Dessiccation et Lyophilisation PDF

OPERATIONS PHARMACEUTIQUES DESSICCATION & LYOPHILISATION Plan Introduction I- Définition II- Etats de l’eau III- Théorie de séchage IV- Méthodes ou Procédés  Introduction Dans la préparation de la substance active ou de la forme pharmaceutique qui la contient, l’opé...

OPERATIONS PHARMACEUTIQUES DESSICCATION & LYOPHILISATION Plan Introduction I- Définition II- Etats de l’eau III- Théorie de séchage IV- Méthodes ou Procédés  Introduction Dans la préparation de la substance active ou de la forme pharmaceutique qui la contient, l’opération de dessiccation est une étape pratiquement toujours indispensable; Plusieurs méthodes ou procédés de dessiccation. Le choix de la méthode de dessiccation est réalisé selon la nature et la fragilité des produits à traiter.  Définition Une opération de séchage consiste à éliminer par évaporation un corps liquide volatil contenu dans un autre corps non volatil. En général en pharmacie :  le produit volatil à enlever l’ eau, ou l’alcool,  et le corps à sécher solides divisés (poudres, granulés).  Cette opération intervient à de nombreux niveaux : - soit pour transformer un produit liquide ou pâteux en produit solide, - soit pour éliminer l’eau :  facteur d’instabilité ;  facteur gênant en fabrication (l’écoulement des poudres, compression, dragéification…) ;  facteur d’altération des produits (développement de micro-organismes, dégradation par réactions enzymatiques).  Etats de l’eau l’eau peut se trouver dans un solide sous trois origines : L’eau de constitution ou de cristallisation : Chimiquement liée à la substance considérée, difficile à éliminer sans dénaturation. Les hydrates : monohydrates, dihydrates, trihydrates ; Exemple : lactose excipient (diluant), lactose anhydre et lactose monohydraté (même produit + 1 molécule d’eau de cristallisation).  L’eau d’adsorption ou eau mécanique - Une substance placée dans une atmosphère à humidité relative déterminée, acquiert une humidité en équilibre avec cette humidité atmosphérique (humidité à l’équilibre) (Spécificité pour chaque produit) ; - Permet de fixer les conditions optimales de séchage d’un produit. Hygrostat : un sel en saturation dans sa solution, placé dans une enceinte à température constante : si l’humidité augmente, le sel en excès se dissout ; si l’humidité diminue, le sel en solution cristallise, ainsi on maintient constante l’humidité de l’enceinte.  Eau libre : -Eau exogène à la substance, lui est apportée extérieurement. Exemple : granulation par voie humide on agglomère les particules d’un solide en leur apportant de l’eau qu’elles n’avaient pas, puis on se sépare de cette eau (séchage). La dessiccation aura pour fonction : 1) Elimination de l’eau libre ; 2) Elimination de l’eau d’adsorption en partie ou totalement ; Ne cherche jamais à éliminer l’eau de constitution.  Théorie de séchage L’apport de l’air chaud entraine une diminution du taux d’humidité des solides divisés et atteint une limite au dessous de laquelle il ne peut pas baisser (atteint l’état d’ équilibre). Si on décrit la courbe de séchage : % d’évaporation en fonction du temps, 2 facteurs régissent les procédés conventionnels de séchage : 1) Vitesse de l’évaporation d’eau au niveau de la surface du solide ; 2) Vitesse de migration de l’eau de l’ intérieur de la particule vers l’extérieur par capillarité.  3 phases : Mise en charge (ou mise en régime) : montée en T° de l’air de séchage qui se traduit par une évaporation en % très rapide au cours du tps. Evaporation constante : Equilibre entre l’évaporation de surface et la migration de l‘eau, T° du solide à dessécher demeure constante. Evaporation lente : la surface n’est plus saturée en vapeur.  Procédés de séchage 1. Procédés utilisant l’air chaud Dans ces procédés de séchage, les calories sont apportées par convection ou par conduction. Conduction : transfert de chaleur par contact d’une surface chauffée (calories immobiles (ex : plateaux d’étuves)), Convection : transfert de chaleur par un fluide gazeux (calories sont mobiles et transmises par l’air chaud).   