Chimioterapia Antimicrobiană PDF

Chimioterapia antimicrobiană  Obiective curs Cunoasterea: Definitiei, Notiunii de spectru, efect bactericid, bacteriostatic, Principalelor clase de antibiotice Sediului lor tinta de actiune Spectrului lor de activitate A reactiilor adverse p...

Chimioterapia antimicrobiană  Obiective curs Cunoasterea: Definitiei, Notiunii de spectru, efect bactericid, bacteriostatic, Principalelor clase de antibiotice Sediului lor tinta de actiune Spectrului lor de activitate A reactiilor adverse produse  A mecanismelor de rezistenta la antibiotice  Bacterii gram pozitive aerobe COCI BACILI grămezi – Staphylococcus Bacillus sp. În lanţuri Corynebacterium sp. - streptococi Listeria monocytogenes Diplo şi lanţuri - Nocardia sp. - S. pneumoniae Enterococcus sp.  Bacterii gram negative aerobe COCI BACILI Moraxella catarrhalis Fam Enterobacterales – Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae Enterobacter sp. Neisseria meningitidis – Citrobacter, Klebsiella sp. Haemophilus influenzae – Proteus sp., Serratia – Salmonella, Shigella, Yersinia Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa Helicobacter  Germeni anaerobi Deasupra diafragmului Sub diafragm Peptococcus sp. Clostridium perfringens, Peptostreptococcus sp. Cl. tetani, Prevotella Cl. difficile Veillonella Bacteroides fragilis, Actinomyces Fusobacterium  Alte bacterii  Bacterii atipice » Legionella pneumophila » Mycoplasma pneumoniae sau hominis » Chlamydia pneumoniae, psittaci sau trachomatis » Rickettsia  Spirochete » Treponema pallidum (syphilis) » Borrelia burgdorferi (Lyme)  Bacteriile dupa sediul infecţiei Cavitate bucala Piele şi ţesut Sistem osteoarticular Peptococcus subcutanat S.aureus Peptosptreptococcus S. aureus S.epidermidis Actinomyces Str.pyogenes Streptococi S.epidermidis N.gonorrhoeae Pasteurella Bacili gram negativi Abdomen Tract urinar Tract respirator superior E.coli, Proteus E.coli, Proteus S.pneumoniae Klebsiella Klebsiella H.influenze Enterococcus Enterococcus Moraxella catharrhalis Bacteroides sp. S.saprophyticus Str.pyogenes Tract respirator inferior Tract respirator inferior Meningite Infecţii comunitare Infecţii nosocomiale Streptococcus pneumoniae S.pneumoniae K.pneumoniae Neisseria meningitidis H.influenzae Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae K.pneumoniae Enterobacter sp. Streptococ de grup B Legionella pneumophyla Serratia Escherichia coli Mycoplasma, Chlamydia S.aureus Listeria Bacterii multi-rezistente (MDR) (>=3 clase AB) Gram pozitive Gram negative S.aureus meticilino-rezistent Enterobacterii (MRSA/SARM) Non-fermentativi: P.aeruginosa, A. Enterococcus vanco - rezistent baumanii (VRE) Secretoare de beta lactamaze cu spectru MRSA, VRE asociaza si alte extins (ESBL/BLSE) mecanisme de rezistenta (Ag, Secretoare de carbapenemaze Fq, etc.) asociaza si alte mecanisme de rezistenta Altele: M.tuberculosis  Chimioterapice antiinfecţioase Definiţie: un grup de medicamente, cu toxicitate selectivă, capabile să distrugă sau să stânjenească multiplicarea unor anumite microorganisme patogene, implicate etiologic în variate infecţii. Initial obtinute pe cale naturala: – ascomicete(Penicillium) – actinomycete (Streptomyces, b.gr.+) – genul Bacillus Apoi pe cale sintetica  Chimioterapice antimicrobiene Antibacteriene Antivirale Antifungice Antiprotozoare Antihelmintice  3 principii de bază ale chimioterapiei antiinfecţioase 1 Toxicitatea selectivă – exploatarea diferenţelor de structură şi metabolism a agenţilor patogeni şi a celulei gazdă (a omorâ microorganismul şi nu gazda umană!) 