Chimi Terapice Antiinfecțioase PDF

Imunizarea pasivă are caracter de urgență în următoarele cazuri: protecția pacienților cu agamaglobulinemie față de infecțiile cu bacterii piogene, sau cu unele virusuri în condiții de risc crescut pentru infecțiile respiratorii, protecția persoanelor nevaccinate în condiții de r...

Imunizarea pasivă are caracter de urgență în următoarele cazuri: protecția pacienților cu agamaglobulinemie față de infecțiile cu bacterii piogene, sau cu unele virusuri în condiții de risc crescut pentru infecțiile respiratorii, protecția persoanelor nevaccinate în condiții de risc crescut pentru tetanos sau pacienți cu plăgi traumatice, arsuri, avort septic, gangrenă gazoasă - pacienți cu plăgi traumatice, la contacți de hepatită virală B după expunerea acută prin contactul mucoaselor cu sânge HBS pozitiv, terapia unor toxiinfecții și intoxicații: difterie, tetanos, botulism, mușcătură de șerpi veninoși. 12 CHIMIOTERAPICE ANTIINFECŢIOASE 185 În anul 1909 Paul Ehrlich, în căutarea “glontelui magic care să omoare microbul dar să nu lezeze organismul”, sintetizează salvarsanul, active asupra tulpinilor de Treponema pallidum și a altor spirochete Fleming descoperă în 1929 penicilina, secretată de mucegaiul Penicillium notatum, iar de atunci au fost descoperite nenumărate chimioterapice antiinfecțioase, care au dus la o creștere spectaculoasă a ratei de supraviețuire după infecții. Din păcate însă, utilizarea antibioticelor în infecțiile bacteriene, a determinat în decurs de 50 de ani, apariția sub presiune selectivă a fenomenului de rezistență. Ca urmare, producerea de chimioterapice antiinfecțioase a devenit o industrie care, fiind în permanentă concurență cu apariția tulpinilor rezistente, caută produși noi față de care microorganismele să fie sensibile. Introducerea unui nou chimioterapic în practica medicală este evaluat la 200 milioane de dolari și parcurge mai multe etape care durează aproximativ 10 ani. 12.1 Clasificare Chimioterapicele se clasifică după mai multe criterii, dintre care de importanță medicală sunt: Acțiunea bactericidă sau bacteriostatică asupra microorganismelor Un chimioterapic bacteriostatic, care oprește doar înmulțirea bacteriilor, nu le va putea elimina din țesuturi fără intervenția factorilor rezistenței naturale și dobândite. În lipsa mecanismelor acestora nici chimioterapicele bactericide nu sunt eficiente deoarece într-o populație bacteriană există întotdeauna câteva tulpini cu rezistență fenotipică, așa-numitele tulpini persistente (persister) care apar în culturile in vitro cu o frecvență de 1/106 -1/108. După întreruperea chimioterapiei, aceste tulpini se vor înmulți și vor produce recidive. Împărțirea chimioterapicelor în bacteriostatice și bactericide este artificială, deoarece acțiunea statică sau/și cidă este condiționată și de concentrația chimioterapicului, timpul de acțiune și specia bacteriană asupra căreia acționează. Spectrul de acțiune Spectrul de acțiune al unui chimioterapic antiinfecțios este reprezentat de toate speciile bacteriene sensibile la acel chimioterapic. 186 Spectrul natural cuprinde toate speciile bacteriene sensibile la un chimioterapic în momentul introducerii sale în terapie. Este foarte important ca medicului practician să cunoască spectrul natural al antibioticelor, deoarece atunci când nu există posibilitatea efectuării antibiogramei el va trebui să aleagă un antibiotic la care microorganismul este în mod natural sensibil. Prospectul care însoțește antibioticele indică medicului spectrul natural. Spectrul actual al unui chimioterapic cuprinde tulpinile microbiene sensibile la un anumit antibiotic, la un moment dat, într-o zonă limitată și depinde în mare măsură de antibioticele utilizate în zona respectivă. Spectrul actual este mai restrâns decât cel natural, deoarece în timpul scurs de la introducerea chimioterapicului în practică are loc apariția tulpinilor rezistente. Mecanismul de acțiune Figura 12.1. Mecanismul de acțiune al antibioticelor 12.2 Farmacocinetica€ O chimioterapie antiinfecțioasă poate fi eficientă numai dacă în focarul infecțios se realizează concentrații de antibiotic biologic active asupra germenilor patogeni. 187 Concentrația minimă inhibitorie (CMI) a unui antibiotic pentru o anumită tulpină bacteriană este cea mai mică concentrație care inhibă complet multiplicarea tulpinii respective. Concentrația minimă bactericidă (CMB) a unui antibiotic pentru o tulpină este concentrația minimă care omoară tulpina. Cu cât CMI sau CMB sunt mai mici față de nivelul seric maxim pe care îl poate atinge un antibiotic, cu atât acesta este mai activ. Majoritatea antibioticelor se administreză la intervale de timp fixe în funcție de perioada de înjumătățire a antibioticului. În unele cazuri, timpul de înjumătățire este atât de scurt încât este necesară administrarea continuă a antibioticului prin perfuzie. La administrarea intermitentă a unui antibiotic, concentrația plasmatică depinde de doză, de intervalul administrării, de absorția și eliminarea antibioticului. Cu cât perioada de resorbție este mai lungă cu atât concentrația va fi mai mică. Prin eliminare se înțeleg procesele prin care se inactivează principiul activ al unui antibiotic sau se elimină din organism. De obicei eliminarea are loc prin filtrare glomerulară sau prin secreție tubulară. Mai rar, unele antibiotice se pot elimina prin intestin, după ce urmează un ciclu enterohepatic de retrorezorbție sau sunt metabolizate în ficat prin reacții de oxidare, reducere, hidroliză sau conjugare. 12.3 Efecte nedorite ale administrării agenților antimicrobieni Cu toate că antibioticele au o acțiune selectivă asupra microbilor, ele pot avea efecte secundare nefavorabile asupra macroorganismului uneori chiar și în doze terapeutice. Acestea sunt: selecția microorganismelor rezistente: administarea agentului antimicrobian duce la distrugerea germenilor sensibili și proliferarea celor rezistenți, care se vor multiplica, devenind dominanți, putând fi transmiși și altor indivizi; pentru prevenirea acestui efect, se recomandă administrarea simultană a mai multor agenți, deseori cu mod de acțiune diferit. efecte toxice propriu-zise se datorează supradozării relative sau absolute a antibioticului și apar mai ales la pacienți cu tulburări ale funcției renale sau hepatice, la gravide, la sugari, copii etc. Pentru a preveni apariția acestor efecte și a evita instalarea efectelor cumulative (de exemplu ototoxicitatea streptomicinei), este obligatorie stabilirea unei concentrații serice optime și urmărirea dozei totale de antibotic administrată, 188  reacțiile alergice reprezintă o problemă serioasă a chimioterapiei. Utilizarea frecventă a antibioticelor sub cele mai diverse forme (unguente, sprayuri etc.) crește posibilitatea de sensibilizare. Cea mai gravă formă de sensibilizare este cea la penicilină, deoarece poate produce șoc anafilactic cu evoluție letală în lipsa unei intervenții terapeutice prompte și competente, efectele biologice se referă la modificarea florei normale a organismului, factor de bază în rezistența naturală antiinfecțioasă. Distrugerea florei normale duce la înmulțirea compensatorie masivă a unor germeni rezistenți care vor produce infecții postantibioterapie greu de tratat. De pildă, după tratamente intempestive cu antibiotice cu spectru larg, care distrug flora normală a cavității bucale, a tubului digestiv, precum și pe cea vaginală, se produc infecții, de tipul colitei pseudomembranoasă produse de Clostridium difficile sau al vaginitei produse de fungi din genul Candida. 