Étuves à température constante Etuves, plateaux recevant les produits à sécher. Air chaud brassé, se charge en humidité et s’évacue. Application : Dessiccation de poudres et comprimés. Avantages : - La température est facile à régler (température doit être homogène). - Bonne ventilation : il est indispensable de changer l’air qu’il faut piéger à la sortie. - Les grains ne sont pas cassés car il n’y a pas de mouvement. Inconvénients : - Elles prennent beaucoup de place. - La manutention est importante. - Le temps de séchage est long mais doux.   Séchoirs par fluidisation Le granulé ou la poudre se trouve dans un récipient dont le fond perforé est traversé de bas en haut par de l’air chaud. Ce courant d’air provoque un brassage de la masse humide jusqu’à dessiccation.  Avantages - Grande surface d’échange entre le granulé et l’air : la vaporisation est donc rapide et le rendement est plus important que le 1er procédé (+ rapide qu’en étuves).  Inconvénients - Les granulés ne doivent pas être trop humides. - Production de « fines » en quantité importante. - Risque d’explosion.  Séchoirs continus (ou séchoirs à contre courant ou séchoirs tunnels) La substance humide arrive de façon continue à une extrémité du séchoir et en sort sèche à l’autre extrémité (l’air chaud circule en sens inverse). Avantages : - Travailler en continu: - rendement important (intéressant en milieu industriel ; ex : dessiccation des plantes). - Dessiccation progressive - évitant la formation de croûte à la surface du grain ( inconvénient rencontré lors de séchage brutale).  2.Nébulisation Définition La solution ou la suspension à sécher est dispersée sous forme de fines gouttelettes dans un courant d’air très chaud. (150 – 200°C) Il y a transformation instantanée en poudre. Avec T° 60°C - Procédé de séchage particulaire (Atomisation). - Permet de transformer des produits liquides et pâteux en Produits Secs (nébulisats). - Les appareils permettant cette dessiccation par dispersion sont appelés nébuliseurs.  Intérêt de la nébulisation - Permet d’obtenir des poudres fines, de volume spécifique apparent très élevé et facile à remettre en solution ou suspension. - Convient pour les produits thermosensibles et les substances sensibles à l’oxydation et l’hydrolyse.  En pharmacie : -La majorité des excipients pour compression directe est obtenue par atomisation. La fabrication des extraits végétaux secs (on part de suspension de plantes dans l’eau ou l’ alcool que l’on atomise). PA (Antibiotiques, Vitamines, Enzymes …). Laits pour nourrissons. Arômes très thermosensibles.  3. Procédé sous vide En général, procédé utilisé pour substances thermosensibles. L’abaissement de la pression permet d’opérer à plus basse température (température ambiante). Dans certains cas, l’association chaleur et vide est nécessaire pour rompre les liaisons eau-substrat.  Armoire à vide L’appareil statique le plus courant. Les produits à sécher sont disposés sous faible épaisseur sur des plateaux, eux-mêmes légèrement chauffés par des résistances électriques ou par une circulation de fluides chauds. Les armoires sont en relation d’une part, avec une pompe à vide et, d’autre part, avec un condenseur qui élimine la vapeur d’eau du circuit. Armoire à vide Lyophilisation Introduction 1. Définition 2. Principe 3. Théorie de lyophilisation 4. Principe de fonctionnement d’un lyophilisateur 5. Réalisation technique d’une lyophilisation 6. Applications pharmaceutiques  Lyophilisation lyophile , de racines grecques « lyo- » et « -phile » « ami des solvants » ou « qui aime les solvants ».  un produit lyophilisé se présente sous un aspect solide, friable et poreux, et se caractérise notamment par son avidité importante en eau.  