2 Atingerea unei concentraţii inhibitorii la sediul infecţiei 3 Penetrarea şi ataşarea de ţintă, evitând inactivarea şi eliminarea  Spectrul de activitate Spectrul natural - cuprinde toate speciile bacteriene sensibile la un chimioterapic în momentul introducerii sale în terapie Valoare practicã pentru clinician: – Initierea terapiei empirice Valoare practicã pentru medicul bacteriolog, – pe baza acestei rezistenţe se preparã mediile selective cu antibiotice, foarte utile izolãrii în culturã purã a unor specii micobiene din produse intens contaminate.  Spectrul actual - cuprinde tulpinile microbiene sensibile la un anumit antibiotic, la un moment dat, într-o zonã limitatã şi depinde în mare mãsurã de antibioticele utilizate în zona respectivã. – este mai restrâns decât cel natural, deoarece în timpul scurs de la introducerea chimioterapicului în practicã are loc apariţia tulpinilor rezistente.  Lista neagră Se elaborează prin monitorizarea strictă a sensibilităţii la chimioterapice antiinfecţiose a tuturor tulpinilor izolate intr-un spital într-un număr stabilit de ani (4-6). Antibioticele la care tulpinile arată un grad mare de rezistenţă se scot din uz pentru o perioadă lungă de timp, în care tulpinile îşi recâştigă sensibilitatea  Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene: 1. După origine Antibiotice - produşi naturali ai fungilor, actinomycetelor şi al bacteriilor ce omoară sau inhibă creşterea microbilor, ex. peniciline, cephalosporine, tetracycline, etc Compuşi sintetici, ex. trimethoprim,  Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene: 2. acţiunea bactericidă sau bacteriostatică Bactericidă - omoară microorganismele Bacteriostatică – opreşte multiplicarea bacteriilor – apărarea antiinfecţioasă este mai eficientă cu o populaţie statică (este mai puţin eficientă la gazde immunocompromise) Unii agenţi, (ex.chloramphenicolul), pot fi bactericizi pentru unele specii (ex. H. influenzae), dar numai bacteriostatici pentru altele (ex. E. coli) Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene: 3. După structura chimică  Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene: 4. După ţinta activităţii (selectivitatea) Sinteza peretelui celular (PC lipseşte la celulele eucariote)=>minimalizeaza toxicitatea asupra organismului; Fără un perete celular funcțional, bacteriile devin fragile, își pierd integritatea structurală și nu mai pot supraviețui. Sinteza proteică (ribozomi)=> minimalizeaza toxicitatea asupra organismului; Fără sinteza proteică, bacteriile nu pot crește, se divide sau supraviețui. Sinteza acizilor nucleici=> blocarea unui proces esențial pentru supraviețuirea și multiplicarea bacteriilor Interferarea funcţiilor membranei citoplasmatice Antimetaboliti  STRUCTURA CELULEI BACTERIENE Unitatea morfofuncţionalã a bacteriilor este celula procariotã, un complex autoorganizat de molecule organice care schimbã energie cu mediul înconjurãtor şi este capabil sã -şi regleze în mod autonom funcţiile vitale. Structura celulei bacteriene Structura peretelui celular la bacteriile gram pozitive Structura peretelui celular la bacteriile gram negative  1. Sinteza peretelui celular 1. Cycloserina 2. Glycopeptidele (vancomycina, teicoplanina) 3. Bacitracina 4. Beta-lactaminele (penicilline, cephalosporine, carbapeneme, monobactami)  Cycloserina, isoniazida, etionamida Sunt chimioterapice utilizate în tratamentul