Operations Pharmaceutiques : Dissolution PDF

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE UNIVERSITE BADJI MOKHTAR ANNABA FACULTE DE MEDECINE DEPARTEMENT DE PHARMACIE LABORATOIRE DE PHARMACI...

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE UNIVERSITE BADJI MOKHTAR ANNABA FACULTE DE MEDECINE DEPARTEMENT DE PHARMACIE LABORATOIRE DE PHARMACIE GALENIQUE Chef du service : Pr N. CHAFFAI Module : Pharmacie Galénique Intitulé du cours Operations Pharmaceutiques : Dissolution Destiné aux étudiants de 3éme année Pharmacie Réalisé par : Dr S/H. BENCEDIRA 1  Plan Introduction................................................................................................................................ 3 1 Définitions........................................................................................................................... 3 1.1 Dissolution................................................................................................................... 3 1.2 Soluté........................................................................................................................... 3 1.3 Solvant......................................................................................................................... 3 1.4 Solution........................................................................................................................ 3 1.5 Solubilité...................................................................................................................... 4 2 Importance de la dissolution en pharmacie......................................................................... 5 3 Facteurs intervenant dans la dissolution............................................................................. 5 3.1 Paramètres influents sur la solubilité............................................................................ 5 3.2 Paramètres influents sur la vitesse de dissolution......................................................... 5 4 Appareils de dissolution...................................................................................................... 6 5 Types de Dissolution........................................................................................................... 8 6 Filtration............................................................................................................................ 10 Conclusion................................................................................................................................ 11 2 Introduction Les opérations pharmaceutiques constituent une série de manipulations pratiquées soit sur des matières premières pour les rendre aptes à entrer sans un cycle de fabrication soit sur des produits finis pour les rendre aptes à un usage. Elles utilisent des appareillages divers adaptés à la nature et aux quantités des matières à traiter ou à transformer. Parmi les opérations pharmaceutiques relevant une importance cruciale en pharmacie, la dissolution. Le résultat de l’opération est appelé solution. En pharmacie, la dissolution est un processus essentiel qui permet aux principes actifs des médicaments de se libérer dans un solvant La dissolution est généralement suivie d’une opération de filtration chargée de retenir les particules en suspension. 1 Définitions 1.1 Dissolution La dissolution est une opération pharmaceutique essentielle qui désigne le processus par lequel une substance (soluté) se disperse uniformément (diviser une substance à l’état moléculaire) au sein d’un liquide (solvant). Le résultat de l’opération est appelé solution (phase unique homogène) 1.2 Soluté La substance « à dissoudre », qui possède certains caractères de solubilité. Par exemple, le sel est un soluté lorsqu'on le met dans l'eau. 1.3 Solvant La substance dans laquelle le soluté se dissout. L'eau est le solvant le plus courant. On dit qu’un corps solide, liquide ou gazeux, se dissout dans un liquide, lorsque ce corps disparaît dans le liquide sans en altérer la limpidité ; le liquide porte le nom de solvant. 1.4 Solution Une solution est un mélange homogène formé par la dissolution d'un ou plusieurs solutés dans un solvant. En chimie, les solutions peuvent exister sous différentes phases : liquide, solide ou gazeux. La définition précise d'une solution dépend de la nature des substances impliquées et des interactions entre elles. Une solution est caractérisée par :  Homogénéité : Les molécules ou ions du soluté sont dispersés uniformément dans le solvant. 