La lyophilisation, ensemble des manipulations qui conduisent à obtenir cet état (pouvant aussi s’appeler cryodessiccation, voire cryosublimation)  1. Définition La lyophilisation une technique de dessiccation par sublimation de la glace de solutions, de suspensions, de tissus animaux ou végétaux, etc., préalablement solidifiés par congélation. s’adresse à des substances thermolabiles et/ou hydrolabiles. solution plus coûteuse, Très respectueuse de la structure des molécules actives.  2. Principe Cette méthode consiste à :  Congeler les préparations à dessécher, Effectuer une sublimation de la glace obtenue, Transformation directe de la glace en vapeur d’eau, Elimination de cette vapeur d’eau au fur et à mesure de sa formation. Vapeur Glace d’eau sublimation  2. Principe Le produit obtenu est le lyophilisat , Un produit sec, friable, de texture poreuse, très avide d’eau, Particulièrement apte à la réhydratation ou à la dissolution.  3. Théorie Pour comprendre le phénomène de sublimation, il suffit de se reporter au diagramme de changement d’état de l’eau. Point triple  3. Théorie Les corps purs peuvent exister sous trois états : solide, liquide, gazeux. Le passage d'un état à l'autre est fonction de la température et de la pression. Le diagramme température/pression de l'eau présente un point particulier : le point triple. Autour de ce point triple, l'eau peut exister soit à l'état solide, liquide ou gazeux, en faisant varier la température et la pression, on fait passer l'eau d'un état à un autre.  3. Théorie En fait, qu’au-dessous d’une certaine pression de l’ordre de 4,58 mm d’Hg pour l’eau pure, l’état liquide n’existe pas.  Deux phases subsistent : la phase solide et la phase gazeuse  Il est possible de passer directement de la phase solide à la phase vapeur, donc effectuer une sublimation de la glace.  4. Principe de fonctionnement d’un lyophilisateur Au lieu de l’eau pure, on se trouve en présence d’une solution aqueuse, En tenant compte du déplacement du point triple occasionné par le produit en solution, On pourra, si la substance dissoute n’est pas volatile, retirer l’eau de cette solution en laissant en place la substance desséchée.  4. Principe de fonctionnement d’un lyophilisateur Une opération de lyophilisation comprend schématiquement : 1. une congélation totale 2. une sublimation 3. une déshydratation finale  4. Principe de fonctionnement d’un lyophilisateur L’appareil comporte deux enceintes A et B reliées par une large tubulure,  Enceinte A : armoire ou chambre de dessiccation refroidie à température TA,  Enceinte B : condensateur amené à une température TB encore plus basse, (liée à une pompe à vide).  4. Principe de fonctionnement d’un lyophilisateur L’enceinte A (chambre de sublimation ou évaporateur) est refroidie à une température qui permet la congélation du produit à dessécher, (largement inférieure à sa température de congélation, par exemple -40°C). À cette température le phénomène de sublimation de la glace se réalise si la pression de l’enceinte est inférieure à 0,1mmHg, ce qui est obtenue grâce à une pompe à vide.  4. Principe de fonctionnement d’un lyophilisateur Dans l’enceinte B (condenseur) le système réfrigérant du lyophilisateur permet d’être à température inferieur, par exemple -50°C. Cet abaissement de température permet à la tension de vapeur « saturante », obtenue en A, d’être diminue en B. Ce déséquilibre permet le déplacement de la vapeur de A vers le B. Le vide favorisant de façon considérable ce déplacement. La vapeur formée en A est donc refroidie en B, elle se recongèle au contact des surfaces du condenseur qui sert de piège à vapeur.  4. Principe de fonctionnement d’un lyophilisateur L’opération se poursuit jusqu'a la disparition des derniers cristaux de glace, Il ne reste que des molécules d’eau fixées par adsorption sur le produit poreux. À ce moment, on peut commencer la désorption de ces traces d’eau à une température plus élevée mais compatible avec la stabilité du produit. Cet arrachage des molécules adsorbées, souvent appelé dessiccation secondaire, se fait à la pression la plus basse possible.  