TBC. Inhiba micolic acid sintetaza Cicloserina inhibă enzime care catalizează sinteza PC Isoniazida şi etionamida interferează cu multiplicarea micobacteriilor la mai multe nivele. Etionamida (Nizotin) are efect tuberculostatic - indicatii in tuberculoza rezistenta in formele acute si grave reactii adverse: reactii alerice, hipoglicemie, cresterea transaminazelor serice, hepato si neurotoxice  Peptidoglicanul (murein) – ţinta inhibitorilor sintezei peretelui celular NAG NAM N-acetilglucosamină acid N-acetilmuramic Citoplasmă UDP NAG UDP NAM sinteza precursorilor L- alanină Peretelui celular D- a.glutamic L- lisină Cycloserina inhibită reacţiile implicate D- ala în incorporarea D-ala-D-ala D- ala în catena laterală peptidică a NAM  Bacitracina Antibiotic cu structură polipeptidică, care datorită toxicităţii ridicate se utilizează doar în aplicaţii locale în infecţii cutanate. Este activă doar pe BGP, prin multiple mecanisme: – împiedică sinteza PC, – inhibiţia enzimatică, – alterarea MC  Inihibitori ai sintezei peretelui celular Membrana citoplasmatică NAG NAM P P lipid C55 Sinteza de noi subunităţi a Bacitracina peretelui celular Previne ataşate de un defosforilarea carrier lipidic L- lisină carrierului fosfolipidic, Glycopeptidele ce previne Se leagă de resturile regenerarea terminale de D-ala-D-ala: carrierului necesar previn incorporarea continuării subunităţilor în procesul de sintezei elongare a peptidoglicanului  Glicopeptidele-vancomicina Vancomicina – obtinuta din surse naturale (actinomycete), este un glicopeptid complex care interfera cu sinteza PC la bacteriile GP. – Inhiba legatura dintre cooh si nh2 ale pentapeptidelor din pc legandu-se de cooh – Interfera cu elongarea peptidoglicanului – Activa pe bacterii GP – Inactiva pe bacterii GN (molecula e prea mare pt a trece prin mb externa si a ajunge la sediul tinta: PC). – Se elimina pe cale renala  Activitatea glicopeptidelor (agenţi activi pe peretele celular) asupra microorganismelor oblişnuite Glicopeptide Gram (+) Gram (-) -Vancomicină Stafilo Strepto Entero Pseudo -Teicoplanină coci coci coci E.coli monas -Dalbavancin + + + R R + + + R R Molecule mari polare, se administrează în general iv. Sunt active inclusiv pe S. aureus meticilino Rezistent (MRSA) Pe cale orală vancomocina este utilizată în tratamentul infecţiilor produse de C. difficile (bacil G (+) ana) Vancomicina este nefrotoxică, teicoplanina mai puţin în general bactericidă dar bacteriostatică pe Enterococcus şi unii streptococi  Glicopeptidele-vancomicina Antibiotic de rezerva Managementul infectiilor produse de: MRSA, Clostridium difficile, alte bacterii GP rezistente la -lactamine. Resistenta la bacteriile GP este relativ rara, raportata la: – Enterococcus (VRE) – Staphylococcus (VISA) – Leuconostoc, Lactobacillus, Pediococcus, Erysipelothrix, Vancomicin rezistenta – prin alterarea sediului tinta  Antibiotice beta-lactamice Toate acţionează prin legarea de proteine denumite penicillin-binding proteins (PBP) PBP sunt enzime implicate in sinteza Peniciline compuşilor de perete ce solidarizează Cephalosporine transversal lanţurile de peptidoglican Carbapeneme Bacteriile au PBP diferite Monobactami Spectrul de activitate depinde de Cephamycine faptul dacă antibioticul se leagă de PBPs conţinute în microorganismul implicat  Peniciline naturale: GP: Benzyl, Penicilina G potasică, sodică, Procain (Efitard), Benzantin peniciline (Moldamin, Retarpen) şi Penicilina VO (Ospen) Penicilina G inactivata de sucurile