12.4 Rezistența bacteriilor la antibiotice Se deosebesc două tipuri de rezistență a bacteriilor la antibiotice: rezistența naturală, care este un caracter de specie, determinat genetic, deci absolut, și rezistența dobândită, care apare la tulpinile unor specii natural sensibile la un anumit antibiotic. Ea este relativă, deoarece desemnează rezistența unei tulpini la concentrațiile de antibiotic utilizate în terapie. Numărul tulpinilor cu rezistență dobândită este în continuă creștere, în apariția acestui fenomen esențiale fiind: 12.4.1. Mecanismele rezistenței dobândite Rezistența la antibiotice se instalează prin mecanisme negenetice și genetice. Mecanismele negenetice, de importanță mai redusă, constau în esență în: inactivitatea metabolică a celulei bacteriene. O serie de antibiotice acționează numai în faza de multiplicare a bacteriilor. Astfel, de pildă, micobacteriile supraviețuiesc în țesuturi ani de zile inactive din punct de vedere metabolic, fără a se înmulți, rezistând astfel la acțiunea antibioticelor bacteriostatice; lipsa țintei de atac pentru antibiotic. Formele L ale bacteriilor (cele care au pierdut peretele celular) sunt foarte rezistente la antibioticele care acționează asupra acestei structuri celulare (beta-lactamine). 189 Mecanismele genetice prin care o celulă bacteriană dobândește rezistența sunt cele ale variabilității bacteriene: mutația și adaosul de material genetic (transformare, transducție, conjugare și transpoziție). O celulă bacteriană poate deveni rezistentă la un antibiotic printr-o singură mutație (one-step mutation). Astfel rezistența la streptomicină poate fi dobândită prin alterarea unei proteine ribozomale, iar schimbarea unui singur aminoacid din dehidropteroat-sintetază, enzimă necesară sintezei de acid folic, scade afinitatea bacteriei pentru sulfamide. Rezistența se poate instala și prin mutații succesive (multistep), ca, de exemplu, rezistența la penicilină a gonococului. Mecanismul cel mai frecvent prin care se instalează rezistența la antibiotice este transferul plasmidelor de rezistență (sau plasmide R) de la o bacterie la alta. Acest tip de “rezistență infecțioasă” sau “epidemică” transmisibilă printre bacterii a fost descrisă pentru prima oară de cercetători japonezi, la tulpinile de Shigella. Plasmidele R pot conține determinanți genetici care codifică rezistența la unul sau mai multe antibiotice ce aparțin unor familii diferite, deci cu structură diferită. Plasmidele pot trece barierele de specie, astfel că aceleași gene de rezistență R se regăsesc la bacterii ce aparțin unor specii diferite. De exemplu, plasmidul TEM-1, cel mai frecvent plasmid ce codifică sinteza beta- lactamazei la enterobacterii, este regăsit la Neisseria gonorrhoeae (gonococ) și H. influenzae. Numărul factorilor R de pe un plasmid de rezistență se pot înmulți prin intermediul transpozonilor (“gene săltărețe”) deoarece aceștia se pot integra atât în cromozom precum și în plasmide. Unii “supergermeni” izolați în spitale pot avea până la 15 factori de rezistență R. Stabilitatea lor este mai mare dacă se integrează în cromozom, diseminarea lor depinzând deci de rapiditatea multiplicării bacteriene. Translocarea transpozonilor este posibilă din cromozom în plasmide și chiar de la plasmidele netransmisibile le cele transmisibile, ceea ce permite o diseminare foarte rapidă a genelor de rezistență printre bacterii. 12.4.2 Suportul biochimic al rezistenței Caracterele noi pe care le dobândește celula bacteriană rezistentă, mecanismele biochimice prin care eludează acțiunea antibioticului sunt în prinicipiu următoarele: transformarea țintelor moleculare sensibile în ținte rezistente. Acest mecanism presupune o modificare la nivelul structurii de care se atașează antibioticul, astfel încât accesul antibioticului să nu mai aibă loc. Un asemenea exemplu îl constituie PBP-urile pentru beta- lactamine, ribozomii pentru macrolide sau modificarea unei 190  subunități a ADN-girazei (locul de acțiune al quinolonelor), care asigură rezistența la aceste antibiotice. scăderea concentrației antibioticului în celula bacteriană se realizează prin o scăderea permeablității peretelui celular și a membranei citoplasmatice, sinteza de către bacterie a unui număr crescut de situsuri de combinare cu antibioticul, sinteza unor metaboliți antagoniști, folosirea unei căi metabolice care ocolește substanța inhibată de antibiotic și un eflux activ de antibiotic, o realizarea unui eflux activ prin proteine transportoare, situate în membrana citoplasmatică, ce realizează un eflux superior influxului de antibiotic (asigură rezistența enterobacteriilor la tetracicline și quinolone), o impermeabilitatea (descrisă în cazul tulpinilor de P.aeruginosa carbapenem-rezistente), inactivarea chimioterapicului prin producerea unor enzime inhibitoare. Astfel de enzime sunt, de pildă, beta-lactamazele care hidrolizează inelul beta-lactamic al penicilinelor și cefalosporinelor, aminoglicozidazele cu acțiune pe antibioticele aminoglicozidice (streptomicină, gentamicină etc.), acetiltransferaza care inactivează cloramfenicolul etc. Secreția lor este codificată în general de plasmide R. Există 500 de tipuri diferite de beta-lactamaze, cu nivele variabile de producție. 12.4.3 Transformarea unei tulpini într-o populație rezistentă Într-o populație de bacterii sensibile există întotdeauna un număr redus de tulpini rezistente. Înlocuirea populației sensibile cu una rezistentă se realizează prin selecție. De pildă, dacă intestinul gros este populat de E.coli sensibil la tetraciclină și în populația respectivă există o singură tulpină rezistentă la tetraciclină, administrarea acestui antibiotic va elimina întreaga populație, cu excepția tulpinii respective. Aceasta, nemaifiind supusă competiției, se va îmulți în mod compensator și va înlocui populația dispărută. Tulpinile rezistente se pot transmite de la purtătorul tulpinii la un alt organism prin contact direct. Purtătorii cei mai frecvenți de tulpini cu multirezistență fac parte din personalul medical din spitale. Datorită utilizării antibioticelor se formează cantități mari de aerosoli încărcați cu aceste substanțe, pe care personalul medical le inhalează zilnic. În acest fel tulpinile sensibile de Staphylococcus aureus, de exemplu, din faringele și 191 vestibulul nazal al unei persoane vor dispărea, dar vor persista cele câteva tulpini rezistente ce vor repopula faringele. Germenii multirezistenți (MDR) sau supergemenii sunt microorganisme (în principal