Dyslipidémies et Athérosclérose - Aspirant - Biologie PDF

Dyslipidémies et athérosclérose. 02 Plan : 1.Introduction 2.Bilan lipidique 3.Quand pratiquer une EAL 4.Interprétation. 5.Règles à observer. 6.Exemples de dyslipidémies primaires....

Dyslipidémies et athérosclérose. 02 Plan : 1.Introduction 2.Bilan lipidique 3.Quand pratiquer une EAL 4.Interprétation. 5.Règles à observer. 6.Exemples de dyslipidémies primaires. 7.athérogenèse. 1. Introduction : Les lipides constituent une famille hétérogène de molécules hydrophobes, insolubles dans les milieux biologiques aqueux. Ils sont caractérisés par la présence dans la molécule d’au moins un acide gras ou chaîne grasse. Les lipides représentent environ 20 % du poids du corps. Ils sont une réserve énergétique mobilisable : 1g lipides → 9 Kcal. Possèdent un rôle de précurseurs pour les : stéroïdes, vitamines vitamines (Vit D), prostaglandines...etc. Les principaux lipides de l’organisme sont : ‐ Le cholestérol utilisé par les cellules pour la synthèse de leurs membranes, précurseurs des hormones stéroïdes ; ‐ Les triglycérides, substrats énergétiques mobilisables ; ‐ Les phospholipides, entrent dans la formation des membranes cellulaires ; ‐ Les acides gras libres (AGL). Etant donné leur caractère hydrophobe, les lipides, excepté les AGL, ne peuvent cirucler librement dans le plasma qu'en s'associant à des protéines spécifiques qui, non seulement aident à les transporter via les liquides biologiques de l'organisme, participent aussi dans la transduction de leur signal cellulaire (ligands des récepteurs), et dans l'activation et linhibition des enzymes de leur métabolisme. La liaison lipide‐apoprotéine donne un complexe biologique connu sous le nom de lipoprotéine. Types de lipoprotéines (Rappel) : Les chylomicrons : lipoprotéines qui assurent le transport des triglycérides d'origine EXOGENE vers leur site de stockage (tissu adipeux), donc, elles sont constituées de 90% de TG exogènes, le reste est formé par des phospholipides, du cholestérol et d'apoprotéines B48, A1, AII, AIV, C et E. Ce complexe se forme au niveau de l'intestin grele (et donc sont absorbées par le chyle central et transportées via la lymphe, et non pas le sang). Une fois arrivé dans le tissu adipeux, il va intéragir avec la lipoprotéine lipase C, ce qui libère les TG et rend donc les chylomicrons plus dense. Le role de la lipoprotéine lipase est de transformer les TG en AGL (qui seront stockés) et glycérol. Les VLDL : (very low density lipoproteins), donc, leur densité en protéines est très faible. Ce sont des lipoprotéines sécrétée exclusivement par le foie et non par l'intestin. Elles sont formées par 60% de TG d'origine endogène, 20% de cholestérol,15% de PL et 5‐10% d'apoprotéines B100, C et E. Il faut savoir que les VLDL sécrétées par le foie ne contiennent que d'apoprotéines B100, dans leur parcour dans la circulation sanguine, elles acquièrent l'apo C‐II et l'apo E par l'intermédiaire des HDL et deviennent donc plus denses. Une fois arrivées dans le tissu adipeux, les VLDL déposent une certaine quantité de TG, deviennent encore plus denses et prennent une nouvelle forme : les IDL, molécule pro‐athéorgène. Les IDL : (intermediate density lipoproteins), complexe moléculaire transitoire entre VLDL et LDL, dans leur trajet 19  Biochimie dans le sang, leur contact avec la lipase hépatique ou bien grace à leur rencontre avec les HDL fait qu'un échange se produit : Les IDL déposent leur contenu en TG ainsi que leurs apo C et apo E, et en revanche, les HDL déposent leur contenu en cholestérol, et l'IDL devient LDL. Les LDL : (low density lipoproteins), ce sont des lipoprotéines qui ne comportent dans leur structure qu'une seule apoprotéine : apo B100, les 2 autres (apo C et apo E) étant prises par les HDL. Leur role est de transporter le cholestérol produit par le foie vers les tissus périphériques (exemple : la corticosurrénale). Donc pour