonders vulnerabel für die Ausbildung von PTBS nach einem traumatischen Ereignis Kindheit Jugend höheres Lebensalter → Das Suizidrisiko von Personen mit PTBS ist 15-mal höher als bei nichttraumatisierten Personen der Allgemeinbevölkerung Universität Zürich 07.11.2024 5 Posttraumatische Belastungsstörung – Symptome (nach ICD-11) 1 Intrusionen → Symptome sich aufdrängender, belastender Erinnerungen (z.B Flashbacks) → Kann über mehrere Sinnesmodalitäten erfolgen und geht in der Regel mit überwältigenden Emotionen (Angst, Entsetzen) und körperlichen Empfindungen einher 2 Vermeidung und Numbing → Emotionale Taubheit → Vermeidung von Gedanken oder Erinnerungen an das Ereignis → Vermeidung von Aktivitäten, Situationen oder Personen, die an das Ereignis erinnern 3 chronische Hyperarousal → Erhöhte Schreckhaftigkeit (auf z.B unerwartete Geräusche) → Anhaltende Wahrnehmung einer erhöhten aktuellen Bedrohung Symptome bestehen über mehrere Wochen und verursachen erhebliche Beeinträchtigungen in persönlichen, familiären, sozialen, schulischen, beruflichen oder anderen wichtigen Funktionsbereichen Erhöhte Suizidraten, Hospitalisierung und Substanzgebrauch (Duncan et al., 2018) Universität Zürich 07.11.2024 6 Komplexe PTBS (Typ-2) - ICD-11 Abgrenzung der Typ 1 und Typ 2 Traumaexposition in der Diagnose Typ-2-Traumata häufig kompliziertere Symptommuster Alle diagnostischen Voraussetzungen für eine PTBS erfüllt Darüber hinaus ist die komplexe PTBS gekennzeichnet durch schwere und anhaltende 1) Probleme bei der Affektregulierung 2) Überzeugungen über sich selbst als vermindert, oder wertlos, begleitet von Scham-, Schuld- oder Versagensgefühlen 3) Schwierigkeiten, Beziehungen aufrechtzuerhalten und sich anderen nahe zu fühlen Universität Zürich 07.11.2024 7 PTBS & Genetik Welche Rolle spielt die Genetik bei der PTBS? NATURE NURTURE Universität Zürich 07.11.2024 9 Universität Zürich 07.11.2024 10  Ziel der Studie (N= 20.730) Genomweite Assoziationsstudie Psychiatric Genomics Consortium-Posttraumatic Stress Disorder group (PGC-PTSD) Untersuchung der genetischen Heritabilität von PTBS und der Überlappung mit anderen psychischen/psychiatrischen Störungen sowie Untersuchung von geschlechtsspezifischen Unterschieden Potenzielles gemeinsames genetisches Risiko Geschlechtsspezifische Unterschiede Identifikation Risikoloci PTBS mit Schizophrenie, bipolarer Störung und in der Heritabilität schwerer depressiver Störung Universität Zürich 07.11.2024 11 Datensätze Überblick über 11 multiethnische Studien → Meta-Analyse In 19 Datensätze nach Abstammung unterteilt Erwachsene Teilnehmende (N = 20730) Mehrheit der Kontrollen traumatisiert (87,7% erfüllten zwar nicht die diagnostischen Kriterien für eine PTBS, waren aber dennoch traumatisiert) → relevant, weil dadurch möglich ist, genetische Unterschiede speziell im Zusammenhang mit der Anfälligkeit für PTBS zu untersuchen, anstatt nur die Exposition gegenüber Trauma zu berücksichtigen Universität Zürich 07.11.2024 12 Abstammungszuordnung Software SNPweights Verwendet externe Referenzdaten, um die genetische Abstammung der einzelnen Teilnehmer anhand ihrer DNA-Daten zu bestimmen Kontinentale Abstammungspanel mit 4 Gruppen Anteile afrikanischer, europäischer, asiatischer und indianischer Abstammung der einzelnen Teilnehmer quantifiziert Personen, die nicht in die Kategorien EA, AA und LA fielen, wurden von der Analyse ausgeschlossen Daten aus Südafrika separat behandelt → Qualitätskontrollen für jedes Datenset durchgeführt, fehlende/ungültige SNP-Werte entfernt Universität Zürich 07.11.2024 13 Genetische Analysen Einzelvariantenanalyse Genomweite Assoziationsstudie (GWAS) für jedes Datenset mit Hilfe von PLINK durchgeführt Spezifische SNP's identifizieren, die mit PTBS assoziiert sein könnten Mit Kontrollpersonen verglichen Polygenes Risikoscreening (PRS) Mit Hilfe von polygenen Risikoscreenings wurde die genetische Überlappung mit Schizophrenie, bipolarer Störung und Major Depression bewertet Heritabilitätsschätzung (SNP-Chip-Heritabilität (h2SNP)) 2 Methoden GCTA: genome-wide complex trait analysis LDSC: linkage disequilibrium score regression Universität Zürich 07.11.2024 14 Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Heritabilität Heritabilitätsschätzung Frau (EA) = 29% (ähnlich der Schizophrenie, deutlich höher im Vgl zu Männern) Heritabilitätsschätzung Mann = nicht von Null unterscheidbar bei afroamerikanischen Teilnehmenden nicht signifikant (methodische Herausforderungen?) Heritabilität bei Frauen zwei- bis dreimal höher Universität Zürich 07.11.2024 15 Gemeinsames genetisches Risiko mit anderen psychischen Störungen Starke Hinweise auf ein überlappendes genetisches Risiko zws. PTBS und Schizophrenie Moderate Hinweise auf eine Überlappung mit bipolarer Störung und schwerer depressiver Störung Universität Zürich 07.11.2024 16 Risikoloci PTBS keine Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) überschritten die genomweite Signifikanz keine zuvor gemeldeten Assoziationen wurden repliziert Universität Zürich 07.11.2024 17  Warum glaubt ihr, dass die Heritabilität von PTBS bei Frauen höher ist als bei Männern? Diskutiert in Gruppen von 2-3 Personen 3 Min Danach teilen wir eure Gedanken im Plenum ☺ Universität Zürich 07.11.2024 18 Geschlechtsspezifische Unterschiede Mögliche Erklärungsansätze 1. Unterschiede in der Traumaexposition (Frauen und Männer erleben unterschiedliche Arten und Ausmasse von Traumata) - Traumaexposition selbst kann erblich sein - Traumata, die bei Frauen häufiger auftreten (z. B. sexueller Missbrauch) → stärkere Assoziation mit der Entwicklung von PTBS 2. Biologische Geschlechtsunterschiede - biologische Unterschiede (z.B Sexualhormone) zwischen Männern und Frauen könnten beeinflussen, wie genetische Faktoren im Zusammenhang mit PTBS ausgedrückt werden 3. Geschlechtsspezifische Unterschiede in den PTBS-Symptomen - Frauen und Männer können unterschiedliche PTBS-Symptome aufweisen - evtl. aktuelle diagnostische Kriterien für PTBS bei Frauen empfindlicher oder genauer angewendet? 4. Messprobleme - Unterschied in der Zuverlässigkeit und Gültigkeit der PTBS-Diagnosen zwischen den Geschlechtern - möglich, dass PTBS bei Männern unterdiagnostiziert oder fehldiagnostiziert wird - möglich, dass Männer aufgrund kultureller Faktoren PTBS Symptome seltener berichten Universität Zürich 07.11.2024 19  Grössere Stichprobe nötig, um externe Datenquellen häufig genomweit signifikante Risikoloci basierend auf europäischer zu identifizieren Population Limitationen Aussagekräftigere Ergebnisse für Manche Methoden (z.B LDSC) europäisch-amerikanische Personen sind für kürzlich gemischte im Vergleich zu den anderen (trotz Populationen (AA/LA) nicht vergleichbarer Stichprobengrösse) geeignet Universität Zürich 07.11.2024 20 Universität Zürich 07.11.2024 21 Glukokortikoidrezeptoren - Intrazelluläre Hormonrezeptoren, binden an Glukokortikoide - Wichtig