bacterii) care au devenit rezistente la mai multe clase de agenți antimicrobieni. Din această categorie fac parte: tulpinile de S.aureus meticilino-rezistent (MRSA), S.epidermidis meticilino-rezistent (MRSE), rezistente la numeroși agenți antistafilococici; tratamentul infecțiilor produse de acești germeni poate fi făcut cu vancomicină, sau cu unul din agenții nou introduși în terapie (Quinopristin/Dalfopristin, Linezolid) ; tulpinile numite VISA (S.aureus intermediar rezistent la vancomicină) au dezvoltat rezistență la dozele uzuale de vancomicină, necesitând doze mult mai mari în terapie tulpinile VRE (Enterococcus rezistent la vancomicină) – rezistente la majoritatea agenților antimicrobieni, incluzând vancomicina, sunt cauză frecventă a infecțiilor nosocomiale ale tractului urinar tulpini multirezistente de M. tuberculosis (MDR-TB), sunt considerate a fi cauze frecvente ale deceselor în lume tulpini multirezistente de P.aeruginosa, Salmonella spp, Shigella spp., tulpini de S.pneumoniae și H. influenzae rezistente la beta-lactamine, devenite apoi MDR. 12.5. Principalele clase de agenți terapeutici antibacterieni 12.5.1. Inhibitori ai sintezei peretelui celular Figura 12.2. Nivelul la care acționează inhibitorii sintezei peretelui celular 192 12.5.1.1. Beta-lactaminele Structură. Beta-lactaminele reprezintă un grup mare de antibiotice, care cuprinde penicilinele, cefalosporinele și alte antibiotice care au în structura lor inelul beta-lactamic. Figura 12.3. Structura de bază a beta-lactaminelor Mecanism de acțiune. Beta-lactaminele inhibă sinteza peretelui celular prin legarea lor de enzimele care intervin în faza finală a acestui proces (PBPs - penicillin binding proteins). Inhibiția acestor enzime împiedică legarea transversală a lanțurilor de polizaharide cu acumularea consecutivă a subunităților de mureină. Acestea, la rândul lor, activează un sistem enzimatic autolitic care va duce la liza celulei bacteriane. În mod fiziologic, acest sistem autolitic este responsabil de scindarea peretelui celular după diviziunea celulei bacteriene și este supus unui puternic control negativ prin inhibitori. Acești inhibitori se eliberează sub acțiunea betalactaminelor și enzimele autolitice se vor sintetiza în cantități nepotrivite, distrugând arhitectura peretelui celular. Ca urmare se va produce liza celulei bacteriene sub acțiunea presiunii mari din interior. Toxicitatea. Beta-lactaminele sunt netoxice, dar produc frecvent alergii. Astfel, administrarea penicilinei la pacienți sensibilizați duce la declanșarea fenomenelor alergice de tip I, a căror intensitate poate merge până la șoc anafilactic cu edem glotic, bradicardie și moarte. Este cu desăvârșire contraindicată administrarea penicilinei în condiții ambulatorii la persoane la care nu s-a testat sensibilitatea la penicilină sau interpretarea testului nu este sigură deoarece, în cazul declanșării șocului anafilactic, este necesară o intervenție promptă, calificată care, în general, nu este posibilă decât în condiții oferite de spital. S-a remarcat de asemenea un efect neurotoxic la administrarea unor doze foarte mari de beta-lactamine. 193 Rezistența bacteriilor la beta-lactamine. Principalul mecanism prin care se instalează rezistența la beta-lactamine este secreția de beta-lactamaze, care vor inactiva antibioticul înainte de legarea sa de peretele bacterian. În principiu, ele se împart în penicilinaze și cefalosporinaze și prezintă activitate încrucișată, fiind active una în locul celeilalte. Genele care codifică sinteza acestor enzime pot fi prezente atât în cromozom cît și în plasmide. La bacteriile gram-pozitive, cantitatea de beta-lactamază secretată crește proporțional cu cantitatea de antibiotic prezentă în mediu, astfel încât activitatea enzimelor nu poate fi depășită prin creșterea dozei administrate. Rezistența prin beta-lactamaze este foarte răspândită la aceste bacterii, astfel că stafilococii aurii trebuie considerați rezistenți la penicilină, cu excepția situației în care antibiograma indică sensibilitate. Rezistența la beta-lactamine a bacteriilor gram-negative s-a instalat mai lent. În anul 1974, 100 % din tulpinile de Haemophilus influenzae (agent etiologic important al meningitelor și al infecțiilor pulmonare la copii) erau sensibile la ampicilină, iar în 1975, 15-20% au devenit rezistente prin secreția de beta-lactamaze. Beta-lactamazele secretate de bacilii gram negativi sunt foarte diferite in ceea ce privește activitatea și proprietățile lor. Genele care codifică producerea acestei enzime sunt situate pe un plasmid transferabil. Cel mai fecvent implicate sunt TEM-beta-lactamazele (TEM-1, TEM-2, etc). Sub acțiunea selectivă a utilizării abuzive a beta-lactaminelor unele bacterii gram negative, mai ales cele de spital, sunt capabile să secrete beta-lactamaze cu spectru extins – BLSE. Aceste beta-lactamaze conferă rezistență implicit la toate cefalosporinele de generațiia a 3-a. Alte mecanisme prin care bacteriile devin rezistente la beta-lactamine sunt scăderea permeabilității învelișurilor bacteriene și modificarea țintei antibioticului în așa fel încât acesta să nu se mai poată lega de structurile bacteriene respective. Mecanismul este foarte important, deoarece modificarea proteinelor de care se leagă beta-lactaminele de peretele celular conferă tulpinii respective rezistență la toate beta-lactaminele. Acest tip de rezistență se întâlnește la tulpinile de stafilococi din spital, deci cu mare potențial nosocomial. Depistarea acestor stafilococi se face prin testarea sensibilității la meticilină, deoarece rezistență la meticilină (MRSA) semnifică rezistență la toate beta-lactaminele. Penicilinele sunt produse de mucegaiul Penicillium notatum și Penicillium chrysogenum având în structura lor un nucleu comun, acidul 5- aminopenicilanic. Prin înlocuirea sau adaosul unor radicali se obțin penicilinele semisintetice cu spectru mai larg și stabile fața de penicilinaze. 194 Peniciline naturale: Benzyl penicilina, Penicilina G potasică, sodică, Procain Penicilina (Efitard), Benzantin penicilina (Moldamin, Retarpen) administrate parenteral şi Ospen cu administrare orală. Spectru de acțiune: coci și bacilli gram pozitivi: stafiococi, streptococci, enterococi, bacilli din genul Bacillus coci gram negativ: gonococ, meningococ germeni anaerobi (deasupra diafragmului): Clostridium, Bacteroides, Actinomyces spirochete: Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi Penicilinele naturale au avut un impact enorm asupra tratamentul infecțiilor, dar în timp au dovedit unele dezavantaje cum sunt: administrate oral sunt inactivate sub acțiunea sucului gastric sensibilitate la penicilinaze lipsa de activitate asupra bacililor gram negativi Aceste dezavantaje au fost corectate de Penicilinele semsintetice. Dintre acestea menționăm: peniciline rezistente la penicilinaza – Oxacilina, Meticilina. Nafcilina. Acestea au un spectru îngust ce cuprinde numai coci gram pozirivi: stafilococi, streptooci; aminopeniciline: ampicilină (administrare