résumer leur origine, les VLDL sont formées dans le foie, déposent leur contenu en TG (endogènes) dans le tissu adipeux / musculaire (consommateur our de stockage) et donc deviennent plus denses (IDL), les IDL se rencontrent avec les HDL, perdent les apoprotéines C et E et acquièrent plus de cholestérol par le biais des HDL, et délivrent ce cholestérol aux tissus cibles. Ce complexe est dit "athrogène" ou "mauvais cholestérol". Les HDL : (high density lipoproteins), comme leur nom l'indique, ce sont des lipoprotéines de haute densité, donc qui jouent un role de réservoir circulant des apoprotéines (elles acquièrent aux VLDL et chylomicrons leurs aporpotéines C et E), et jouent aussi un role de transport d'excès de cholestérol (ce qui fait que les HDL sont anti‐athérogènes = bon cholstérol), elles contiennent l'apoprotéine AI, AII, C, D et E. Récepteurs des lipoprotéines : Récepteur des LDL (LDLR) : ou récepteur B/E , qui lient les LDL par leur ApoB ou ApoE associée aux IDL et remnants de chylomicrons. L’expression de ce récepteur est ubiquitaire, mais a lieu majoritairement dans le foie. Récepteur des remnants de chylomicrons et des VLDL : = LRP (LDL‐receptor Related Protein) ou récepteur E. Ils se lient préférentiellement à l’ ApoE. Le récepteur ABC‐A1 : Récepteur transmembranaire permettant aux HDL naissantes de capter le cholestérol libre des cellules des parois artérielles et des macrophages. Scavenger receptor classe B type 1 : récepteur des HDL à expression essentiellement hépatique. Il se lie à l’ ApoA1 des lipoprotéines HDL. Récepteurs des LDL modifiées ( Scavenger R ) : sont des récepteurs éboueurs exprimés à la surface des macrophages : ils ont une faible affinité pour les LDL natives mais une forte affinité pour les LDL modifiées (oxydées) sans rétrocontrôle négatif. Ils continuent à capter les LDL modifiées (oxydées) même si leurs lysosomes sont déjà saturés de cholestérol.. 20  Biochimie Enzymes du métabolisme des lipoprotéines : 3 enzymes principales jouent un role central dans le métabolisme des lipoprotéines : La lipoprotéine lipase (LPL) de la paroi vasculaire : hydrolyse les TG transportés par les chylomicrons et les VLDL. L'apoprotéine C‐II est un cofacteur activateur de cette LPL, l'apoprotéine C‐III est un inhibiteur. La réaction entre TG transporté et LPL vasculaire fait libérer des AGL qui seront captés par les tissus utilisateurs / de stockage (muscle et t.adpieux). La lipoprotéine lipase hépatique (LPL‐H) : qui catalyse la meme réaction que la LPL vasculaire, elle capte les TG des remnants des chylomicrons et VLDL, ainsi que les IDl, qui, deviennent ainsi plus denses, captent le cholestérol et prennent le nom de LDL (c'est déja expliqué). La lécithine lécithine‐cholestérol cholestérol acyltransférase (LCAT) : localisée sur la surface des HDL, et qui aide à ésterifier le cholestérol excessif (surtout celui trouvé dans le sang) et c'est grace à cette ésterification que le cholestérol excessif peut etre incorporé dans le coeur de la molécule HDL, puis etre transporté vers le foie où il sera dégradé. Protéines de transport / transfert des lipoprotéines : Les 2 protéines de transfert essentielles au métabolisme des lipoprotéines (notamment au niveau de la voie inverse) sont : Cholesterol ester transfer protein (CETP) : catalyse d’une part le le transfert des molécules des TG des VLDL vers HDL, et d'autre part, le transfert dans le sens inverse des molécules de cholestérol estérifié : des HDL vers les VLDL (ce sont plutot des remnants de VLDL faibles en TG, qui, lorsqu'elles acquièrent le cholestérol par le biais des HDL, deviennent des sdLDL : small dense LDL). Phospho lipid transfer protein (PLTP) : assure le transfert rapide et spécifique des phospholipides entre les lipoprotéines. 