Bendroji farmakologija. Vaistų sąveika PDF

**Bendroji farmakologija. Vaistų farmakokinetika ir farmakodinamika. Vaistų sąveika.** **[FARMAKOLOGIJA]** -- mokslas, tiriantis vaistų poveikį gyvų sistemų funkcijoms (vaistų ir organizmo tarpusavio sąveiką). [Bendroji farmakologija] - nagrinėja pagrindinius bendrus vaistų poveikio o...

**Bendroji farmakologija. Vaistų farmakokinetika ir farmakodinamika. Vaistų sąveika.** **[FARMAKOLOGIJA]** -- mokslas, tiriantis vaistų poveikį gyvų sistemų funkcijoms (vaistų ir organizmo tarpusavio sąveiką). [Bendroji farmakologija] - nagrinėja pagrindinius bendrus vaistų poveikio organizmui dėsningumus, būdingus visiems vaistams - *farmakodinamika* -- vaisto sukelti pokyčiai organizme (ką ir kokiu veikimo mechanizmu?) - *farmakokinetika* -- ką organizmas daro su vaistu? (vaisto patekimas, pasiskirstymas, pašalinimas). [Specialioji farmakologija] nagrinėja vaistus ir jų grupių tarpusavio sąveiką bei jų veikimą atskiriems organams ar organų grupėms. **[Farmakokinetika]** Nagrinėja vaisto kiekybinius ir kokybinius koncentracijos pokyčius jam judant per organizmą. * Vaisto farmakokinetika gali būt išskaidyta į keturis procesus:* ABSORBCIJA -\> PASISKIRSTYMAS -\> METABOLIZMAS -\> EKSKRECIJA. **[Vartojimo būdai:]** 1\. [ENTERINIS] -- vaistai patenka į virškinamąjį traktą: - Per os (tabletė suyra, ištirpsta, vaisto molekulės rezorbuojasi, vaisto molekulės patenka į kraują) - Sublingvalinis/bukalinis - Rektalinis (žvakutės, klizmos) 2\. [PARENTERINIS] -- vaistai patenka į organizmą aplenkdami virškinamąjį traktą: - Injekcijos (po oda, į raumenis, į veną, intratekaliai, į serozines ertmes) - Vietinis (pro odą, į makštį) - Per kvėpavimo takus -- inhaliacijos **[FK: Absorbcija (pagrindinis procesas)]** [Vaisto absorbcija] -- tai procesas, kurio metu vaistas patenka iš vartojimo vietos (pvz., skrandžio, žarnyno ar raumenų) į kraujotaką. Absorbcija vyksta dėl veikliųjų medžiagų judėjimo per biologines membranas, kol vaistas patenka į kraują ir pasiekia savo veikimo vietą. **[Faktoriai darantys įtaką vaisto absorbcijai:]** *Absorbcijos greitis ir apimtis priklauso nuo kelių faktorių:* \- [Vaisto forma ir vartojimo būdas] -- pvz., tabletės absorbuojamos lėčiau nei intraveninės injekcijos. \- [Vaisto cheminės savybės] -- lipofiliniai (riebaluose tirpūs) vaistai geriau absorbuojasi nei hidrofiliniai. \- [Organizmo fiziologinės sąlygos] -- pH, kraujo pritekėjimas, maistas virškinamajame trakte. *Absorbcijos efektyvumas svarbus, nes jis lemia vaisto veiksmingumą ir tai, kaip greitai vaistas pasiekia terapinę koncentraciją organizme.* **[Absorbcijos iš VT mechanizmai:]** *Pasyvi difuzija* -- pagal koncentracijos gradientą (dauguma vaistų) *Palengvinta difuzija* -- spec. transmembraniniai nešikliai, energijos nereikalauja; *Aktyvus transportas* - reikalinga energija, nešikliai, vyksta prieš koncentracijos gradientą (AR, vitaminai) *Endocitozė* -- suformuojama pūslelė (makromolekulės) **[Absorbciją veikiantys veiksniai:]** *Vidaus organų kraujotaka:* - Hipovolemija,↓AKS,↓kraujotaka žarnose, skrandyje *Bendras paviršiaus plotas:* - žarnų mikrogaureliai (atrofija, išnykimas) *Motorika(kontakto trukmė):* - Skrandžio motorika, gastrostazė - Viduriavimas - Valgymo įtaka vaisto absorbcijai (maistas skrandyje) [VAISTO IŠSITUŠTINIMĄ LEMIA:] * Skrandžio išsituštinimas* - Nevalgius (20min.