für die Stresshormonachse -> mediieren das negative Feedback, um eine Stressresponse zu stoppen - Dysregulation dieses Systems ist bei „stress-related“ psychischen Störungen und als Langzeitfolge früher Traumata zu finden Universität Zürich 07.11.2024 22 Transaktivierung - In der Genetik und der Mikrobiologie versteht man unter Transaktivierung die Stimulation einer Genexpression durch natürliche oder artifizielle Mittel https://www.youtube.com/watch?v=m9jOXiYdMeY - Glukokortikoid bindet an Glukokortikoidrezeptor - Dieser Glukokortikoidrezeptor-Komplex wandert in den Zellkern und bindet dort an der DNA - Diese Bindungsstellen werden glucocoritcoid response elements (GRE) genannt - Diese Bindung stimuliert die Genexpression - Universität Zürich 07.11.2024 23 FKBP5 Gen - Wichtiger Regulator des Glukokortikoidrezeptor-Komplexes - Verändert die Funktion des Glukokortikoidrezeptors -> verringert die Bindung an den Liganden -> verhindert die Bewegung des Rezeptor-Komplexes zum Zellkern - Ist Teil eines intrazellulären ultra-short negative feedback loops, welcher die Aktivierung des Glukokortikoidrezeptors reguliert Universität Zürich 07.11.2024 24 Frühere Studien - FKBP5 Polymorphismen identifiziert welche mit frühen Traumata bezüglich der Vorhersage von PTBS, Major Depression & Suizidversuchen interagieren - Dieselben Polymorphismen sind auch mit veränderter Induktion von FKBP5 mRNA durch Glukokortikoidrezeptorstimulation assoziiert - -> Hypothese: funktionell relevante Variation liegt in/nahe an den glucocorticoid response elements (GRE) Universität Zürich 07.11.2024 25 Stichproben - Grady Trauma Project (N>4000): - Untersucht die Einflüsse von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren auf die Reaktion auf belastende Lebensereignisse - mehrheitlich afro-amerikanische, hoch traumatisierte, städtische Stichprobe mit tiefem SES - Conte Center Study for the Psychobiology of Early-Life Trauma: -Replikationsstichprobe mit 56 Probandinnen Universität Zürich 07.11.2024 26 Messungen Psychometrisch - PTBS Symtpome: Modified PTSD Symptom Scale (mPSS) - PTBS Diagnose aktuell/vergangen: Clinician Administered PTSD SCALE (CAPS) - Depressive Symptome: Beck-Depressions-Inventar (BDI) - Traumata in der Kindheit: Child Trauma Questionnaire (QTC) - Traumata im Erwachsenenalter: Traumatic Experience Inventory (TEI), wobei Kindsmisshandlung aus dem Gesamtscore subtrahiert wird Biologisch - Blut- und Speichelproben zur Entnahme des Genmaterials Universität Zürich 07.11.2024 27 Ergebnisse Universität Zürich 07.11.2024 28 Risikoallel, frühe Traumata & PTBS Universität Zürich 07.11.2024 29 Rs1360780 SNP moderiert PTBS Risiko - 1. Schritt: - 42 relevante SNP identifiziert - davon befand sich das Rs1360780 SNP am nächsten am GRE. Dieses SNP war bereits aus früheren Studien bekannt - 2. Schritt: Afroamerikanische Kohorte aus Grady trauma project (N=1‘963) - 3 Gruppen nach CTQ: no trauma, severe sexual or physical trauma, severe sexual and physical trauma - Logistische Regression: Effekte von Genotyp, Trauma in der Kindheit und die Interaktion Rs1360780 & Trauma in der Kindheit auf Lifetime PTBS untersucht Universität Zürich 07.11.2024 30 Rs1360780 SNP moderiert PTBS Risiko - Ergebnisse: - Haupteffekt von Trauma in der Kindheit - Interaktionseffekt FKBP5 rs1360780 SNP und Trauma in der Kindheit -> das Risiko für PTBS nach einem frühen Trauma ist bei RisikoallelträgerInnen signifikant erhöht Universität Zürich 