21 Biochimie 22  Biochimie 2. Bian lipidique : Les dyslipidémies sont les anpmaleis du métabolisme lipidique, elles constituent un facteur ce risque majeur des maladies cardiovasculaires, notmament la maladie coronaire. L'exploration des anomalies lipidiques (EAL) permet donc de mettre en évidence ces dyslipidémies, ce qui rend le bilan lipidique la 1ere étape de prévention des maladies cardiovasculaires (MCV). Sa réalisation per met de : ‐ Evaluer le niveau de risque cardio‐vasculaire individuel d'un patient ; ‐ Instaurer des règles hygiéno‐diététiques, une thérapeutique adaptée à leurs taux de LDL‐C et / ou TG et de motiver les patients dans ce contexte ; ‐ S'assurer de l'efficacité du traitement. 3. Quand pratiquer une EAL : Une exploration des anomalies lipidiques est réalisée dans plusieurs cas : Dépistage des FRCV : à partir de 40 ans chez l'homme et à partir de 50 ans chez la femme ou après la ménopause. un bilan lipidique de base (en l’absence de FRCV) est caractérisé par trois paramètres : ‐ Aspect du sérum ‐ Taux de triglycérides (TG) ‐ Taux de cholestérol total (CT) En cas de “normalité” , ne pas refaire avant 3 ans sauf survenue d’une pathologie ou d’un facteur de risque : événement CV, modifications des habitudes alimentaires , surpoids, TRT (pilules oestroprogestatives)... etc. Au‐delà de 80 ans, la réalisation systématique d’un bilan lipidique de dépistage n’est pas justifiée. Indépendamment de l'age : une EAL est réalisée en cas aussi en cas de : ‐ Maladie cardiovasculaire (MCV) avérée ; ‐ Hypertension artérielle ; ‐ Diabète ; ‐ Tabagisme actuel ou sevré depuis moins de trois ans ; IMC ≥ 30 mg/kg² ou tour de taille > 94 cm chez l’homme, > 80 cm chez la femme ; ‐ Maladie auto‐immune ou maladie inflammatoire chronique ; ‐ Insuffisance rénale chronique modérée à sévère ; ‐ Antécédent familial de Maladie Cardiovasculaire précoce : IDM ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin, IDM ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin. ‐ Antécédent familial de dyslipidémie. Devant un signe d'appel : dépots extravasculaires du cholestérol, surtout dans le cas de l'hypercholestérolémie familiale (apparition de xanthomes tendineux, arcs coréens et xanthélasma) Remarque : La mort subite est une mort inexpliquée et qui arrive soudainement sans cause apparente évidente. 23  Biochimie Xanthomes tendineux. Xanthélasma Paramètres explorés : Chez un patient sans facteurs de risque, ce L’EAL comprend : 5 paramètres + 1 : bilan est considéré normal si : ‐ Aspect du sérum (fait partie intégrante du bilan lipidique) ; - CT < 2g/L ‐ Taux de triglycérides total ; - LDLc < 1,6g/L ‐ Taux de cholestérol total (CT) ; - TG < 1,5g/L ‐ Taux de HDL cholestérol (HDL‐C) ; - HDLc > 0,40g/L ‐ Taux de LDL cholestérol (LDL‐C) calculé ou dosé ; Si perturbé, le bilan doit etre refait 2 à 3 sem. ‐ Taux de cholestérol non HDL. Les valeurs " normales" sont inconnues, il n'existe pas de seuil au dessus duquel le risque apparait. Il s'agit d'une variation continue du risque, ce sont, comme la plupart des FRCV, des valeurs seuils recommendées, qui correspondent à moindre risque CV. Bilan d'éfficacité du traitement : Un traitement ou des règles hygiéno‐diététiques (RHD) sont suivis. Ils ont comme objectif d'optenir une valeur de LDLc cible qui diffère d'une personne à une autre selon leur risque. Cette surveillance consiste à controler le bilan lipidique une fois chaque 3 mois jusqu'à l'atteinte de la valeur cible, si elle est atteinte, un controle / bilan d"efficacité annuel suffit. Par contre, pour les patients après un SCA (post IDM de type 1), le controle annuel est réduit à 6mois, étant donné qu'ils sont exposés à un risque plus important, il faut donc adapter le traitement plus rapidement. Si l'objectif n'est pas attaint, il faut refaire le controle 1 à 3mois après. 