orală, intravenoasă, intramusculară) amoxicilină (administrare orală). Spectrul de acțiune cuprinde o bacterii gram-pozitive: stafilococi, streptococi, enterococi, listerii, bacilul cărbunos, etc. o bacterii gram-negative: enterobacterii peniciline cu spectru larg: o carboxypeniciline (Carbenicillină, Ticarcillină administrare orală, intravenoasă). Spectrul cuprinde: ▪ bacterii gram-negative: enterobacterii, bacilul piocianic, bacterii anaerobe o ureidopeniciline (Piperacilină, Mezlocilină). Spectrul cuprinde ▪ -bacterii gram-pozitive: streptococi viridans, enterococi -bacterii gram-negative: enterobacterii, bacil piocianic germeni anaerobi 195 Inhibitori ai beta-lactamazelor: cresc activitatea antibacteriană a penicilinelor, doar atunci când rezistenţa bacteriană este rezultat al producerii de beta-lactamaze. Dintre inhibitorii beta - lactamazelor menționăm acidul clavulanic o utilizat cu amoxicilină = Augmentin, Amoksiklav o utilizat cu ticarcilină = Timentin sulbactam o utilizat cu ampicilină = Unasyn tazobactam o utilizat cu piperacilină = Tazocin, Zosyn Cefalosporine. Cefalosporinele sunt antibiotice beta-lactamice, ce au ca parte activă acidul 7-amino-cefalosporanic și care se extrag din mucegaiul Cephalosporium acremonium. Figura 12.4. Structura peniciline şi cefalosporine Cefalosporinele se clasifică în 4 generații, ceea ce le deosebește fiind spectrul de acțiune. Această împărțire este arbitrară pentru că există o diferență în ceea ce privește spectrul lor chiar în cadrul aceleiași generații. Ele au același mecanism de acțiune ca și penicilinele, având, însă, un spectru mai larg, o rezistența mai bună față de acțiunea beta-lactamazelor și proprietăți farmacokinetice superioare. Majoritatea cefalosporinelor sunt cu administrare parenterală însă au apărut și preparate cu administrare orală. Toate cefalosporinele traversează placenta. Bariera hemato-encefalică o traversează numai cefalosporinele de generația a 3-a și a 4-a fiind opțiunea terapeutică la copiii cu meningita cu Haemofilus influezae. Eliminarea cefalosporinelor se face pe cale renală, prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. Excepție face Ceftriaxona, care se elimină pe cale biliară aspect important la pacienții cu insuficiența renală. 196 Tabel 12.1. Clasificarea cefalosporinelor Generaţia I Generaţia II Generaţia III Generaţia IV Generația V Parenterale Cephalotin Cefamandol Cefotaxime Cefepime Ceftobiprol Cefazolin Cefoxitin Cepharidin Cefuroxime Cefoperazona Cephradine Cefotetan Ceftizoxime Ceftriaxona Ceftazidime Orale Cephalexin Cefuroxime Cefixime Cephradine Cefprozil Cefpodoxime Cefadroxil Cefaclor Ceftibuten Loracarbef Cefdinir Spectrul de acțiune. Se poate spune, în general, că fiecare nouă generație este mai eficientă decât precedenta asupra bacililor gram negativi. Cefalosporinele de primă generație sunt active asupra cocilor gram pozitivi (stafilococi, streptococi) cu exceptia stafilococilor meticilino-rezistenți și a enterococilor. Activitatea lor pe flora gram negativă este modestă. Se administrează în infecții ale pielii sau profilactic înainte de intervenții chirurgicale. Cefalosporinele de generația a doua. Sunt mi puțin active pe cocii gram pozitivi dar active pe bacilii gram negativi ca, de pildă, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus dar NU pe Pseudomonas aeruginosa. Se administrează mai ales în infecții de tract respirator superior si inferior, sinuzite, otite și în chirurgia colorectală fiind active pe bacilii gram negativi anaerobi (Bacteroides). Cefalosporinele de generația a treia au un spectru larg care cuprinde bacterii gram pozitive și gram negative. Ceftriaxona, de pildă, se administrează în 197  infecții respiratorii inferioare cu Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis sau Serratia marcescens și în otite medii produse de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae sau Moraxella catarrhalis. Se administrează, de asemenea în tratamentul uretritei gonococice acute produsă de tulpini rezistente la penicilină. Se utilizează în septicemii și infecții nosocomiale cu bacili gram negativi multirezistenți cum sunt Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Bacteroides fragilis sau Peptostreptococcus. Tulpinile care secretă beta- lactamaze cu spectru extins (BLSE) sunt rezistente la cefalosporinele de generația a treia. În infecții intraabdominale, fiind activă asupra bacteriilor anaerobe cum sunt Bacteroides, Clostridium, etc. Infecții ale țesutului osos Meningite produse de Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis sau Streptococcus pneumonia, deoarece trece de bariera hemato-encefalică. Cefalosporinele de generația a patra au spectru foarte larg, cu acțiune asupra cocilor gram pozitivi asemănătoare cu cea din generația întâi și asupra bacteriilor gram negative (inclusiv Pseudomonas aeruginosa) fiind totodată mai rezistente la acțiunea BLSE. Se administrează în infecțiile asemănătoare cu cefalosporinele de generația a treia. Ceftobiprolul, reprezintă o cefalosporină nouă, de generația a cincea, cu spectru larg, recent introdusă în terapie, cu o puternică activitate bactericidă mai ales asupra: tulpinilor de MRSA, stafilococi coagulazo-negativi (SCN) S.pneumoniae rezistent la penicilină Pseudomonas aeruginosa. Calea de administrare este intravenoasă, dar ar putea fi disponibil şi sub formă orală. Mai multe studii clinice în derulare apreciază utilitatea preparatului în cazul infecţiilor tegumentare şi de țesuturi moi, precum şi în cazul pneumoniilor nosocomiale şi a celor post-ventilaţie asistată. 198 12.5.1.2. Glicopeptidele Sunt polipeptide cu moleculă mare, fiind reprezentate de vancomicină, teicoplanină și daptomicina și se obțin din Streptomyces orientalis. Au un spectru de acțiune îngust fiind active numai asupra bacteriilor gram- pozitive. Rezistența bacteriilor la glicopeptide se transmite prin intermediul plasmidelor conjugative și este destul de rară. S-au semnalat tulpini rezistente de enterococi, listerii, leuconostoc etc. Vancomicina se administrează în general parenteral. Mecanism de acțiune: interferează elongația peptidoglicanului, fiind bactericide în faza de multiplicare a bacteriilor afectarea permeabilitatii membranei citoplasmatice afectarea sintezei de ARN bacterian Spectrul de acțiune este îngust, fiind activă pe majoritatea bacteriilor gram pozitive: tulpinile de Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Clostridium difficile, Streptococcus viridians sunt foarte sensibile, tulpinile de Staphylococcus aureus și Staphylococcus epidermidis, sunt în majoritate sensibile, dar vancomicina acționează inclusiv pe tulpinile MRSA tulpinile de streptococi anaerobi sau microaerofili, bacilul difteric, bacilul cărbunos Enterococcus faecalis este inhibat de niveluri serice de vancomicină obținute cu doze uzuale; dar multe tulpini de enterococi sunt rezistente la vancomicină. Rezistența este dată de plasmidele de rezistență ce poartă o genă VanA ce codifică o proteină cu structură modificată la nivelul membranei