07.11.2024 31 Methylierung als molekularer Mechanismus Universität Zürich 07.11.2024 32 Trauma & Epigenetik - Epigenetische Veränderungen, besonders Veränderungen der Methylierung, können als Langzeitfolgen früher Traumata stattfinden - Glukokortikoidrezeptor-Aktivierung kann lokale Veränderungen der Methylierung an den GRE induzieren, auch am FKBP5 Lokus -> Hypothese: - Exzessive Kortisol Ausschüttung (aka. Glukokortikoidrezeptor-Aktivierung) bei RisikoallelträgerInnen infolge früher Traumaexposition führt zu epigenetischen Veränderungen am FKBP5 GRE. Diese haben eine andauernde Störung des ultra-short negative feedback loops, welcher die Glukokortikoidrezeptor-Aktivität ausgleicht, zur Folge. - Diese Dysregulation des Stresshormonsystem kann das Risiko für bestimmte psychische Störungen erhöhen Universität Zürich 07.11.2024 33 Analyse FKBP5 Methylierung - 1.Schritt: - Untersucht, ob die gefundene Interaktion zwischen FKBP5 und frühen Traumata auf PTBS durch epigenetische Veränderungen moderiert wird - 30 schwer traumatisierte mit 45 nicht-traumatisierten Menschen aus der Hauptstichprobe verglichen - Ergebnis: signifikante Unterschiede der Methylierung grösser als 5% in Regionen nahe an GRE, Intron 2 und Intron 7 gefunden - 2. Schritt: - Untersucht die Effekte des FKBP5 Genotyps, früher Traumata und deren Interaktion auf das Ausmass der Methylierung in oben genannten Regionen - Für Alter & Geschlecht kontrolliert, Korrektur für multiples Testen durchgeführt Ergebnisse: - signifikante Haupteffekte von Trauma und Genotyp und signifikante Interaktion auf Methylierung - Im Durchschnitt eine Reduktion der Methylierung um 12.3% bei RisikoallelträgerInnen mit frühen Traumata gefunden Universität Zürich 07.11.2024 34 Universität Zürich 07.11.2024 35 Traumaintensität & FKBP5 Methylierung - Untersucht die Korrelation zwischen der Intensität des Traumas und der Methylierung - Ergebnis: - signifikante Unterschiede in den Korrelationskoeffizienten zw. RisikoallelträgerInnen und TrägerInnen des protektiven Allels - Kein Unterschied zwischen homo- & heterozygoten Risikoallelträgern --> Effekte der Intensität früher Traumata auf die Methylierung besonders bei RisikoallelträgerInnen relevant Universität Zürich 07.11.2024 36 Konfundierung frühe & frische Traumata - Untersucht die mögliche Konfundierung der Effekte früher Traumata mit dem erhöhten Vorkommen kürzlicher Traumata in der Risikoallelgruppe - Ergebnis: keine Korrelation zwischen Traumata im Erwachsenenalter und der Methylierung bei der Risikoallelgruppe gefunden -> der beobachtete Effekt früher Traumata auf die DNA Methylierung ist unabhängig von späteren traumatischen Erfahrungen -> sensibler Zeitraum, währenddessen sich Traumata auf die FKBP5 Methylierung auswirken können Universität Zürich 07.11.2024 37 Effekte der Demethylierung - Wirken sich die Veränderungen der Methylierung auf die Glukokortikoidresponisivität von FKBP5 aus? - Methylierung reduziert die Transkription von FKBP5 durch Glukokortikoidrezeptoraktivierung - Geringere Methylierung hängt zusammen mit erhöhter stress-abhängiger Transkription von FKBP5 durch Glukokortikoidrezeptoraktivierung (v.a. in Risikogruppe) -> Dies bedeutet eine Verbesserung des ultra-short negative feedback loops, welche zu einer erhöhten Glukokortikoidrezeptor- Resistenz führt - Daraus folgt eine langfristige Dysregulation der HHNA - Weitreichende Effekte auf Immunzellen & Hirnregionen, welche bei