24  Biochimie 4. Interprétation d'une EAL : Aspect du sérum : Il faut vérifier l'aspect du sérum avant et après centrifugation. La limpidité du sérum ne peut etre associée à une hypertriglycéridémie (>3g/L) sauf en cas d'hyperglycérolémie, ce qui donne un sérum clair + fausse HyperTG (à cause d'un déficit rare de la glycérol kinase). SInon, en dehors de ce cas, le sérum est interpreté comme suit : ‐ Clair, en cas de sérum normal ou hypercholestérolémie pure (non associée à une hypertriglycéridémie) ; ‐ Sérum trouble / opalescent / lactescent ‐> hypertriglycéridémie, il faut réaliser un teste de crémage (on place les sérums non clairs dans 4°C pendant 24h,) on observe un aspect spécifique pour les VLDL, un pour les chylomicrons et un autre pour les sérums mixtes (excès de chylomicrons et excès de VLDL), ce tableau récapitule le tout : Aspect du sérum Condition Sérum limpide Normal / hypercholestérolémie pure ou hyperTg sans hyperglycérolémie (rare) Sérum uniformément trouble Hyper VLDL (HyperTG endogènes) Sérum uniformément trouble + crémage Hyper VLDL et Hyper chylomicrons Sérum limpide + crémage en surface Hyperchylomicrons Cholestérol total : La cholestérolémie totale fait appel au dosage du cholestérol présent dans toutes les lipoprotéines sériques (LDL, HDL, VLDL, Lpa, IDL et chylomicrons). Le principe utilisé correspond à une méthode enzymatique colorimétrique : Réaction de Trinder. Remarque : Le sérum dosé à jeun est d'aspect limpide, la présence au sein de ce sérum de lipoprotéines de petite taille (HDL / LDL), ne modifie pas sa limpidité, par contre, la présence de lipoprotéines de grande taille (beaucoup moins denses, ce sont les VLDL et Chylomicrons), traduit la présence d'une dyslipidémie, ce qui nécessite un teste de crémage. 25  Biochimie ‐ Valeurs de référence : 1,5 ‐ 2,2g/L, le souhaitable est d'avoir une cholestérolémie < 2,2g/L. ‐ Conservation : Sérum ou plasma = 7 jours à TA ou 4°C, 3 mois entre ‐15 et ‐25°C. Triglycérides TG : La détermination des TG = la quantité des TG contenues dans les VLDL (TG endogènes) + éventuellement, la quantité des TG contenue dans les chylomicrons ( TG exogènes). Le dosage est aussi basée sur le principe de Trinder (une méthode enzymatique, colorimétrique basée sur la quantité du glycérol contenu dans les TG et libéré par la LPL contenu dans le réactif. La détermination du taux de glycérol libre dans un échantillon lipidique est une étape essentielle. Le glycérol libre est une petite molécule organique qui peut être présente dans les échantillons lipidiques, notamment dans les triglycérides (TG), qui sont des lipides constitués de trois acides gras estérifiés à une molécule de glycérol. La présence de glycérol libre peut perturber certaines analyses. C'est pourquoi il est nécessaire de doser le glycérol libre au moyen d'une méthode qui utilise un réactif capable d'interagir avec le glycérol sans interférer avec les triglycérides. Il est important de noter que les triglycérides totaux comprennent à la fois les triglycérides véritables et le glycérol libre. Par conséquent, après cette étape, il est indispensable d'éliminer le glycérol libre des triglycérides totaux afin d'obtenir le taux de TG vrais. Les LDL cholestérol (LDLc) : Ou LDL modifié, qui représente la forme la plus athérogène du cholestérol, detrminé par calcul (formule de Friedewald) ou par dosage par méthide directe (le calcul est recommendé). 26  Biochimie Méthode directe (dosage) : ‐ Les HDL, les VLDL et chylomicrons sont hydrolysés de façon spécifique par un déterent ; ‐ Les particules des LDL démeurent intactes, et leur cholestérol est dosé par méthode colorimétrique enzymatique (Trinder). ‐ Valeur de référence : < 1,60g/L ; valeurs cibles selon les FRCV ; ‐ Conservation : sérum ou plasma = 7jours dans 4°C, 30jours entre ‐60 et ‐80°C. Formule de Friedewald : LDLC = Cholestérol total (CT) – (HDLc + VLDLc) avec : VLDLc = TG/5 si TG en g/L et VLDLc = TG/2,2 si TG en mmol/L. (Le cholestérol total et le HDLc sont dosés) Il est à noter que le calcul de cette n'est pas valable si la TG est > 3,5g/L, car si TG < 3,5g/L, le LDLc sera "faussement bas". Le LDLc est donc dosé par méthode directe