-2val.) ir povalgio (7-12 val.) - Skrandžio motorika (nevalgius ir po valgio) * Dalelių dydis* * Judėjimas žarnynu* - Plonoji žarna (apie3val.) - Storojižarna **[Geriamų vaistų absorbciją veikiantys veiksniai:]** * Vaisto forma ir sudėtis* - Tabletės dezintegracijos laikas - Ištirpimo laikas - tabletės ar kapsulės pagalbinės medžiagos - Stabilumas virškinimo trakte * Kitos medžiagos virškinimo trakte* - sąveika su kitomis medžiagomis, jonais - maistas * Paciento savybės* - spindžio pH - skrandžio išsituštinimo laikas - tranzito žarnynu laikas - virškinimo trakto paviršiaus plotas - virškinimo trakto ligos - mezenterinė kraujotaka * Vaisto farmakokinetinė charakteristika* - vaisto metabolimas žarnų sienelėje - vaistus metabolizuojančios bakterijos **[Biologinis prieinamumas]** [Bioprieinamumas] -- tai vaisto dalis, kuri patenka į sisteminę kraujotaką (%) Priklauso nuo: -- Metabolizmo kepenyse -- Farmacinė forma ir jos tirpumas -- Absorbcija ir lokalus (prieš sisteminis) metabolizmas (degradacija) -- Skrandžio pH (suirimas veikiant rūgščiai skrandyje) -- Žarnos sienelės ir kepenų fermentų aktyvumas -- Žarnyno motorika į veną -- 100% per burną -- 5-100% inhaliavimas -- 5-100% į raumenis -- 75-100% po oda -- 75-100% per odą -- 80-100% į tiesiąją žarną -- 5-100% **[Plotas po kreive (AUC)]** Vaisto biologinį prieinamumą galima išreikšti grafiškai ir apskaičiuoti kiekybiškai.  **[Kiti FK parametrai]** Cmax -- maksimali vaisto koncentracija. T -- laikas iki maksimalios max koncentracijos. T 1/2 - pusinės eliminacijos laikas Cmin -- minimali koncentracija **[Stabilios vaisto koncentracijos kraujyje pusiausvyra ("steady state")]** Vartojant vaistą pastoviai tam tikru režimu, kraujo plazmoje nusistovi pastovi koncentracija. *Paprastai tam reikia penkių T 1/2.* **[FK: Pasiskirstymas]** [Pasiskirstymas] -- procesas, kai vaistas iš kraujo laikinai patenka į neląstelinį skystį ir (arba) ląsteles (difuzija, transportavimas). [ Pasiskirstymo greitis priklauso nuo: ] - Audinio kraujotakos intensyvumo - Kapiliarų laidumo (pvz. kepenys ir širdis) - Vaisto savybių (laisvo vaisto koncentracijos, vaisto pH, jonizacijos konstantos (pKa) - Prisijungimo prie baltymų (baltymų kiekio kraujyje) **[Pasiskirstymo tūris]** [Pasiskirstymo tūris] yra tūris, kuris [teoriškai] reikalingas sutalpinti visą plazmoje ištirpusį vaistą * Pasiskirstymo tūris nustatomas:* *𝑉 = 𝑉𝑎𝑖𝑠𝑡𝑜 𝑘𝑖𝑒𝑘𝑖𝑠 𝑜𝑟𝑔𝑎𝑛𝑖𝑧𝑚𝑒 / 𝐶* C -- vaisto koncentracija kraujo plazmoje V -- pasiskirstymo tūris [Vaisto kiekis organizme] -- tai vaisto kiekis, kurį pacientas tūrėtų gauti suvartojus farmacinę formą **[Vaistų susijungimas su plazmos baltymais]** Kraujyje vaistai jungias su plazmos baltymais (albuminais); Farmakologiškai aktyvi -- tik [laisva frakcija], o susijungusi su baltymais frakcija yra "depo"; Esant hipoproteinemijai bus didesnė laisvo vaisto koncentracija plazmoje -- stipresnis vaisto poveikis. Faktoriai lemiantys pasiskirstymo tūrį: 1\. Lipofiliškumas/hidrofiliškumas 2\. Jungimasis su plazmos baltymais/receptoriais **[FK: Metabolizmas]** [Metabolizmas] - procesas, kurio metu, dėl vykstančių cheminių reakcijų pakinta vaisto molekulė (susidaro metabolitai), o tai lemia lengvesnį vaisto eliminavimą iš organizmo. * Pagrindinė vieta - **kepenys*** Metabolizmas (ekstrahepatinis) gal ivykti: - plaučiuose - inkstuose - kraujyje - smegenyse - odoje - žarnyne (pirmojo pasažo metabolizmas) **[Vaistų metabolizmo fazės]** Vaistų metabolizmas *skirstomas į dvi fazes*: - *Pirmos fazės reakcijos* -- tai oksidacijos, redukcijos arba hidrolizės reakcijos, kurių metu vaistai tampa hidrofiliškesni (t.y. tirpesni vandenyje) - Struktūros supaprastinimas (hidroksilinimas, oksidacija ir kt.) - Dalyvauja citochromo P-450 fermentai. - Susidaro metabolitai (aktyvūs, mažai aktyvūs, neaktyvūs) - *Antros fazės reakcijos* -- tai konjugacijos reakcijos - Porinių junginių susidarymas (gliukuronidų, rečiau sulfatų) - Dalyvauja gliukuroniltransferazės - Susidaro neaktyvūs metabolitai, lengvai pašalinami **[FK: metabolizmas]** [Citochromo P-450 sistema (CYP450),] yra vienas svarbiausių I fazės fermentų kompleksų lemiančių vaistų metabolizmą kepenyse (taip pat ir virškinamajam trakte) * Šios sistemos paveikti vaistai tampa:* - Mažiau aktyvūs - Lengviau šalinami - Yra IŠIMČIŲ (pvz. klopidogrelis, kodeinas) CYP450 fermentų aktyvumas gali kisti priklausomai nuo veikiančių faktorių  **[Ekskrecija]** Vaistai ir jų metabolitai gali būti išskiriami iš organizmo: - Per inkstus su šlapimu; - Per kepenis su tulžimi; - Per žarnų sienelę su virškinamojo trakto turiniu; (metabolitai) - Per plaučius su iškvepiamu oru ir kt. (metabolitai) Pagrindinis *išskyrimo kelias -- per inkstus;* **[Išskyrimas per inkstus]** * Vaistai inkstuose šalinami per NEFRONUS* Glomerulų filtracija; Reabsorbcija distaliniuose kanalėliuose; Išskyrimas proksimaliniuose kanalėliuose; [Pro glomerulo filtrą į nefrono kanalėlius filtruojamos molekulės pasižyminčios šiomis savybėmis:] - Laisvi vaistai (nesusijungią su plazmos baltymais) - Vandenyje tirpios medžiagos - Elektrolitai - Mažos molekulės [Inkstų kanalėlių sekreciija:] - Gali būti eliminuojami vaistai nepriklausomai nuo dydžio, jungimosi su plazmos baltymais Neaktyvūs metabolitai yra lengviau šalinami iš organizmo. **[Klirensas]** Atspindi organizmo gebėjimą išskirti vaistus. [Klirensas] - tai plazmos tūris (l, ml), išvalytas tam tikro organo (kepenų, inkstų ar abiejų) nuo vaisto per laiko vienetą (h, min) ⚫ Kepenų klirensas ⚫ Inkstų klirensas ⚫ Bendrasis klirensas **[Farmakodinamika - įžanga]** Farmakodinamika (FD) -- tai vaisto sukelti pokyčiai organizme. - Daugelio vaistų poveikis pasireiškia jiems sąveikaujant su organizmo makromolekulėmis (receptoriais); Faktoriai darantysi įtaką farmakodinamikai: - Vaistų sąveikos - Amžius - Vaistų vartojimot rukmė - Genetiniai faktoriai **[Vaistų veikimo mechanizmai]** * Specifinės vaistų veikimo vietos - taikiniai:* - Receptoriai - Fermentai (pvz. metotreksatas) - Ląstelės membranos jonų