Stressreaktionen beteiligt sind - z.B. signifikante Korrelation zwischen FKBP5 Methylierung und dem Volumen des rechten Hippocampus Universität Zürich 07.11.2024 38 Zusammenfassung - das Risiko nach einem Trauma in der Kindheit an PTBS zu erkranken ist bei TrägerInnen des Risikoallels Rs1360780 signifikant erhöht - Diese Interaktion zwischen Genotyp & Trauma auf PTBS wird durch die veränderte Methylierung moderiert - Bei Personen der Risikogruppe ist nach Traumata in der Kindheit eine geringere Methylierung an FKBP5 zu finden - Es scheint eine sensible Phase in der Kindheit zu geben, in welcher Traumata zu Demethylierung bei FKBP5 führen - Geringere Methylierung hängt zusammen mit erhöhter stress-abhängiger Transkription von FKBP5 durch Glukokortikoidrezeptoraktivierung (v.a. in Risikogruppe) -> Dies bedeutet eine Verbesserung des ultra-short negative feedback loops, welche zu einer erhöhten Glukokortikoidrezeptor- Resistenz führt - Daraus folgt eine langfristige Dysregulation der HHNA - Weitreichende Effekte auf Immunzellen & Hirnregionen, welche bei Stressreaktionen beteiligt sind - Die Identifikation eines molekularen Mechanismus hinter der genotyp-spezifischen Umweltreaktivität könnte dazu beitragen, effektivere Behandlungsstrategien zu entwickeln Universität Zürich 07.11.2024 39  Aufgabe: Was ist eure Hypothese und welche Stichprobe wählt ihr aus? Universität Zürich 07.11.2024 40 Kurzer Recap von PTBS (Clark et al., 2013) Symptome (APA, 2000; Simms et al., 2002) psychologische Wiedererlebung des Traumas Vermeidung von Reizen, die mit dem Trauma verbunden sind emotionale Betäubung Dysphorie physiologische Hypererregung Genetik von PTBS Nicht viel bekannt (im Vergleich zu vielen anderen psychischen Störungen) (Amstadter et al., 2009) Mehrere Studien haben ergeben, dass PTBS erblich ist (Amstadter et al., 2009; Yehuda et al., 2000) Gibt Hinweise, dass genetische Faktoren etwa 35% der Varianz bei der Störung ausmachen (Xian et al., 2000). Universität Zürich 07.11.2024 41 PTBS Komplexer Wirkmechanismus (Amstadter et al., 2009) Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse → stellt das zentrale Stress-Reaktionssystem dar Überreaktivität der Amygdala eingeschränkte Funktion des präfrontalen Kortex Universität Zürich 07.11.2024 42 PTBS und die Rolle des Gedächtnisses Das Gedächtnis spielt zentrale Rolle, da oft keine Kontrolle über das erneute Erleben von traumatischen Erinnerungen vorhanden ist Dopamin … ist wichtig in der Funktion des PFC (insbesondere beim Arbeitsgedächtnis) (Aalto et al., 2005) … ist aber auch bei der Bildung des Langzeitgedächtnisses im Hippocampus beteiligt (Bernabeu et al., 1997) … in der Amygdala eine wichtige Funktion hat für das emotionale Lernen (Laviolette et al., 2005) ….- rezeptoren in der Amygdala haben eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Stressreaktion (Puglisi-Allegra und Cabib, 1997) → Dies deutet darauf hin, dass die Modulation von Dopamin ein wichtiger Faktor für die Störung sein könnte Universität Zürich 07.11.2024 43 Dopamin und das Enzym COMT COMT-Enzym → ABBAU DOPAMIN Das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) ist wichtig für den Abbau von Dopamin im PFC (Meyer-Lindenberg et al., 2006) Ein ‚single nucleotide polymorphism’ (SNP) im COMT Gen auf dem Chromosom 22 von G zu A an Position 158 = führt zu einem Aminosäureaustausch von Valin (val) zu Methionin (met) Position 158: G → A Universität Zürich 07.11.2024 44 Wirkung des