ou, préférentiellement, déterminé indirectement par le calcul du cholestérol non HDL (le seuil du cholestérol non HDL = valeur cible, est 0,30g/L plus supérieur que celui du LDL selon les nouvelles recommendations). En d'autres termes, cela signifie que, dans le contexte de taux de triglycérides élevés, les recommandations suggèrent d'utiliser une valeur cible légèrement supérieure pour le cholestérol non HDL par rapport au seuil traditionnel du cholestérol LDL. Le seuil de 0,30 g/L de plus que le seuil du LDLc est recommandé pour évaluer le risque cardiovasculaire chez les personnes ayant des triglycérides élevés. Cela permet de mieux tenir compte de la situation des patients avec des triglycérides élevés lors de l'interprétation de leurs résultats de cholestérol : Cholestérol non HDL = valeur cible du LDLc + 0,30g/L HDL cholestérol (HDLc) : L’HDLc est considéré comme fraction dite non athérogène, protectrice des MCV. Il est dosé par deux méthodes : ‐ Administration d'un anticorps spécifique des lipoprotéines contenant l'apoprotéine B (chylomicrons, VLDL, LDL) ; Ou ‐ Administration d'un réactif masquant les VLDL, chylomicrons et LDL. Enfin, on peut utiliser la méthode classique (enzymatique colorimétrique) pour doser le cholestérol spécifique de l'HDLc. ‐ Valeur cible : > 0,40g/L , quelque soit le sexe ; Une valeur > 0,60 correspond à un moindre risque de MCV ; ‐ Un taux bas : ( < 0,40g/L ) est un FRCV ; ‐ Conservation : Sérum ou plasma = 7 jours à 4°C, 30 j entre ‐60 et ‐80°C. Hypertriglycéridémie et hypoHDLémie : ‐ Si les taux de TG sont élevés,=> les taux de VLDL riches en TG sont aussi élevés. => activation de CETP => transfert desTG des VLDL vers les HDL en échange de molécules de CE des HDL vers les VLDL => des VLDL enrichies en cholestérol (athérogènes). Les TG des HDL (appauvris partiellement de leur CE) sont alors hydrolysés par La LPL et LH => des HDL petites et denses (sdHDL) éliminées par le rein => hypoHDLémie. ‐ Si les taux de TG sont élevés => les taux de VLDL riches en TG sont élevés. Ilse produit alors un transfert desTG des VLDL vers les LDL en échange de molécules de cholestérol échangées des LDL vers les VLDL => des VLDL enrichi hies en cholestérol => VLDL athérogènes Les TG des LDL (appauvris partiellement de leur cholestérol) sont alors hydrolysés à leur tour. Ce qui rend celles‐ci petites et denses (sdLDL) qui seront oxydées et captées par les macrophages. 27  Biochimie Non‐HDL cholestérol : L’utilisation du paramètre non‐HDL‐cholestérol (non‐HDL‐C), a été proposé pour évaluer l’ensemble des lipoprotéines athérogènes. Le non‐HDLC correspond au cholestérol de toutes les particules athérogènes telles que les VLDL, les IDL, les LDL et Lp(a) = > Non‐HDLC = CT– HDLc. Remarque : L’e taux d'LDLc n'est pas un bon marqueur fiable du risque CV en cas d'hypertriglycéridémie. 28  Biochimie Dosage des paramètres spécialisées : Apo I : Est la principale apolipoprotéine des lipoprotéines de densité élevée (HDL) qui sont antiathérogènes. Son taux évolue parallèlement à celui du HDLc, sa diminution est liée à une diminution du risque CV. Quand le dosage du HDLc est < 0,30g/L : le dosage de l'apo A1 permet de confirmer des valeurs basses de l’HDLc. ‐ Valeurs de référence : 1,2 ‐ 2,2g/L pour la femme et 1,10 ‐ 2,00g/L pour l'homme. Apo B100 : Elle est contenue dans les LDL et dans la Lp(a) (plus de 90% des apo des LDL) et dans les VLDL qui sont athérogènes ; ‐ Il existe une corrélation positive entre les taux de LDLc et d’apoB‐100 ; ‐ Marqueur le plus prédictif d'événements cardiovasculaires ; ‐ Son dosage peut être indiqué lorsque le taux des TG est > 3,5 g/L. ‐ Valeurs de référence : 0,55 ‐ 1,25g/L pour la femme et 0,55 ‐ 1,35g/L pour l'homme. ‐ Son dosage peut etre indiqué meme dans le cas des dyslipidémies rares et génétiques. Lp(a) : C'est l’assemblage d’une particule LDL à une apolipoprotéine a par le biais de lapo B100 grace à un pont dissulfure entre les 2. Elle