3   Phases : Les solutions peuvent être liquides (comme l'eau salée), solides (alliages métalliques) ou gazeuses (mélanges de gaz).  Types de solutés : Un soluté peut être un solide, un liquide ou un gaz, et sa dissolution est limitée par la solubilité dans le solvant. 1.5 Solubilité La solubilité est la capacité d'une substance, appelée soluté, à se dissoudre dans une autre substance, appelée solvant, pour former un mélange homogène appelé solution Le coefficient de solubilité « Cs » est une valeur numérique qui quantifie la capacité maximale d'un soluté à se dissoudre dans un solvant donné, à une température et une pression spécifiques. Il s'exprime généralement en grammes de soluté par 100 grammes de solvant. Le Cs(p) : c’est le nombre de « parties » (en volumes) de liquide nécessaire pour dissoudre une partie (en masse) de la substance. Exemple : la caféine Cs = 80 parties d’eau à 15°C. Il faut à minima 80ml d’eau pour dissoudre 1g de caféine. La Pharmacopée fournit les précisions suivantes concernant les notions de solubilité et de solvant :  Les indications de solubilité concernant un produit sont exprimées en termes ayant la signification décrite dans le tableau 1pour la température ambiante.  Dans une forme liquide, lorsque le solvant n’est pas mentionné dans la formule, le terme « solution » implique une solution dans l’eau.  Un autre solvant est aussi très utilisé en pharmacie : l’alcool éthylique. le terme « éthanol », sans autre précision, désigne l’éthanol absolu ; le terme « alcool », sans autre précision, désigne l’éthanol à 95 pour cent V/V. D’autres dilutions d’éthanol sont indiquées par le terme « alcool » suivi de l’indication du titre en éthanol en pourcentage V/V. Tableau 1. Les indications de solubilité Termes descriptifs Quantités approximatives de solvants en volume pour une partie de substance en masse Très soluble Moins d’une partie Facilement soluble de 1à 10 parties Soluble de 10 à 30 parties Assez soluble de 30 à 100 parties Peu soluble de 100 à 1 000 parties Très peu soluble de 1 000 à 10 000 parties Pratiquement insoluble plus de 10 000 parties 4 Remarque : Parallèlement à la notion de solubilité (mélange liquide – solide), on parlera de miscibilité qui est un mélange intime liquide – liquide. 2 Importance de la dissolution en pharmacie  La dissolution est une fragmentation extrême du solide jusqu’à l’état moléculaire.  Il permet la manipulation de petites quantités de substances dissoutes.  Un principe actif dissout possède dans la majorité des cas une meilleure biodisponibilité.  La dissolution assure que le maximum de l'agent thérapeutique atteint le site d'action dans le corps. Une dissolution efficace est donc primordiale pour garantir que les médicaments délivrent la bonne dose au bon moment.  En améliorant la dissolution, on optimise l'effet du médicament sur le patient, ce qui peut conduire à de meilleurs résultats cliniques.  Une bonne dissolution aide à éviter des concentrations excessives dans le sang, minimisant ainsi les risques d'effets indésirables. 3 Facteurs intervenant dans la dissolution Deux types de facteurs influençant la dissolution sont à distinguer:  les facteurs qui influencent la solubilité;  les facteurs qui influencent la vitesse de dissolution. 3.1 Paramètres influents sur la solubilité  Température : dans la plus parts des cas, la solubilité d’un solide ou d’un liquide augmente avec la température.  PH : cas de la solubilité par ionisation.  Polymorphisme : un produit est plus soluble qu’a l’état cristallin.  Nature chimique du produit à dissoudre et celle du solvant : la solubilité peut être par ionisation ou par polarité.  Substance additive : Certaines substances lorsqu’elles sont ajoutées à un solvant permettent d’augmenter la solubilité de certains produits. Exemple : Utilisation des tensioactifs pour solubiliser une substance ou le Citrate de Sodium facilite la dissolution de la caféine. Par contre d’autres substances ont un effet inverse tel que le sucre qui diminue la solubilité de l’éther en solution. * Attention, augmenter la température au moment de la dissolution permet d’obtenir le résultat plus facilement mais le retour à la température initiale (T° ambian te) peut rétablir les conditions initiales de dissolution. 3.2 Paramètres influents sur la vitesse de dissolution La loi de Noyes-Whitney décrit le taux de dissolution d'un soluté dans un solvant. Elle s'exprime par l'équation suivante : 5  dC/dt =k⋅A⋅(Cs−C)  dC/dt : le taux de changement de la concentration du soluté dans la solution au cours du temps.  