Single Nucleotide Polymorphism 1/2 Die ursprüngliche Form des Enzyms (Val) ist viermal effektiver beim Abbau von Dopamin (Malhotra et al., 2002) → Menschen mit der Met-Variante haben daher einen höheren Dopaminspiegel im Gehirn, besonders im PFC (Chen et al., 2004) Universität Zürich 07.11.2024 45 Wirkung des Single Nucleotide Polymorphism 2/2 VORTEIL MET/MET: Personen mit zwei Kopien des Met-Allels (die höhere Dopaminwerte im präfrontalen Kortex haben) schneiden bei vielen kognitiven Aufgaben besser ab → Man nimmt an, dass der Met/Met-Genotyp optimale Dopaminwerte für effektives Denken hat NACHTEIL MET: das Met-Allel ist mit dem Risiko für Angst und ADHS in Verbindung gebracht worden VORTEIL VAL/VAL: Personen mit dem Val/Val-Genotyp schneiden bei emotionalen Aufgaben besser ab (Mier et al., 2010). NACHTEIL VAL: das Val-Allel mit dem Risiko für antisoziales Verhalten in Verbindung gebracht wurde → Das zeigt, dass beide genetischen Varianten Vor- und Nachteile haben Universität Zürich 07.11.2024 46  Was ist eure Hypothese und welche Stichprobe wählt ihr aus? COMT-Genvariation (Val/Val, Val/Met, Met/Met) traumatischen Erfahrungen PTBS-Symptomen Universität Zürich 07.11.2024 47  1) 2) Hypothese war, dass dass die COMT-Genvariation mit der traumatischen Belastung interagieren würde, um PTBS- Symptome vorherzusagen, sowohl im Laufe des Lebens als auch während des Einsatzes Universität Zürich 07.11.2024 48 Stichprobe Kriegsveteranen: Vor- und Nachteile PTBS tritt besonders häufig bei Kriegsveteranen auf → Sind zahlreichen extremen Stressoren ausgesetzt (hohes Risiko für Traumata) HOHE ähnlicher Art von Trauma ausgesetzt (weil sie zusammen als Kohorte eingesetzt wurden) INTERNE ähnliche Hintergründe und Erfahrungen VALIDITÄT = stellen sicher, dass die Unterschiede in den Ergebnissen nicht durch verschiedene Lebensumstände verursacht werden ABER… TIEFE Soldaten unterschieden sich systematisch von anderen Bevölkerungsgruppen EXTERNE VALIDITÄT Universität Zürich 07.11.2024 49 Internalisierung und Externalisierung als Kontrollvariablen (für Zuhause) Die Kontrolle von Persönlichkeitsrisikofaktoren ist wichtig, da sie eine Rolle bei der Entwicklung von PTBS spielen und möglicherweise alle Auswirkungen von COMT vermitteln können Die Internalisierung stellt ein Risiko für Stimmungs- und Angststörungen dar Die Externalisierung stellt das Risiko für antisoziales Verhalten, Aggression, Impulsivität und Drogenmissbrauch dar (Krueger et al., 2002, 2007) → Es hat sich gezeigt, dass das Niveau von Internalisierung und Externalisierung die Entwicklung von PTBS beeinflusst Universität Zürich 07.11.2024 50 Messinstrumente (für Zuhause) Traumaexposition: Die lebenslange traumatische Belastung wurde als die Anzahl der Ereignisse von 28 spezifischen potenziell traumatischen Ereig nissen bewertet, die in den Bewertungen vor und nach dem Einsatz bestätigt wurden. PTBS-Symptome: vor dem Einsatz, wurden mit der PTBS-Checkliste (PCL) bewertet (=einem Selbstberichtsfragebogen mit 17 Fragen zu DSM-IV- Symptomen von PTBS) nach dem Einsatz wurden die Symptome von PTBS anhand der Clinician Adminared PTSD Scale (CAPS) bewertet ( die aus 17 Fragen besteht, die den DSM-IV-Kriterien für PTBS entsprechen) Persönlichkeit: Die Probanden wurden mit höheren Ordnungsskalen aus dem MMPI-RF bewertet. Zusätzlich auch verkürzte Versionen der MMPI-RF-Skala Emotionale/Internalizing Dysfunction (EID) und der Behavioral/Externalizing Dysfunction (BXD)-Skala Genotypisiserung: Die DNA wurde entweder durch Blutentnahmen oder durch Mundabstriche gesammelt. Universität Zürich 07.11.2024 51 Resultate 1. Die Interaktion zwischen Trauma-Belastung und COMT-Genvariation war ein signifikanter Prädiktor für PTBS-Symptome VAL/VAL 2. Personen mit dem heterozygoten Genotyp (Val/Met) zeigten weniger MET/MET Symptome im Zusammenhang mit der Traumaexposition als Personen mit einem der beiden homozygoten Genotypen VAL/MET 2. Diese Wechselwirkung blieb auch nach Kontrolle anderer Risikofaktoren für PTBS, einschliesslich der Persönlichkeitsdimensionen Internalisierung und Externalisierung, signifikant Universität Zürich 07.11.2024 52 Resultate Die drei Gruppen haben sich hinsichtlich PTE ( Potentially traumatizing events) NICHT unterschieden → die fehlende Assoziation von COMT-Genvariation mit der Anzahl traumatisierender Ereignisse deutet darauf hin, dass die Befunde NICHT auf eine Gen-Umwelt-Korrelation zurückzuführen sind (= dass bestimmte Genotypen für riskantere Erfahrungen prädisponieren, wodurch die Wahrscheinlichkeit der traumatischen Erfahrungen erhöht wird ) Universität Zürich 07.11.2024 53 Limitationen und Mehrwert dieser Studie? Limitationen Nur weisse, männliche Personen (haben andere Personen ausgeschlossen) Schwer die Ergebnisse auf andere Bevölkerungsgruppen auszuweiten (nur Kriegsveteranen) Stichprobengrösse (N= 236) Mehrwert Wegen der hohen Prävalenz ist das Verständnis von PTBS ist besonders wichtig bei Militärveteranen Studie war ein natürliches Experiment mit wichtigen Auswirkungen auf die Kenntnis der Ätiologie von PTBS Universität Zürich 07.11.2024 54 Blitzlichtrunde – Was nehmt ihr mit? Universität Zürich 07.11.2024 55 Literaturverzeichnis – 1. Teil Clark, R., DeYoung, C. G., Sponheim, S. R., Bender, T. L., Polusny, M. A., Erbes, C. R., & Arbisi, P. A. (2013). Predicting post-traumatic stress disorder in veterans: interaction of traumatic load with COMT gene variation. Journal of Psychiatric Research, 47(12), 1849–1856. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2013.08.013 Duncan, L. E., Ratanatharathorn, A., Aiello, A. E., Almli, L. M., Amstadter, A. B., Ashley-Koch, A. E., Baker, D. G., Beckham, J. C., Bierut, L. J., Bisson, J., Bradley, B., Chen, C.-Y., Dalvie, S., Farrer, L. A., Galea, S., Garrett, M. E., Gelernter, J. E., Guffanti, G., Hauser, M. A., … Koenen, K. C. (2017). Largest GWAS of PTSD (N=20 070) yields genetic overlap with schizophrenia and sex differences in heritability. Molecular Psychiatry, 23(3), 666–673. https://doi.org/10.1038/mp.2017.77 ICD-11 for mortality and morbidity statistics. (o. J.). Who.int. Abgerufen 9. Oktober 2024, von https://icd.who.int/browse/2024-01/mms/en Klengel, T., Mehta, D., Anacker, C., Rex-Haffner, M., Pruessner, J. C., Pariante, C. M., Pace, T. W. W., Mercer, K. B., Mayberg, H. S., Bradley, B., Nemeroff, C. B., Holsboer, F., Heim, C. M., Ressler, K. J., Rein, T., & Binder, E. B. (2013). Allele-specific FKBP5 DNA demethylation mediates gene–childhood trauma interactions. Nature Neuroscience, 16(1), 33–41. https://doi.org/10.1038/nn.3275 Maercker, A. (2008). Posttraumatische Belastungsstörungen. In Verhaltenstherapiemanual (S. 533–541). Springer Berlin Heidelberg. Schäfer, I., Gast, U., Hofmann, A., Knaevelsrud, C., Lampe, A., Liebermann, P., Lotzin, A., Maercker, A., Rosner, R., & Wöller, W. (Hrsg.). (2019). S3-Leitlinie Posttraumatische Belastungsstörung. Springer Berlin Heidelberg. Universität Zürich 07.11.2024 56 Literaturverzeichnis – 3. Teil Aalto S, Brück A, Laine M, Någren K, Rinne JO. Frontal and temporal dopamine release during working memory and attention tasks in healthy humans: a positron emission tomography study using the high- affinity dopamine D2 re- ceptor ligand [11C]FLB 457. Journal of Neuroscience 2005;25(10):2471e7. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental dis- orders. 4th ed. Washington, DC: Author; 2000 text rev. Amstadter AB, Nugent NR, Koenen KC. Genetics of PTSD: fear conditioning as a model for future research. Psychiatric Annals 2009;39(6):358e67. Bernabeu R, Bevilaqua L, Ardenghi P, Bromberg E, Schmitz P, Bianchin M, et al. Involvement of hippocampal cAMP/cAMP-dependent protein kinase signaling pathways in a late memory consolidation phase of aversively motivated learning in rats. Proceedings of the National Academy of Science 1997;94:7041e6. Chen J, Lipska BK, Halim N, Ma QD, Matsumoto M, Melhem S, et al. Functional analysis of genetic variation in catechol-o-methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain. The American Journal of Human Genetics 2004;75(5):807e21. Clark R, DeYoung CG, Sponheim SR, Bender TL, Polusny MA, Erbes CR, Arbisi PA. Predicting post-traumatic stress disorder in veterans: interaction of traumatic load with COMT gene variation. J Psychiatr Res. 2013 Dec;47(12):1849-56. doi: 10.1016/j.jpsychires.2013.08.013. Epub 2013 Sep 2. PMID: 24074515. Krueger RF, Markon KE, Patrick CJ, Benning SD, Kramer MD. Linking antisocial behavior, substance use, and personality: an integrative quantitative model of the adult externalizing spectrum. Journal of Abnormal Psychology 2007;116(4): 645e66. Laviolette SR, Lipski WJ, Grace AA. A subpopulation of neurons in the medial pre- frontal cortex encodes emotional learning with burst and frequency codes through a dopamine D4 receptor-dependent basolateral amygdala input. The Journal of Neuroscience 2005;25(26):6066e75. Malhotra AK, Kestler LJ, Mazzanti C, Bates JA, Goldberg T, Goldman D. A functional polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal cognition. American Journal of Psychiatry 2002;159:652e4. Meyer-Lindenberg A, Nichols T, Callicott H, Ding J, Kolachana B, Buckholtz J, et al. Impact of complex genetic variation in COMT on human brain function. Mo- lecular Psychiatry 2006;11:867e77. Mier D, Kirsch P, Meyer-Lindenberg A. Neural substrates of pleiotropic action of genetic variation in COMT: a meta-analysis. Molecular Psychiatry 2010;15: 918e27. Universität Zürich 07.11.2024 57 Literaturverzeichnis – 3. Teil Puglisi-Allegra S, Cabib S. Psychopharmacology of dopamine: the contribution of comparative studies in inbred strains of mice. Progress in Neurobiology 1997;51(6):637e61. Simms LJ, Watson D, Doebbeling BN. Confirmatory factor analyses of posttraumatic stress symptoms in deployed and nondeployed veterans of the Gulf War. Journal of Abnormal Psychology 2002;111(4):637e47. Xian H, Chantarujikapong SI, Scherrer JF, Eisen SA, Lyons MJ, Goldberg J, et al. Genetic and environmental influences on posttraumatic stress disorder, alcohol and drug dependence in twin pairs. Drug and Alcohol Dependence 2000;61(1): 95e102. Yehuda R, Halligan SL, Bierer LM. Relationship of parental trauma exposure and PTSD to PTSD, depressive and anxiety disorders in offspring. Journal of Psy- chiatric Research 2001;35(5):261e70. Universität Zürich 07.11.2024 58