possède une forte analogie structurale avec le plasminogène : athérogène et thrombogène : marqueur additionnel de RCV ( ≥ 0,50g/l) (VR : ≤ 0,30 g/l). ‐ Lp(a) n'est pas considérée comme une cible de traitement. Son taux est génétiquement déterminé : ne pas répéter le dosage plus de 2 fois ; ‐ l’hypercholésterolémie (HF) s’accompagne souvent de concentrations élevées de Lp(a) ; ‐ Un taux élevé de Lp(a) peut expliquer une apparente résistance aux statines (hypocholestérolémiants), mais il ne s'agit qu'une "pseudo‐résistance" car les statines ne ciblent pas le cholestérol transporté par les Lpa ; [LDLc vrai] ou [LDLc sensible aux statines) = [LDLc mesuré] – [C‐Lp(a)] L'index d'athérogénéité : Les rapports CT / HDL ou LDL / HDL ou Apo B / Apo A > 1 constituent un indice d’athérogénicité révélateur du risque artériel et surtout coronarien. Si le rapport : ‐ CT / HDL est > 5 pour les hommes et > 4,5 pour les femmes ; ‐ LDL / HDL > 3,5 et > 3,2 pour les femmes ; ‐ Apo B / Apo A > 1 ; Le risque athérogène est statistiquement plus important. Ces rapport sont plutôt valables pour les études épidémiologiques portant sur un grand nombre de sujets et n’ont pas d’intérêt sur le plan individuel. 5. Règles à observer dans une EAL : ‐ Sérum : prélever sur un tube sec : les anticoagulants sous‐estiment le dosage des lipides ( le CT++ jusqu’à 20% ) ‐ Jeûne de 12 h : pas pour tous les paramètres, remis en cause ? ‐ A distance d’une grossesse, 3 mois après accouchement (augmentation physiologique du taux du cholestérol et des TG) ‐ 2 à 3 mois après un processus infectieux, chirurgical, sauf en cas d’IDM (nouvelle recommandation). 5. Certains médicaments peuvent modifier les concentrations sériques des lipides : anticonvulsivants, œstroprogestatifs et hypolipémiants. ‐ Des taux élevés en Vit C (agent réducteur) et en bilirubine entraînent une sous‐estimation de la concentration en CT et ce par compétition avec le substrat chromogénique lors de la réaction de peroxydation. 29  Biochimie ‐ Des concentrations importantes en Hb (hémolyse) entraînent une surestimation de la concentration en CT par interférence colorimétrique. ‐ Importance des renseignements cliniques : Fiche de renseignements +++ Bilan lipidique et jeune : l’étude canadienne de Davender Sidhu et coll (Med. 2012) destinée à montrer que l’EAL pouvait être effectuée si le patient n’est pas à jeun : ‐ 200 900 sujets ont été prélevés pour un bilan lipidique ; ‐ Les profils lipidiques répartis en tranches horaires (1ère ‐ 16eme heure post‐prandiale) ; ‐ Les niveaux de CT et HDLc varient très peu ; ‐ Les grandes amplitudes des TG et des LDLc sont : TG 1,5 en post prandiale et 1,2 à jeun , et LDLc 1 en post prandiale et 0,89 à jeun ; Ces faibles différences, permettent, de conclure que le bilan lipidique n’a plus de raison d’être effectué à jeun : cela facilitera mieux le dépistage, le diagnostic et le suivi du traitement. La question du bien‐fondé du jeûne se pose à d'autres titres : les taux de lipides à jeun ne sont peut‐être pas les plus prédictifs du RCV. Selon de récents travaux, le taux de TG 4h après le repas est le plus fort facteur prédictif du risque d'événements CV. Cependant, certaines sociétés savantes recommandent toujours le jeûne. Le lipidogramme : Peu indiqué et devrait se limiter aux EAL d’interprétation délicate, n'a de sens que lorsqu'il est couplé à un bilan lipidique : 3 situations en pratique : ‐ En cas d’hypertriglycéridémies : chylomicrons et / ou VLDL (type I : exogène, V : mixte, IV : endogène) ; ‐ En cas de dyslipidémie mixte : augmentation concomittante de CT et de TG (type IIb : hyper LDL et hyper VLDL, type III : hyper IDL uniquement) ; ‐ En cas de présence de lipoprotéines anormales (type LpX, Lpa). Le Lipidogramme est à la base de la classification internationale de Fredrickson. Il permet une analyse qualitative et pseudo‐quantitative des lipoprotéines. 