citoplasmatice. Bacteriile gram negative sunt rezistente în mod natural la vancomicină, deoarece acestea au molecula prea mare pentru a putea pătrunde prin membrana externă a peretelui celular. Administrarea lor este indicată în infecțiile produse de bacterii gram- pozitive rezistente la beta-lactamine, precum și la pacienții alergici la peniciline. Sunt indicate în: infecții stafilococice severe: endocardite, septicemii, pneumonii, meningite, determinate de tulpini meticilino-rezistente sau survenite la bolnavii alergici la beta- lactamine endocardita cu: S. epidermidis pe cord protezat, (când vancomicina se asociază cu rimfapicina și un aminoglicozid), Enterococcus faecalis (se indică asocierea cu un aminoglicozid) 199  colita pseudomembranoasă cu Clostridium difficile (se administrează pe cale orală timp de 5-7 zile) Teicoplanina este un antibiotic macromolecular cu structură chimică complexă glicopeptidică apropiată de cea a vancomicinei. Spectru de acțiune. Este bactericid asupra bacteriilor gram pozitive cum sunt S.pneumoniae, S. pyogenes și alți streptococi, Enterococcus faecalis, S. epidermidis, S.aureus (tulpini MSSA și MRSA), Corynebacterium J.K., Listeria, Clostridium, Propionibacterium acnes și de 2-3 ori mai activă decât vancomicina. Indicații terapeutice: infecții ale pielii și țesuturilor moi, tractului urinar, tractului respirator inferior, oaselor și articulațiilor, septicemii, endocardite și peritonite în conexiune cu dializa peritoneală continuă. infecții potențial severe cu germeni gram pozitivi (stafilococice) la care terapia cu peniciline și cefalosporine a eșuat profilaxia antimicrobiană în chirurgia ortopedică cu risc de infecție cu germeni gram pozitivi Oritavancinul – este un glicopeptid, un derivat semisintetic de vancomicină. Acoperă spectrul bacteriilor gram pozitive, incluzând tulpinile de MRSA. Se administrează intravenos, timpul de înjumătăţire fiind foarte lung. Este eficient în infecţiile tegumentare, ale țesuturilor moi, precum şi în bacteremii/septicemii, inclusiv în cele produse de enterococi vancomicino- rezistenţi. Telavancinul. Este un derivat de vancomicină, aparținând tot clasei lipo- glicopeptidelor, cu mecanism dublu de acţiune, atât prin înhibarea sintezei peretelui celular, cât şi prin efect direct asupra funcţiilor membranei bacteriene. Posedă un timp de înjumătăţire relativ lung. Se studiază administrarea lui în cazurile de pneumonii nosocomiale, precum şi in infecţii tegumentare sau ale țesuturilor moi. Dalbavancinul - face parte din cea de-a 2-a generaţie de lipoglicopeptide, fiind un derivat de teicoplanină. Are efecte bactericide prin inhibarea sintezei peretelui celular. Este un preparat cu timp de înjumătăţire extraordinar de lung (8,5 zile), administrându-se într-o singură doză săptămânal. Se elimină pe cale renală şi non-renală, iar efectele secundare predominante sunt de tip gastrointestinal. Este eficient în infecţiile tegumentare, ale țesuturilor moi, precum şi în bacteriemiile/septicemiile post-cateterizare centrală sau periferică. Daptomicina. Este un antibiotic înrudit clinic cu glicopeptidele. Inhibă sinteza peretelui bacterian, având efect bactericid. Este indicat în infecții stafilococice și enterococice. Unele tulpini de enterococi pot fi rezistente. Se 200 elimină în proporție de 50% pe cale renală. La concentrații mari are efect oto-și nefrotoxic important. Glicopeptidele sunt în general alergene, nefrotoxice (tranzitoriu și reversibil), ototoxice (cu pierderea definitiva a auzului la niveluri serice mari). Pot produce efecte la locul de administrare cum sunt eritemul, durerea, abcesul și tromboflebitele. 12.5.1.3. Bacitracina Bacitracina este un antibiotic cu structura polipeptidică care din cauza toxicității ridicate se utilizează doar în aplicații locale în infecțiile cutanate. Este activă numai pe bacteriile gram-pozitive prin mecanisme multiple: împiedică sinteza peretelui celular prin inhibiția unei enzime ce transportă precursorii peptidoglicanului, alterează membrana celulară și perturbă transcripția ARN. 12.5.1.4. Isoniazida, cicloserina și etionamida Aceste chimioterapice se utilizează în tratamentul tuberculozei. Cicloserina inhibă două enzime care catalizează sinteza peretelui celular, iar etionamida și izoniazida interferă multiplicarea micobacteriilor la mai multe nivele. Rezistența se instalează prin scăderea permeabilității peretelui celular și modificarea moleculelor țintă. Cycloserina este eficientă asupra bacilului tuberculos și asupra unor mycobacterii atipice. Ea se asociază în mod obligatoriu cu alte chimioterapice antituberculoase. Isoniazida are efect bactericid atât extra cât și intracelular și trece de bariera hemato-encefalică. Dezavantajul este instalarea rapidă a rezistenței față de acest chimioterapic și efectele secundare cum sunt reacțiile alergice, hepato și neurotoxicitatea. Etionamida este un tuberculostatic cu indicații în formele acute și grave de tuberculoză rezitentă la tratament. 12.5.2. Agenți tensioactivi ce lezează membrane citoplasmatică Polimixinele. Polimixina B și colistinul (polimixina E) sunt antibiotice cu o structură ciclică polipeptidică cu acțiune bactericidă și asupra bacteriilor în fază de latență. Mecanism de acțiune: Grupările amino libere acționează asupra membranei celulare asemănător detergenților cationici, distrugând structurile fosfolipidice ale acesteia. 201 Sunt active numai pe bacilii și cocobacilii aerobi gram-negativi (inclusiv pe Pseudomonas) cu excepția speciilor de Proteus Morganella, Providencia, Serratia. Germenii gram-pozitivi sunt rezistenţi. Datorită nefrotoxicităţii crescute, utilizarea sistemică a fost abandonată în multe ţări, prescrierea colistinului fiind justificată doar în cazul tulpinilor multirezistente (MDR) sau panrezistente (PDR) și numai în lipsa altor antibiotice cu acţiune similară. Se administrează local, în otite externe, infecții oculare și cutanate. La pacienţii cu mucoviscidoză, administrarea de polimixină sub formă de inhalaţii poate amâna colonizarea pulmonară cu Pseudomonas aeruginosa. Nu se asociază cu aminoglicozidele (efect aditiv). 