siurbliai (pvz. digoksinas, omeprazolas, fenitoinas) - Nešikliai (transporto baltymai) (pvz.probenecidas) - Ląstelių organelės (pvz. tetraciklinai, aminoglikozidai) [Ligandas] - cheminė medžiaga (vaistas arba endogeninė medžiaga), perduodanti signalą (prisijungia prie specializuotos ląstelinės makromolekulės) [Receptorius] -- specializuota (specifinė) ląstelės makromolekulė ("taikinys"), kuri priima signalą ⚫ vaistas gali paveikti bet kurios organizme vykstančios reakcijos greitį ⚫ vaistas nesukelia naujo efekto, bet jis moduliuoja funkciją **[Vaistų veikimas]** Vaistai modifikuoja biocheminius ir fiziologinius procesus: - signalo susidarymą (pvz., rezerpinas) - signalo sklidimą (pvz., lokalūs anestetikai) - signalo atpažinimą (pvz., adrenoblokatoriai) - pokyčių ląstelėje atsiradimą (pvz., sildenafilis) **Agonistai ir antagonistai:** [Agonistas] - tai cheminė medžiaga, prisijungianti prie receptoriaus ir sukelianti aktyvinantį efektą. [Antagonistai]: blokuoja receptorių, neleidžia atsirasti atsakui. Pavyzdžiai: Morfinas kaip agonistas, sukeliantis nuskausminamąjį poveikį. Naloksonas kaip antagonistas, blokuojantis opioidų poveikį. **[Ryšys tarp vaisto dozės ir atsako]** Stiprumas (vidinis aktyvumas) : - vaisto kiekio, kurio reikia tam tikro stiprumo atsakui sukelti, matas EC50 Efektyvumas - maksimalaus atsako matas **[Terapinis ir toksinis poveikis]** * Terapinis langas:* - Saugi dozavimo riba tarp minimalaus efektyvumo ir toksiškumo. * Terapinio indekso svarba:* - Didelis terapinis indeksas (saugus vaistas). - Mažas terapinis indeksas (reikalauja atsargumo). * Pavyzdžiai:* - Paracetamolis: saugus terapinis indeksas. - Digoksinas: siauras terapinis indeksas, gali būti toksiškas. **[Tolerancija ir priklausomybė]** *Kumuliacija* -- vartojant vaistus pakartotinai jie gali kauptis organizme, todėl jų poveikis gali stiprėti. *Tolerancija* -- vartojant kai kuriuos vaistus jų poveikis gali silpnėti - Farmakodinaminės tolerancijos mechanizmo pavyzdys yra GABA receptorių tankio padidėjimas pacientams, kurie ilgą laiką vartoja benzodiazepinus *Tachifilaksija* -- labai greitai (per kelias val.) išsivystanti tolerancija. *Priklausomybė* -- kai kurie vaistai dėl poveikio CNS gali sukelti euforiją. *Pavyzdys*: Opioidų vartojimas ilgą laiką gali sukelti toleranciją ir priklausomybę. *Alerginės reakcijos* -- dažniausiai pasireiškia po tam tikro laiko per kurį organizmas sensibilizuojasi. **[Vaistų sąveika]** *Vaistų sąveika* -- reiškinys, kai vienas vaistas keičia kito kartu vartojamo vaisto aktyvumą. Kartu vartojami vaistai gali didinti vienas kito aktyvumą (*sinergistinė sąveika*) arba mažinti (*antagonistinė sąveika*). Vaistų sąveika taip pat gali būti: - Nepageidaujama; - Pageidaujama Farmakologinė vaistų sąveika: - *Farmakokinetinė* - atsiranda vienam vaistui keičiant kito vaisto FK - absorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą arba eliminaciją. - *Farmakodinaminė* - susijusi su veikiančio vaisto farmakologiniu poveikiu organizmui ir apima sinergizmą, suminį vaistų poveikį, tarpląstelinio signalo pokyčius, antagonizmą ir receptorių pokyčius ir kt.