gastrice (admin im, iv) ; Peni V mai putin (admin orala); Spectru: GRAM POZITIVI GRAM NEGATIVI – – Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae!!! – S.aureus (peni-S)!!! GERMENI ANAEROBI (deasupra diafragmului) – Streptococcus pneumoniae!!! – – Clostridium Bacteroides – – Actinomyces Streptococcus pyogenes – Streptococi viridans – Enterococi – Bacili Gram pozitivi (Bacillus) ALTII: Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi  Peniciline rezistente la penicilinază Nafcilina, oxacilinaP,O, meticilina, cloxacilinaO, dicloxacilinaO Coci Gram-positivi S. aureus meticilino-sensibil (MSSA) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes streptococi viridans ***Nafcilina-în infecţii SNC!!(de elecţie în meningite cu MSSA) şi la cei cu funcţie renală afectată ***Penicilinele orale indicate în infecţii uşoare de ţesuturi moi/alternativ cefalosporinele I.  Aminopeniciline ampicilinăIV,IM,O: Ampicilină, Pamecil, Standacillin, Ampidar, amoxicilinăO: Amoxicilina, Dispamox, Duomox, Moxilen, Gram-pozitivi Gram-negativi !!!  S.aureus E. coli  Enterococcus sp. Proteus mirabilis  Streptococcus agalactiae Salmonella, Shigella  Streptococci viridans H. influenzae  Listeria monocytogenes ***Ampicilina: pneumonii comunitare, inf. enterococice, deseori în asociere cu aminoglicozidele ***Amoxicilina: otita medie, sinuzite,exacerbări ale bronşitelor cronice, ITU  Peniciline cu spectru larg: Carboxypeniciline:carbenicillinăIV,O, ticarcillină IV Gram-negative – Proteus mirabilis – Salmonella, Shigella – E. coli  L- H. influenzae – Enterobacter sp. – Pseudomonas aeruginosa (AB de elecţie) +/-Anaerobi (ca AB de a 2-a intenţie în infecţii abdominale)  Peniciline cu spectru larg: Ureidopeniciline: piperacillinăP, mezlocillină Gram-pozitive Gram-negative strep. viridans Proteus mirabilis Salmonella, Shigella Enterococcus E. coli L- H. influenzae Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa (de electie) Serratia marcescens Klebsiella sp. Anaerobi ***Piperacilina– preferată în locul ticarcilinei (activitate anti-Pseudomonas).  Inhibitori ai sintezei peretelui celular Perete celular Ataşarea de noi subunităţi pentru elongarea peptidoglicanului NAG NAM NAG NAM L- lisina D- ala Beta-lactaminele Leagă şi inhibă enzimele care catalizează această legătură  Inelul beta-lactamic R CO NH S N O COOH R S R S N N O COOH O R COOH Penicilinele, ex, penicilina, cloxacilina, Cephalosporine, ex, cephalexin, flucloxacilina, ampicilina, amoxicilina, cefaclor, cefadrxil, cefuroxim, carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, cefamandole, cefotaxim, ceftazidim, mezlocilina, piperacilina cetriaxonă  Inelul beta-lactamic R Monobactami ex. aztreonam N O OSO3 OCH3 R C R S R N N O COOH O R COOH Carbapeneme ex. imipenem Cephamicine ex. cefoxitin  Inhibitori ai beta-lactamazelor Cresc activitatea antibacteriană a penicilinelor, doar atunci când rezistenţa bacteriană este rezultat al producerii de beta-lactamaze. Sunt activi pe tupini secretoare de beta-lactamaze: – S.aureus – Streptococcus spp.(Unasyn) – H.influenzae – Bacteroides spp. – E.coli, alte enterobacterii – Pseudomonas aeruginosa (Timentin, Tazocin) ***Excepţii: tulpini de Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomonas secretoare de beta-lactamaze.  