12.5.3. Inhibitori ai sintezei proteice 12.5.3.1.Aminoglicozidele Aminoglicozidele se extrag din speciile Micromonospora și Streptomyces. Ele conțin în molecula lor streptidină sau 2-dezoxistreptidină. Prin adăugarea unor radicali diferiți se obțin preparate semisintetice. Figura 12.5. Structura aminoglicozidelor Aminoglicozide se clasifică în 3 generații: generația I cuprinde aminoglicozide de biosinteză cum sunt: streptomicina, neomicina, kanamicina, tobramicina, spectinomicina produse de Streptomyces spp. generația II: cuprinde aminoglicozide de biosinteză cum sunt: gentamicina, tobramicina, sisomicina produse de Micromonospora spp generația III cuprinde aminoglicozide de semisinteză cum sunt amikacina, netilmicina etc Mecanism de acțiune. Aminoglicozidele sunt bactericide prin blocarea legării formylmethionyl-tRNA de ribozomi, împiedicând practic inițierea 202 sintezei lanțurilor polipeptidice și determină, de asemenea, o decodificare incorectă a informației de pe ARNm, prin legarea lor ireversibilă de ribozomi. Figura 12.6. Mecanismul de acțiune asupra ribozmilor Spectrul de acțiune cuprinde mai ales Francisella tularensis – streptomicina, gentamicina bacili gram-negativi (inclusiv Pseudomonas, cu excepția Kanamicinei), dar și unele bacterii gram-pozitive (Staphylococcus spp.). Neisseria gonorrhoeae rezistent la penicilină. Uretritele produse de aceste tulpini se tratează cu spectinomicina, aminoglicozid cu spectru foarte ingust activă numai pe gonococ Mycobacterium tuberculosis. Streptomicina este antibioticul de prima linie in tratamentul tuberculozei. Kanamicina şi amikacina sunt antituberculoase din linia a doua, utilizate doar pentru tratamentul tuberculozei rezistente la medicamentele din prima linie. Toate aminoglicozidele sunt active față de bacilii tuberculoși, dar din cauza toxicității unui tratament îndelungat se utilizează doar streptomicina. Enterococcus este natural rezistent la aminoglicozide (rezistenţă de nivel scăzut) datorită unui transport ineficient al acestor antibiotice prin membrana citoplasmatică. Pentru tratamentul infecţiilor produse de enterococi se recomandă asocierea gentamicinei cu penicilina, ampicilina sau vancomicina Streptococii și flora bacteriană anaerobă sunt în mod natural rezistente la aminoglicozide. Datorită spectrului larg de acţiune, sunt utilizate mai puţin pentru tratamentul infecţiilor comunitare, ci mai des în infecţiile sistemice şi infecţiile nosocomiale. Pot fi administrate sub formă de monoterapie sau în asociere cu alte antibiotice care le potenţează efectul (beta-lactamine, glicopeptide, rifampicină, fluorochinolone). Toxicitatea aminoglicozidelor. Antibioticele acestei familii sunt: 203  nefrotoxice, dozele terapeutice fiind practic egale cu cele toxice. Monitorizarea funcţie renale (diureza, ureea, creatinina serică, clearance-ul creatininei) este obligatorie la 2-4 zile; nefrotoxicitatea este de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. ototoxice (cu afectarea componentei cohleare şi vestibulare); ototoxicitatea este frecvent ireversibilă. Rezistența la aminoglicozide. Cel mai frecvent mecanism prin care bacteriile devin rezistente este secreția unor enzime (acetilaze, fosforilaze, nucleotidiltransferaze) care alterează structura aminoglicozidelor. Sinteza lor este codificată de plasmide transferabile de la o specie la alta. La acest mecanism se mai adaugă scăderea permeabilității peretelui celular, alterarea mecanismului de transport prin membrana citoplasmatică și modificarea unor molecule țintă de pe ribozomi astfel încât legarea antibioticului este împiedicată. 12.5.3.2. Tetraciclinele Tetraciclinele au o structura ciclică cu posibilități multiple de atașare a unor radicali diferiți. Mecanism de acțiune. Sunt antibiotice bacteriostatice, care inhibă sinteza proteică prin blocarea atașării moleculelor de aminoacyl-tRNA de ribozomi. Acest efect nu se exercită numai asupra celulei bacteriene, ci și asupra celulei de tip eucariot. Tetraciclinele se absorb optim pe cale digestivă și se elimină pe cale renală. Sunt antibiotice cu penetrare intracelulară. Principalii reprezentanți ai acestei familii sunt tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclină, dimetilclortetraciclina, doxicilclina, minociclina, vibramicina etc. Spectru de acțiune și utilizare: au un spectru foarte larg, care cuprinde practic toate bacteriile, inclusiv micoplasmele și bacteriile cu habitat intracelular (chlamydii și rickettsii). Sunt indicate în pneumoniile pneumococice, tifos exantematic, tularemie, psitacoză, bruceloză, holeră, antrax, gonoree. Mai pot fi utilizate şi în tratarea infecţiei cu Helicobacter pylori (la bolnavii cu ulcer gastric). Utilizarea lor se restrânge însă din cauza rezistenței tot mai crescute a bacteriilor față de aceste antibiotice. Toxicitatea. Administrarea tetraciclinelor duce la o perturbare a florei normale a intestinului favorizând dezvoltarea în exces a unor bacterii (S.aureus) sau fungi (Candida) cu producerea consecutivă a unui sindrom diareic greu de tratat. Tetraciclinele perturbă metabolismul osos, motiv pentru care nu se administrează la gravide și la copii. La copii se acumulează în oase şi dinţi, 204 determinând astfel afectarea smalţului dentar, a pigmentaţiei dentare. De asemenea nu se administrează la pacienți cu insuficiența hepatică și renală. La nivelul SNC produc (mai ales minociclina) aşa numitul sindrom „Pseudotumor cerebri” (sindrom fals de hipertensiune craniană). Rezistența la tetracicline este foarte răspândită. Celulele bacteriene devin rezistente la acţiunea tetraciclinelor prin 3 mecanisme: enzimatic - modificarea enzimatică a nucleului tetraciclinelor (printr- o reacţie de acetilare) – enzime inactivatoare. eflux - mecanism de apărare a organismului, care "respinge" substanţele toxice sau antibioticele. O genă codează o proteina care activează „pompa” de tetraciclină (mutaţia purinelor). protecţie ribozomală; o genă activează o proteină, care poate avea diverse efecte în funcţie de genă cum sunt blocarea legării tetraciclinei de ribozomi Glycylcyclinele sunt subclasă a Tetraciclinelor. Exponentul acestora este Tigecyclina, derivat semisintetic al Minocyclinei, activă pe bacterii gram- pozitive şi gram-negative rezistente la Tetracicline. Sunt refractare la ambele mecanisme de rezistenţă: eflux şi protecţie ribozomală. Spectru de acțiune coci gram pozitivi (MRSA și MRSE), enterococci (Enterococcus faecalis şi Enterococcus faecium) rezistenți la vancomicină (VRE), bacili gram-negativi non-fermentativi: Acinetobacter baumannii şi Stenotrophomonas maltophilia, germeni anaerobi. Indicații infecţii cutanate complicate ale ţesuturilor moi cauzate de: E. coli, E. faecalis, S. aureus (MSSA şi MRSA), S. agalactiae, S. anginosus, S. intermedius, şi S. constellatus, S. pyogenes, şi B. fragilis. infecţii intra-abdominale complicate, cauzate de C. freundii, E. cloacae, E. coli, K. oxytoca, K. pneumoniae, E. faecalis, S. aureus, S. anginosus, S. intermedius, şi S. constellatus, B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. vulgatus, C. perfringens. Reacțiile adverse sunt asemănătoare tetraciclinelor. 