30  Biochimie Eliminer une dyslipidémie secondaire : Le dosage de certains paramètres biochimiques est indiqué pour faire la différence entre les deux formes : la forme primaire (d’origine génétique) et la forme secondaire à certaines pathologies : ‐ Dosage Glycémie; mesure des enzymes hépatiques; ‐ Dosage de la créatininémie; Dosage de la TSHus; ‐ Vérifier si prise médicamenteuse ‐ Compte‐tenu de la fréquence des dyslipidémies secondaires : elles doivent être systématiquement évoquées en premier devant toute dyslipidémie. Leur traitement est étiologique : traitement de la pathologie qui est à l’origine de la dyslipidémie en premier lieu. ‐ Peuvent dissimuler une origine primaire. 31  Biochimie Dyslipoprotéinémies primaires : Défauts génétiques monogéniques ou polygéniques (+++) touchant le métabolisme des lipoprotéines. Avec addition de facteurs nutritionnels: régime hypercalorique, désordres métaboliques (obésité, diabète... etc). ‐ Hypercholestérolémies primaires ‐ Hypertriglycéridémies primaires ‐ Hyperlipidémies mixtes ‐ Déficits génétiques en APO A1 ‐ Déficits génétiques en APO B les types IIa, IIb et IV représentent la grande majorité des dyslipidémies rencontrées en clinique. 6. Exemples de dyslipidémies primaires : Hypercholestérolémie familliale monogénique : C'est une anomalie génétique à transmission autosomique dominante, en rapport avec des mutations qui touchent un de ces trois gènes : ‐ Gène du LDLR (recepteur des LDL) ; ‐ Gène de l’apoprotéine B 100 (apoB‐100) ; ‐ Gène de la protéine PCSK9 (Proprotéine Convertase Subtilisine/Kexine de type 9). C'est la maldie héréditaire la plus fréquente au monde, la forme la moins sévère étant celle de la mutation du gène de l'apoB‐100. Cette maladie est méconnue : 90% des patients ne sont pas dépistés et donc non traités. Il existe deux formes de l'hypercholestérolémie familliale (HF) : La fome hétérozygote (HeFH) : Mutation d’un seul allèle : LDLc > 1,90g/l chez l’adulte et >1,60g/l chez l’enfant, CT : 3,50 ‐ 5,50 g/l et LDLc : 2 ‐ 4g/L. Les patients développent une maladie coronaire (IDM) avant l’âge de 55ans les hommes et 60 ans chez et les femmes sans traitement. La forme homozygote (hoFH) : très rare (1/1000.000), mutation de 2 allèles : LDLc > 5g/l, avec CT : 6,50‐10 g/l et LDLc > 6g/L. Les patients développent une maladie coronaire précocement avec un risque de décès avant l’âge de 20 ans sans traitement. Remarque : Il existe une autre forme de l'hypercholestérolémie familliale qui est polygénique, et qui présente un RCV moindre comparativement. 32  Biochimie Prise en charge (quoi faire devant un patient dyslipidémique) : La prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique intègre la correction de l’ensemble des FRCV. La stratégie thérapeutique varie en fonction du RCV et de la concentration en LDLC. Elle est fondée sur l’abaissement des concentrations sériques de LDLC (en fonction de la catégorie du risque) qui est l’indicateur d’efficacité thérapeutique. Les mesures hygiéno‐diététiques sont un élément capital dans la prise en charge de ces patients, avec un bénéfice clinique indépendant de l’abaissement des LDL. 7. Athérogenèse : Définition : C’est le processus de formation des plaques d'athéromes, des dépôts de lipoprotéines sur les parois des artères (athérome = athérosclérose). Structure de la paroi artérielle : L'intima : une mono‐couche formée de cellules endothéliales (la couche la plus interne) ; La média : constituée de cellules musculaires lisses et de tissu conjonctif intercellulaire ; L'adventice : faite de tissu conjonctif et de tissu adipeux (la couche la plus externe). 