Inhibitori ai beta-lactamazelor Acidul clavulanic : - utilizat cu amoxicilinăO,P (Augmentin, Amoksiklav) - utilizat cu ticarcilinăIV (Timentin) Sulbactam: - utilizat cu ampicilinăP,O(Unasyn) Tazobactam - utilizat cu piperacilinăP(Tazocin, Zosyn) ***Indicaţii: sinuzite, otite medii, ITU, inf. pulmonare, inf.polimicrobiene  Cefalosporine Generaţia I Generaţia II Generaţia III Generaţia IV Generaţia V Parenterale Cephalotin(Keflin) Cefamandol(Mandol) Cefotaxime (Claforan) Cefepime Ceftobiprol (Maxipime) Ceftaroline Cefazolin (Ancef, Kefzol) Cefoxitin (Mefoxin) Cefoperazona (cefobid) Cepharidin (Cefadyl) Cefuroxime (Zinacef) Ceftizoxime (Cefizox) Cephradine (Velosef) Cefotetan (Cefotan) Ceftriaxona (Rocephin) Ceftazidime (Fortax) Orale Cephalexin (Keflex) Cefuroxime (Ceftin) Cefixime (Suprax) Cephradine ((Velosef) Cefprozil (Cefzil) Cefpodoxime (Vantin) Cefadroxil (Duricef) Cefaclor (Ceclor) Ceftibuten (Cedax) Loracarbef (Lorabid) Cefdinir (Omnicef)  Cefalosporine Generaţia Spectrul de acţiune 1 spectru larg, asemãnãtor aminopenicilinelor, activ mai Cefalotin ales pe coci gram pozitivi (S. aureus); 2 active asupra unor bacili gr.neg. din familia Cefamandol Enterobacterales, genul Haemophilus, anaerobi mai puţin Cefuroxim active faţa de cocii gram pozitivi 3 spectru foarte larg cu activitate foarte bunã asupra Cefotaxim baciilor gram negativi, inlusiv Pseudomonas aeruginosa; Ceftriaxona puţin active aupra cocilor gram pozitivi 4 Spectru foarte larg, antibiotic de rezervă, active pe BGN Cefepim Enterobacterales MDR, Pseudomonas şi pe cocii gram pozitivi (S.aureus). Nu induce secreţia de BLSE  Cefalosporine noi CEFTOBIPROLUL (de rezerva) o nouă cefalosporină cu spectru larg, cu CEFIDEROCOLUL activitate puternică bactericidă împotriva: antibiotic de ultimă generație datorită – MRSA, SCN mecanismului său de acțiune unic și a – Str.pneumoniae Penicilino-Rezistent eficienței sale împotriva bacteriilor – BGN, Pseudomonas aeruginosa non- BGN -MDR (P. aeruginosa, A. BLSE. baumannii și K. pneumoniae, inclusiv se leagă puternic de PBP al majorităţii germenilor gram + /- şi rezistă la multiple tulpini rezistente la carbapeneme). β-lactamaze; acționează ca un "troian molecular", Calea de administrare: iv utilizând mecanismul de captare a utilitatea în infecţii tegumentare şi de fierului bacteriilor pentru a pătrunde în tesuturi moi, precum şi în cazul celulă, de unde și numele său de pneumoniilor nosocomiale "siderofor-cefalosporină."  Cefalosporine cu inhibitori (de rezerva) CEFTAZIDIME-AVIBACTAM CEFTOLOZAN TAZOBACTAM Infectii cu tulpini BGN-MDR – Intrabdominale complicate – Urinare – Pneumonii nosocomiale  Carbapeneme: Imipenem P[Tienam, Primaxim] Meropenem IV[Meronem, Merrem] Administrare parenterală, indicaţii inclusiv în inf. oculare, pancreatite, IN severe, granulocitopenici Cel mai larg spectru de acţiune indicat in infecţii mixte produse de CGP, BGN, BGN non-fermentative: Streptococcus spp.,inclusiv Str. pneumoniae –intermediar rezistent la penicilină S.aureus (MSSA) Neisseria spp. H.influenzae Enterobacterii Pseudomonas aeruginosa, S.maltophilia, Acinetobacter spp. Legionella pneumophilia AB de rezerva pe bacterii Gram negative MDR:Enterobacterii, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter  Carbapeneme noi (de rezerva) IMIPENEM/RELEBACTAM; MEROPENEM/VABORBACTAM spectru foarte larg de acţiune împotriva multor bacterii aerobe şi anaerobe, BGN carba-R Gram +/ - cu multiple indicaţii potenţiale – pneumonii nosocomiale şi postventilaţie asistată, – infecţii complicate de tract urinar, pielonefrite, – infecţii extinse intraabdominale. Doripenemul este eficient împotriva tulpinilor producătoare de BLSE sau a altor germeni rezistenţi.  