12.5.3.3 Oxazolidone- reprezentant linezolid. Este un antibiotic de sinteză, descoperit în 1987 care acţionează pe bacterii gram pozitive rezistente dar nu este eficient pe bacterii gram negative. Mecanism de acțiune: inhibă sinteza proteică prin stoparea unirii subunităţilor 30S şi 50S cu formarea 70S. Linezolid-ul se leagă de subunitatea 50S în apropierea peptidyltransferazei şi a situsului de legare al Cloramfenicolului. Astfel opreşte interacţiunea cu subunitatea 30S. 205 Rezistența la acest chimioterapic se instalează prin: modificarea ţintei ceea ce are ca urmare scaderea afinitatii linezolidului pentru subunitatea ribozomală 50S mecanism de rezistenţă non-ribozomal prin efluxul (creşterea sau scăderea) antibioticului din celulă. Nu s-a remarcat existența unei rezistenţe încrucişate între Linezolid şi beta- lactamine, glicopeptide, lincosamide, quinolone, rifampicină, streptogramine, tetracicline, cloramfenicol Spectru de acțiune cuprinde: bacterii aerobe gram pozitive cum sunt MRSA, MRSE, S. haemolyticus, S. lugdunensis, E. faecium rezistent la Vancomicină, E. faecalis. E. casseliflavus, E. gallinarum, S. pneumoniae rezistent la Penicilină, S. pyogenes, S. intermedius, S. agalactiae, streptococi beta-hemolitici grup C şi G, S. pneumoniae (inclusiv tulpini rezistente la penicilină), Corynebacterium jeikeium, L. monocytogenes bacterii aerobe gram negative: Pasteurella canis, Pasteurella multocida bacterii anaerobe gram pozitive: C. perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptosterptococcus bacterii anaerobe gram negative: Bacteroides fragilis, Prevotella sp. Chlamydia pneumonia Mycobacterium tuberculosis Reacții adverse: cefalee, candidoză, oboseală, febră, frison, dureri la locul injecției, flebită, tromboflebită, anemie, eozinofilie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie, ameţeală, insomnie, parestezii, alterarea gustului (gust metalic), vedere înceţoşată, hipo- hipertensiune, dureri abdominale, grețuri, vărsături, tulburări de tranzit, gură uscată, glosită, stomatită, sete marcată. 12.5.3.4.Cloramfenicolul Structura. Cloramfenicolul conține un nucleu nitrobenzenic de care se leagă un radical în poziția para. 206  Figura 12.7. Structura cloramfeniolului Mecanismul de acțiune constă în blocarea producerii legăturilor peptidice între aminoacizi. Are același efect și asupra celulei eucariote, fiind deci toxic și pentru aceasta. Absorția este optimă în tubul digestiv, administrarea obișnuită fiind cea orală. În anumite situații se poate administra și pe cale sistemică. Cloramfenicolul traversează bariera hematoencefalică și are penetrație intracelulară bună. Este inactivat prin conjugare în ficat și eliminat pe cale renală. Spectrul de acțiune este foarte larg, cuprinzând bacterii gram-pozitive, gram-negative, aerobe și anaerobe, inclusiv bacteriile cu habitat intracelular, cum sunt chlamydiile și rickettsiile. Toxicitatea. Cloramfenicolul este un antibiotic imunodepresor, foarte toxic, a cărui administrare trebuie evitată. Este contraindicat la gravide, sugari și copii. El acționează asupra măduvei osoase datorită structurii sale nitrobenzenice, putând produce aplazie medulară. Toxicitatea se manifestă sub 2 forme: toxicitatea dependentă de doză, după administrare îndelungată de cloramfenicol, toxicitatea prin mecanism alergic, care duce la anemie aplastică ireversibilă (1/24.000). Rezistența la cloramfenicol. Este codificată de plasmide și constă în sinteza unei acetiltransferaze intracelulare care împiedică legarea cloramfenicolului de moleculele țintă de pe ribozomi. 12.5.3.5. Macrolidele Structură. Macrolidele sunt antibiotice cu structură ciclică și se obțin din Streptomyces eritreus. 207 Cel mai frecvent utilizat macrolid este Eritromicina. Din această clasă mai fac parte: Midecamcina, Roxitromicina, Josamicina, Troleamdomicicna, Claritromicina, Miocamicina, Rokitamicina, Diritromicina, Fluritromicina etc. Mecanism de acțiune. Macrolidele se leagă de ribozomi blocând translocarea lanțului peptidic în timpul sintezei sale. Sunt antibiotice bacteriostatice și bactericide în funcție de doză. Absorbția are loc pe cale digestivă. Distribuția lor este foarte bună deoarece ele penetrează și intracelular. Eliminarea are loc pe cale biliară și doar o mică parte prin urină. Sunt antibiotice relativ netoxice. Spectru de acțiune: Eritomicina este activă pe cocii gram-pozitivi aerobi și anaerobi, spirochete și înlocuiește penicilina la pacienții alergici. Se administrează și în infecțiile produse de Legionella pneumophila și Campylobacter jejuni. La pacienții la care este contraindicată tetraciclina (copii, gravide) se utilizează în tratamentul infecțiilor chlamydiene. Dintre macrolidele introduse relativ recent în practica medicală, roxitromicina, claritromicina și azitromicina, au o activitate antibacteriană superioară eritromicinei, azitromicina fiind folosită în doză unică în tratamentul infecțiilor chlamydiene. Rezistența bacteriilor la macrolide, în special la eritromicină, este în creștere și se transmite prin plasmide. 12.5.3.6. Lincosamidele Sunt reprezentate de lincomicină și clindamicină. Ele se leagă de ribozomii celulelor procariote, împiedicând formarea legăturii peptidice. Acțiunea lor este bacteriostatică. Clindamicina nu traversează bariera hematoencefalică însă difuzează foarte bine în țesutul osos, fiind indicată în tratamentul osteomielitelor stafilococice. Este metabolizată în ficat și se elimină pe cale digestivă. Spectrul de acțiune este asemănător eritromicinei, dar este mai activă pe bacteriile anaerobe gram-pozitive (Clostridium) și gram-negative (genul Bacteroides). Clindamicina nu este toxică, dar administrarea dozelor mari distruge flora intestinală cu producerea unei colite pseudomembranoase cu Clostridium difficile, bacterie natural rezistentă la clindamicină. Este utilizată în infecții severe cu anaerobi: sistemice și respiratorii, infecţii severe ale pielii şi ţesuturilor moi, septicemii, infecţii intraabdominale (peritonită, abces intraabdominal), infecţii pelvine şi ale tractului genital la femei, infecţii cronice osoase/articulare produse de streptococi/stafilococi. 208 12.5.3.7. Streptogramine Structură. Streptograminele sunt antibiotice naturale fiind unica clasă a cărei reprezentanți conțin în mod natural cel puțin 2 componenți cu structură diferită dar cu acțiune sinergică. Acești componenți sunt Streptograminele de grup A și B. Din grupul Streptograminelor A face parte Pristinamicina IIA și Prostinamicina IA iar din Grupul B Pristinamicina IIA și Virginamicina. Streptograminele semisintetice care sunt mai eficiente menționăm Quinupristina și Dalfopristina cu administrare parenterală și Floprostina și Linopristina cu administrare orală. Mecanism de acţiune. Streptograminele inhibă sinteza proteică la nivel ribozomal atașându-se de aceștia pe situsuri diferite. Rezistența se instalează prin secreția de enzime inactivatoare și eflux de antibiotic. Spectru de acțiune cuprinde bacterii gram pozitive (S. pneumoniae, S. aureus, E. faecium), unele bacterii gram negative (N.gonorrhoeae,, Branhamella catharralis, H. influenzae, Mycoplasma, Legionella.) şi germeni anaerobi. Se administrează în infecţii ORL, bronhopneumonii, infecții ale pielii cu MRSA, infecții osteoarticulare, prevenirea endocarditei bacteriene în caz de alergie la beta-lactamine. Efecte adverse sunt dureri musculare, aritmii, ocazional diaree, colită pseudomembranoasă și alergii. Nu este contraindicată în sarcină 12.5.3.8. Ketolide Au structură asemănătoare macrolidelor dar sunt mai eficiente decât acestea datorită abilităţii lor de a se lega de două situsuri diferite de la nivelul ribozomilor Reprezentanți: Telitromicina, Cetromicina, Spiramicina, Asamicina, Oleandomicina, Carbomicina, Tiocine Spectru de acțiune: germeni aerobi: Streptococcus sp., MSSA, Neisseria, B. catarrhalis, C. diphteriae, B. pertussis, H. pylori, M. pneumoniae, T. pallidum, Borellia burgdorferi, Leptospira sp. Coxiella sp., Chlamydia sp., Legionella sp. anaerobi: Actynomices sp., Propionibacterium acnes, Eubacterium sp., Porphyromonas sp., Mobiluncus sp. paraziţi: Toxoplasma gondii 209 Specii natural rezistente sunt enterobacteriile, tulpini MRSA, P. aeruginosa, H. influenzae, H. para-influenzae, Nocardia sp., Fusobacterium sp., B. fragillis. S-au semnalat reacţii adverse cum sunt tulburările gastrointestinale și reacţii alergice; Spiramycina se elimină prin laptele matern, de aceea se recomandă întreruperea alăptării pe perioada tratamentului mamei. 