33  Biochimie L’athérosclérose , ou athérome, est définie par l'OMS comme une "association de remaniements de l'intima des artères de gros et moyens calibres consistant en une accumulation focalisée de lipides, glucides complexes, de sang et de dépôts". L'athérosclérose est un processus naturel de réponse à une agression chronique de la paroi artérielle : HTA; radicaux libres oxydants , infections... etc, qui peuvent provoquer des microlésions au niveau de la paroi artérielle. C'est une maladie polyfactorielle très fréquente, qui forme l'un des grands problèmes de santé publique dans le monde (mortalité élevé). La principale caractéristique physiopathologique de l’athérosclérose est son évolution silencieuse pendant de très nombreuses années. Les lipoprotéines apportent les lipides nécessaires à la reconstruction de la membrane vasculaire suite à une agression chronique de la paroi artérielle. Mais, si des LDL sont en excès dans le sang, ils peuvent être modifiés par oxydation et ne seront donc plus reconnues par leur récepteurs. Ces LDL oxydées seront alors reconnues par les récepteurs Scavenger des macrophages. Il n’existe pas de rétrocontrôle négatif pour ces récepteurs qui restent exprimés à la surface même lorsque le macrophage est plein de cholestérol = formation de cellules spumeuses. Il est à noter aussi que toutes les particules en excès contenant l'apo B peuvent etre phagocytés par le macrophage, les LDL doivent etre oxydés avant le processus, tandis que les TRL (VLDL et IDL), elles, sont phagocytés directement. Etapes d'athérogenèse : On peut résumer le processus naturel de son développemet en 3 étapes : La formation d'une strie lipidique : Les LDLox ainsi que TRL s'agrègent dans l'intima où elles sont phagocytées par les monocytes / macrophages : formation de cellules spumeuses. L'accumulation des cellules spumeuses dans l'espace sous‐ endothélial est à l'origine des stries lipidiques observées même chez les enfants : elle se développe très tôt dans la vie, c’est une lésion réversible. Les particules LDL et TRL pénètrent dans l'espace sous‐endothélial et subissent une oxydation. 34  Biochimie Formation de la plaque d'athérome : Elle est constituée de deux parties : le cœur lipidique et la chape fibreuse. Le cœur lipidique, des macrophages, des lymphocytes T , des cellules musculaires lisses ainsi que les cellules spumeuses. La chape fibreuse est riche en fibres de collagène, cellules musculaires lisses (CML) et matrice extracellulaire ; elle isole le cœur lipidique de l’intima de l’artère. Evolution de la plaque d'athérome simple en plaque compliquée : Un thrombus se forme et selon sa taille, il peut oblitérer complètement l’artère. Si la plaque ne se rompt pas, elle continue de croître jusqu’ à obstruer complètement l'artère. Des complications aigues qui peuvent survenir à tout moment sur une plaque évoluée et sont à l’origine : ‐ Des infarctus du myocarde (IDM) ; ‐ Des ischémies périphériques : artériopathie des membres inférieures (AMI) ; ‐ Des accidents vasculaires cérébraux (AVC). Marqueurs biochimiques de l'athérosclérose : Marqueurs de l’inflammation : l’inflammation joue un rôle majeur dans la pathogenèse de l’athérosclérose. Deux marqueurs sont mieux étudiées : la CRP ultrasensible et la Lp‐PLA2. hsCRP / usCRP Lp‐PLA2 hsCRP > 1mg/L : augmentation modérée La Lp‐PLA2 est sécrétée par des cellules hsCRP > 3mg/L : augmentation élevée inflammatoires : monocytes‐ macrophages, les cellules T et les mastocytes. Les valeurs élevées de Lp‐ PLA2 sont associées avec un risque accru d’événements coronariens et cérébrovasculaires. 35  Biochimie Marqueurs lipoprotéiques : qui sont : ‐ La Lp(a) : environ 6% du cholestérol total est transporté sous forme de Lp(a). Un taux élevé de Lp(a) potentialise le risque conféré par les autres FR. ‐ Les petites particules dense de LDL (small dense LDL = sdLDL) : qui sont toujours présentes lors d’une hyperTG, surtout lors de diabete de type 2, syndrome métabolique, obésité, insulinorésistance. ‐ Les particules oxydées de LDL (oxLDL) : provoquent la dysfonction endothéliale, le recrutement des monocytes, l’expression des molécules d’adhésion à la surface des cellules endothéliales et la formation de cellules spumeuses à l'origine des stries lipidiques. 36