Monobactami -Aztreonam (Azactam) BGN aerobi: – Enterobacterii: E.coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella, Salmonella, Shigella – Pseudomonas aeruginosa (cca 12% din tulpini-rezistente) – H. influenzae, (producător sau nu de beta-lactamază), – Neisseria spp. – M. catarrhalis Slabă acţiune asupra CGP şi anaerobi *** Indicaţii: ITU, inf.intraabdominale, bacteriemii, pneumonii, inf.ale ţesuturilor moi, osoase, articulare cu BGN  Spectrul de activitate al ß-lactaminelor Gram (+) Gram (-) Stafilo Strepto Entero Pseudo Penicilins coci coci coci E.coli monas Benzylpenicilina + + R R R Flucloxacilina + + R R R Amoxicilina + + + + R Piperacilina + + + + + Cephalosporine Cephalexin + + R Urină R Cefuroxim + + R + R Ceftriaxon R + R + R Ceftazidim R + R + + Carbapeneme Imipenem + + + + +  Utilizarea beta-lactaminelor Principalele indicaţii clinice Route Peniciline Benzylpenicilina Faringitie, Pneumonii, Men, Endocardite IV IM Fluclox/Cloxacilina I.cut., I.sc., artic., osoase [G (-)] IV IM O Amp/Amoxicilina ITU, Febre enterice, I.os.,Men., ITRs IV IM O Azlo/Piperacilina P. aeruginosa & alţi bacili G (-) IV Cephalosporine Cephalexin ITU O Cefuroxim ITU, ITRi IV IM Ceftriaxonă Meningite, Articulaţii, Oase IV IM Ceftazidim P. aeruginosa & alţi bacili G (-) IV IM Cefotaxim Men, ITRs, ITU, peritonită IV IM Carbapeneme Imipenem P. aeruginosa & şi alţi bacili G (-) IV  Toxicitatea beta- lactaminelor  în general netoxice, dar în doze ce depăşesc zeci de milioane de unităţi: r.gastrointestinale, febră, diaree, vasculită, depresie medulară, candidoză, colită pseudomembranoasă (cefalosporinele), neurotoxicitate Alergizante, mai ales penicilinele. Alergia la penicilina G = presupusă alergie la toate penicilinele derivate (cefalosporine, aztreonam, imipenem) şi impune întreruperea imediată a administrării acestuia şi înlocuirea cu alt AB alternativ-eritromicina 0.7% - 10% din alergiile la antibiotice La 1-10% din pacienţi Şoc anafilactic 0.004% - 0.04% Moarte: 0.001% (1/100000) Efecte secundare ale beta-lactaminelor Rash cutanat  Rezistenţa bacteriilor la beta- lactamine Secreţia de beta-lactamaze: – Penicilinaza : fenotip Peni-R, PAZA – Cefalosporinaze: ( fenotip CAZA) – BLSE - codificate plasmidic, dar şi cromozomial Modificarea ţintei: – PBP (proteinelor de legare a P): MRSA, Pneumococ rezistent la Penicilină – https://www.youtube.com/watch?v=qBdYnRhdWcQ  Creşterea rezistenţei la beta-lactamine Infecţii associate asistentei medicale (IAAM): – SCN-infecţii de cateter (60-90% rezistente la meticilină) – MRSA (5-40% din totalul infecţiilor nosocomiale din spital) – Pseudomonas aeruginosa şi Acinetobacter spp. tulpini multirezistente (MDR) în secţii de ATI – Klebsiella pneumoniae - XDR – BGN rezistenţi la carbapeneme Infecţii comunitare: – Str. pneumoniae rezistent la penicilină – H.influenzae şi Branhamella catharalis - rezistente la Ampicilină – MRSA comunitar  2. Inhibitori ai sintezelor proteice Subunităţile ribosomiale implicate în translaţia mRNA sunt mai mici la bacterii (30S & 50S) decât la celulele eucariote (40S & 60S) Majoritatea antibioticelor active pe ribosomi sunt bacteriostatice, dar aminoglycosidele sunt bactericide  Inhibitorii sintezelor proteice 1. Aminoglycoside 2. Macrolide 3. Tetracycline 4. Chloramphenicol 5. Acidul fusidic  Aminoglicozide Descoperite in 1940 Produse de actinomycete (semisinteză) 2 zaharuri aminate legate de un inel aminociclitol printr-o legătură glicozidică  Proprietăţi generale Spectru larg (active BGP/BGN), dar mai ales pe bacili gram negativi Mijloace majore de tratament al septicemiilor Lipoinsolubile deci nu se absorb pe cale digestivă Oto-toxice şi nefrotoxice – obligatorie monitorizarea nivelurilor serice Flora anaerobă este în general rezistentă la aminoglicozide deoarece oxigenul este necesar absorbţiei de antibiotic  Spectrul de acţiune  Gram-Pozitivi Aerobi S. aureus şi stafilococi coagulazo-negativi (SCN) streptococci viridans Enterococcus sp.