k : le coefficient de dissolution, qui dépend des propriétés du soluté et du solvant ainsi que des conditions environnementales (comme la température).  A : la surface de contact entre le soluté et le solvant.  Cs : la concentration du soluté à saturation dans le solvant.  C : la concentration actuelle du soluté dans la solution. La loi met en évidence que :  Le taux de dissolution augmente avec une plus grande surface de contact entre le soluté et le solvant. Cela explique pourquoi les médicaments en poudre se dissolvent plus rapidement que ceux sous forme solide.  Plus la différence entre la concentration saturée (Cs) et la concentration actuelle (C) est grande, plus le taux de dissolution sera élevé. Cela signifie qu'une fois qu'un médicament commence à se dissoudre, il continuera à se dissoudre jusqu'à atteindre l'équilibre. Les facteurs intervenant sur la dissolution sont :  viscosité du solvant : plus la viscosité est minime plus la dissolution est grande.  Degré d’agitation, Surface de contact solide/liquide et Concentration du produit à dissoudre.  Taille des particules : plus la taille des particules est faible plus la solubilité est grande. La cinétique de dissolution est l'étude des taux auxquels les substances se dissolvent. Elle est essentielle pour :  Comprendre et prédire la libération et l'absorption des médicaments.  Concevoir des formulations efficaces, car il influence directement la biodisponibilité des principes actif,. comme les médicaments à libération prolongée, qui contrôlent la vitesse de dissolution pour une administration prolongée. 4 Appareils de dissolution Les agitateurssont classés en fonction des critères suivants :  Direction du flux primaire : axial, radial ou tangentiel  Mobiles proches de la paroi et centraux  Vitesse périphérique  Plage de viscosité ou régime d'écoulement : laminaire, turbulent ou transitoire. Comme agitateurs destinés à la dissolution, on peut citer :  Agitateurs à hélice  Agitateurs électromagnétique  Agitateurs à palette  Agitateurs à turbines  Agitateurs à ultrason. 6  Agitateur Forme des agitateurs 7  Ecoulement généré dans un plan vertical par un mobile respectivement, Radiale, Axial et Tangentiel  L'écoulement primaire est celui qui correspond à l'éjection du mobile d'agitation,  L'écoulement secondaire correspond à la circulation globale dans les zones périphériques de la cuve,  L'écoulement tertiaire correspond généralement à des phénomènes localisés (vortex derrière les pales, les chicanes…) C'est l'écoulement primaire qui permet d'effectuer la première classification 5 Types de Dissolution Le processus de dissolution peut être classé en plusieurs types, chacun ayant des caractéristiques spécifiques.  Dissolution Physique : Processus où le soluté se dissout dans le solvant sans modification chimique. Exemples : Dissolution du sel (NaCl) dans l'eau, où les ions sodium et chlorure se séparent et se dispersent dans le solvant.  Dissolution Chimique : Processus impliquant une réaction chimique entre le soluté et le solvant, entraînant la formation de nouveaux composés. Exemples : Dissolution de l'acide chlorhydrique (HCl) dans l'eau, où des ions H⁺ et Cl⁻ sont libérés.  Dissolution Endothermique : Processus où la dissolution absorbe de la chaleur, entraînant une baisse de température du système. Exemples : Dissolution du nitrate d'ammonium (NH₄NO₃) dans l'eau, qui nécessite un apport de chaleur.  Dissolution Exothermique : Processus où la dissolution libère de la chaleur, augmentant la température du système. Exemples : Dissolution du chlorure de calcium (CaCl₂) dans l'eau, qui dégage de la chaleur.  Dissolution Colloïdale : Formation d'une solution colloïdale où des particules de taille intermédiaire sont dispersées dans le solvant sans s'y dissoudre complètement. Exemples : Solutions de gomme ou d'alginate, où les particules restent visibles au microscope.  La dissolution simple implique généralement un processus physique où les interactions entre les molécules du soluté et celles du solvant permettent une homogénéisation rapide. Ce type de dissolution se produit lorsque le soluté se dissout directement dans le solvant sans nécessiter d'autres agents ou étapes intermédiaires. Exemples : Dissolution du sucre dans l'eau ou du sel dans un solvant, où les molécules du soluté se dispersent uniformément dans le solvant, formant une solution homogène.  