5. Réalisation technique d’une lyophilisation  Intérêt de chaque phase  La congélation Constitue l'étape critique, Elle stabilise les substances périssables en transformant l’eau en glace. Doit être rapide Conditionne l'aspect final du produit  la qualité d'un lyophilisât est de se dissoudre très facilement, ceci n'est possible que si, lors de la congélation, les cristaux formés sont fins et nombreux. Nombreux pores de petite dimension Structure amorphe Aussi, pour avoir une congélation rapide il faut que le contact entre le produit et la source de froid soit aussi étroit que possible : Pour les produits solides: - divisés et répartis sur des plateaux sous faible épaisseur, - par neige carbonique qui produit un froid de - 80°C ou par l’azote liquide qui donne un froid de -196°C ; Pour les produits liquides en flacons: - la congélation est assurée lors d’une rotation lente horizontale ou verticale, - soit par un bain mélange de neige carbonique et d’alcool (- 60°C à -70°C), - soit par un soufflage d’air froid soit par aspersion d’alcool froid. 5. Réalisation technique d’une lyophilisation Coupe transversale Coupe longitudinale Congélation par rotation horizontale lente 5. Réalisation technique d’une lyophilisation Alcool froid Air froid Congélation par rotation verticale rapide  5. Réalisation technique d’une lyophilisation  Intérêt de chaque phase  La sublimation  C’est une opération délicate, il faut en fixer les trois principaux éléments : la température de la chambre de dessiccation ; la température du condenseur ; la puissance de la source de vide.  La sublimation La sublimation ne peut intervenir que si la pression partielle des molécules d'eau présentes dans l'atmosphère environnante est inférieure à la tension de vapeur de la glace du produit.  La sublimation La transformation de la glace en vapeur d’eau se fait avec un dégagement de froid. Le produit est donc porté à une température inférieure à celle qu’il avait au début. Le danger serait que cette température s’égalisant avec celle du condenseur, l’opération soit interrompue.  La sublimation C’est pourquoi on fournit des calories environ 600 Kcal/g d'eau, par un fluide caloporteur circulant dans les étagères où sont posés les flacons de produits, afin de garder au produit une température de -35°C, -40°C mais sans entrainer son dégel. les molécules d'eau sous forme de vapeur, sont éliminées au fur et à mesure de leur formation par pompage (piégeage) sur la surface refroidie du condenseur.  5. Réalisation technique d’une lyophilisation  La déshydratation Quand le produit ne contient plus que 2 à 5 % d’eau, il faut soumettre le produit à la température la plus élevée possible (compatible avec la stabilité) et la pression la plus basse possible, pour arracher les molécules d'eau adsorbées. (Exemple + 25°C pour les protéines). Il ne s’agit plus alors d’éliminer l’eau cristalline mais l’eau déposée à la surface. L’opération est terminée, s’il ne reste plus que 1% d’eau ; On casse alors le vide et on pratique le conditionnement.  5. Réalisation technique d’une lyophilisation  La conservation Elle est toujours faite sous vide ou sous azote afin d’éviter tout contact avec l’oxygène et l’humidité de l’atmosphère.  5. Réalisation technique d’une lyophilisation Le cycle complet peut durer 24 à 48 heures. Les différents paramètres sont enregistrés grâce à des appareils de contrôle, tout au long du cycle, ce qui permet de suivre de façon continue tout le déroulement de la lyophilisation. 5. Réalisation technique d’une lyophilisation Phases opératoires de la lyophilisation  6. Applications pharmaceutiques La lyophilisation est utilisée comme moyen de stabilisation et de conservation de corps ou de mélanges fragiles, de préparations aseptiques, de produits biologiques, etc… A l’origine la lyophilisation est commencée avec des produits d’origine biologique : dérivés du sang, extraits d’origine animale ou végétale; Puis elle s’entendue à diverses classes thérapeutiques anti-inflammatoires corticoïdes ; hormones ; antibiotiques ; antimitotiques ; produits instables en solution : esters-chlorhydrates ; certains vaccins.