(rezistenta intrinseca la niveluri scazute de aminoglicozide)  Gram-Negativi Aerobi (nu streptomycina) E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp Altii (Citrobacter, Enterobacter sp.,Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella  Spectrul de acţiune  Non-fermentativi: Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa (amika>tobra>genta)  Mycobacteriaceae – tuberculoză - streptomicină – atipic - streptomicina sau amikacina  Mecanisme de rezistenţă Scăderea permeabilităţii pt aminoglicozide Sinteze ce modifică aminoglicozidele (plasmide) Alterarea ţintei de legare a aminoglicozidelor  Aminoglicozidele Gentamicina Primul aminoglicozid cu spectru larg Tobramycina Acelaşi spectru ca gentamicina Amikacina Derivat semisintetic al kanamycinei, active faţă de bacilii gram negativi rezistenţi la gentamicină Neomycin Toxic- utilizat extern Streptomycina Primul aminoglicozid – utilizat la tratamentul TBC  Aminoglicozide - spectru de acţiune Gram (+) Gram (-) Stafilo Strepto Entero Pseudo coci coci coci E.coli Klebsiella monas Gentamicina + + + + + + Amikacina + + + + + + Streptomicina + + + + + + Gram (+) Entero- Bacter- M. tb bacter Proteus oides Gentamicina R + + R Amikacina + + + R Streptomcina + + + R Spectinomicina  Mecanism de acţiune – interferează interacţiunea dintre ARNm cu unitatea 30S a ribozomilor  Spectru de acţiune – îngust - Neisseria gonorrhoeae rezistentă la penicilină  Rezistenţă – rară la Neisseria gonorrhoeae  Inhibitori ai sintezelor proteice 1. Aminoglicozide 2. Macrolide 3. Tetraciclina 4. Chloramphenicol 5. Acid fusidic  Macrolide Eritromicină CH3 Azitromicină !!! Claritromicina O H3 C OH HO CH3 O N(CH3) Structuri ciclice mari: OH HO O CH3 14- (Eritromicină & H3 C CH3 H5 C 2 Claritromicina), O CH3 O 15- (Azitromicină) OCH3 O 16-atomi de C O OH CH3  Macrolide - Proprietăţi generale Se adsorb pe cale digestivă , se administrează oral, dar absorbţia şi timpul de înjumătăţire variază de la un macrolid la altul şi au o bună penetrare ic se elimină mai ales pe cale biliară active pe: CGP aerobi, anaerobi, spirochete active asupra Mycobacteriilor, protozoare: T. gondii, E. histolytica, P. falciparum, cocobacili Gram negativi: Campylobacter, Helicobacter, Borrelia, Neisseria & alţi patogeni genitali Pneumonii cu Legionella Eritromicina înlocuieşte penicinilina la persoane alergice, Azitromicina –(+/- in asociere cu tetraciclina) în tratamentul infecţiilor chlamydiene la gravide şi copii Produc ef.sec. gastrointestinale-mai ales eritromicina  Antibiotice cu aţiune bacteriostatică şi bactericidă Spectru: Gram pozitivi – Clindamycina – Lincomycina Fig. 10 Structura chimică a Lincosamidelor Rezistenta inductibila la Clindamicina (fenotip MLSBi) Streptogramina A are un inel non-peptidic polinesaturat, iar Streptogramina B are structură peptidicăFig. 14 Structura chimică a Streptograminei A ciclică. Streptogramina A: Pristinamycină Virginamycina Streptogramina B: Quinupristin/ Fig. 15 Structura chimică a dalfopristin Streptograminei B