La dissolution par intermédiaire implique l'utilisation d'un intermédiaire, souvent un excipient ou un agent complexant, qui facilite la dissolution du soluté (par réaction physico-chimique). L'intermédiaire peut former des complexes avec le soluté, augmentant ainsi sa solubilité et sa disponibilité dans le solvant (l’action pharmacologique finale ne doit pas changer). Ce processus est particulièrement utile pour les médicaments qui ont une faible biodisponibilité. Exemples : o Modification chimique : l’aspirine Aspirine + NaOH « Aspirine – sel de Na » (insoluble dans H2O) (soluble dans H2O) o Modification physique : la caféine La caféine est assez soluble dans l’eau, mais l’addition de Benzoate de sodium ou de Salicylate de sodium, permet d’améliorer les conditions de dissolution (formation d’un mélange colloïdal ou pseudo-solution).  Dissolution extractive (ou incomplète): Ce processus consiste à extraire des principes actifs à partir de matières premières (végétales ou animales) en utilisant un solvant approprié. La dissolution extractive repose sur des interactions chimiques entre le soluté (principe actif) et le solvant, permettant ainsi d'isoler les composés d'intérêt tout en laissant les impuretés derrière. Ces solutions de principes actifs que l’on peut ensuite utiliser (telles que ou modifiées) dans la réalisation des formes pharmaceutiques. Comme technique d’extraction, on distingue :  La macération : a drogue est divisée (voire pulvérisée) et mise en contact avec le solvant à température ambiante pendant une durée déterminée. On obtient un « macéré ». Elle permet l’extraction de principes actifs sensibles à la chaleur (exemple : la teinture de benjoin est obtenue par macération de benjoin dans l’alcool à 80%). 9   La lixiviation (ou percolation) : Consiste à « épuiser » la drogue en faisant traverser le solvant (de haut en bas) à la température ambiante dans un dispositif décrit dans la pharmacopée (la drogue sera pulvérisée jusqu’à une ténuité définie). On obtient un « percolat ».  L’infusion : Le solvant porté à ébullition est versé sur la drogue puis laissé à refroidir pendant un temps déterminé. On obtient un « infusé ».  La décoction : le solvant porté à ébullition est versé sur la drogue puis maintenu à cette température d’ébullition pendant un « temps déterminé ». On obtient un « décocté ».  La digestion : Le contact solvant-drogue est réalisé à une température inférieure à la température d’ébullition, pendant un temps déterminé. On obtient un « digesté ». Exemple : Extraction d'huiles essentielles à partir de plantes par distillation à la vapeur ou par macération des fleurs dans un solvant pour isoler les composés aromatiques. 6 Filtration La filtration est une opération qui a pour but de séparer les contaminants particulaires d’un liquide ou d’un gaz à l’aide d’un milieu filtrant poreux. Le fluide filtré s’appelle filtrat. En fonction des dimensions des particules à séparer on distingue :  La filtration stérilisante : retient les particules visibles de plus de 450 um  La microfiltration : arrête les particules de 0.01 à 10 um  L’ultrafiltration : arrête les particules de 0.001 à 0.1 um  L’osmose inverse : arrête les particules de 0.001 à 0.0001 um Le filtre se compose d’un milieu filtrant poreux et d’un support. Il est caractérisé par son débit de filtration et sa porosité (diamètre des pores). La substance filtrante peut s’agir de fibre de cellulose, de substance adsorbante agglomérée, de filtre de matière plastique, de membrane organique, de bougie, de verre frité, de poudre filtrante. Les filtre ont une forme diverse (membrane, feuille plissée ou non, plaque, cartouche, bougie, etc.), existant en deux gros montages :  Filtration sous pression ;  Filtration par aspiration. Lors de l’opération filtration, deux mécanismes de rétention peuvent être cité :  Le criblage ou le tamisage : phénomène mécanique ou le filtre dit écrant retient les particules dont la taille est supérieure à celles des pores du réseau. 10   L’adsorption : phénomène physique consistant à retenir à l’intérieur des canaux du réseau poreaux de particule de taille inférieur au diamètre des pores (cas du filtre en profondeur). Conclusion Chacun de ces types de dissolution joue un rôle essentiel dans le développement et la formulation des médicaments. La compréhension des mécanismes sous-jacents permet aux pharmaciens et aux scientifiques de concevoir des formulations plus efficaces qui maximisent l'absorption des principes actifs dans l'organisme. 11