12.5.3.8. Acidul fusidic Structură. Este un chimioterapic cu structură sterolică care blochează sinteza proteică prin legarea sa de factorul de elongație al lanțului polipeptidic, de guanozin-fosfat și de ribozomi. Se poate administra pe cale orală și intravenos având o penetrare bună în țesuturi, inclusiv în țesutul osos. Se metabolizează în ficat și este eliminat prin bilă. Spectrul de acțiune cuprinde mai ales cocii gram-pozitivi, fiind indicat în infecțiile cu stafilococi rezistenți la beta-lactamine. Se recomandă asocierea cu alte antibiotice pentru a preveni instalarea rezistenței. Se administrează în osteomielite, septicemii, endocardite, fibroză chistică, pneumonii, infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, plăgi chirurgicale sau traumatice infectate. Este un antibiotic „antistafilococic de rezervă”, fiind utilizat pentru infecţiile produse de stafilococi meti-R, în asociere cu alte antibiotice antistafilococice active (după antibiogramă). Rezistenţa se instalează prin mutaţii cromozomiale. 12.5.4. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici 12.5.4.1.Rifamicinele Rifamicinele sunt derivați semisintetici al rifamicinei B care se obține din Streptomyces mediterranei. Ele se leagă de ARN-polimeraza ADN- dependentă blocând sinteza de ARN, având acțiune bacteriostatică și bactericidă. Spectru de acțiune este larg, cuprinzând bacterii gram pozitive şi gram negative. Este un agent important în tratamentul infecţiilor cu M. tuberculosis dar şi cu alte micobacterii atipice. Activ pe tulpini de MRSA, se utilizează uneori ca alternativă de tratament în combinaţie cu trimetoprim-sulfometoxazol pentru eradicarea purtătorilor nazali. Rezistența la acest chimioterapic se instalează relativ repede. Utilizat în monoterapie, face ca bacteriile să dobândească rapid rezistenţă. 210 12.5.4.2.Quinolonele Sunt chimioterapice de sinteză ce blochează ADN-giraza care răspunde de suprahelicarea ADN. Din grupul quinolonelor de primă generație, fac parte: acidul nalidixic (Negramul), acid oxolinic și cinoxacinul. Prima quinolonă, negramul, s-a folosit mult în tratamentul infecțiilor urinare, datorită activității sale asupra bacililor gram-negativi. În prezent se utilizează mai rar datorită toxicității sale pe de o parte și apariției tulpinilor rezistente pe de altă parte. Din grupul quinolonelor de a doua generație fac parte fluororquinolonele (Ciprofloxacinul, Norfloxaciul etc.). Spectru de acțiune cuprinde coci gram pozitivi (inclusiv MRSA, VRE, Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină) şi negativi, bacili gram negativi din familia Enterobacteriaceae, precum şi Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa (inclusiv MDR nosocomiale gram negative), germeni anaerobi (Trovofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin), Chlamydia, Mycoplasme. Rezistența se instalează prin modificarea ţintei și creșterea efluxului de chimioterapic. Unul din factorii importanti implicați în dobândirea rezistenței este faptul că fluoroquinolonele sunt dintre cele mai utilizate clase de antibiotic în tratamentul ambulatoriu deoarece au spectru larg de acţiune, biodisponibilitate orală, timp de înjumătăţire lung și o toleranţă bună 12.5.4.3.Sulfamidele Sulfamidele se aseamană structural cu acidul paraaminobenzoic, grupul para-amino fiind esențial pentru activitatea sulfamidelor. Figura 12.8. Structura sulfamidelor în comparație cu acidul paraaminobenzoic. 211 Mecanismul de acțiune al sulfamidelor este competitiv. Atunci când ele se găsesc în mediu în cantități superioare acidului paraaminobenzoic, necesar sintezei de acid folic, îl vor înlocui pe acesta în metabolismul bacterian blocând astfel sinteza de acid folic și implicit pe cea de ADN. Sulfamidele sunt chimioterapice bacteriostatice. Bacteriile care nu sintetizează acid folic ci îI iau din mediul înconjurător sunt în mod natural rezistente la sulfamide. Sulfamidele se administrează pe cale orală, se metabolizează în ficat și se elimină prin urină. Ele se utilizează mai ales în infecțiile urinare, spectrul lor de acțiune cuprinzând bacilii gram-negativi (cu excepția bacilului piocianic). Cele mai cunoscute sulfamide sunt Sulfanilamida, Sulfamethoxazol, Sulfurazol, Ftalilsulfatiazol etc. Rezistența la sulfamide este foarte răspândită, antibiograma fiind obligatorie înainte de recomandarea lor. Sulfamidele sunt lipsite în general de efecte toxice, dar pot da alergii cutanate și ocazional depresii medulare. Biseptol rezultă din combinarea sulfametoxazolului cu trimetoprimului, având acţiune sinergică care depășește cu mult suma acțiunii ambelor substanțe. Are spectru de acţiune larg: coci gram pozitivi şi negativi, bacili gram pozitivi şi negativi, fiind folosit în afară de infecțiile urinare, în infecții respiratorii și sistemice. Ca efecte secundare poate produce neutropenie. Sulfonele sunt substanțe înrudite sulfamidelor. Dintre ele amintim Dapsona folosită în tratamentul leprei. 12.8 Utilizarea chimioterapicelor antiinfecțioase Chimioterapicul antiinfecțios ideal ar trebui să aibă următoarele calități: toxicitate selectivă pentru celula bacteriană, spectru larg de acțiune, activitate bactericidă, să fie lipsit de toxicitate pentru macroorganism, timp lung de înjumătățire, penetrație optimă în țesuturi. Tratamentul corect trebuie să țină cont de: particularitățile agentului infecțios a) etiologia infecției. În lipsa posibilității efectuării antibiogramei, medicul practician trebuie să cunoască sensibilitatea naturală a microbului respectiv și să fie informat asupra procentajului de tulpini care au dobândit rezistență la antibiotice. Spre exemplu, Escherichia coli este în mod natural sensibilă la Ampicilină, dar statisticile efectuate pe antibiogramele din diferite 212 laboratoare arată că 80% din tulpinile izolate au devenit rezistente. În consecință, se evită administrarea acestui antibiotic în infecții urinare; b) semnificația germenilor izolați din produsele patologice. Izolarea din zone normal sterile a oricărui microb are o semnificație patologică. Implicația etiologică a unui germene condiționat patogen izolat dintr-un produs natural contaminat este discutabilă și trebuie interpretată cu prudență. Astfel, după un tratament prelungit cu antibiotice pe cale orală se modifică flora faringelui predominând specii selectate cum ar fi, de exemplu Pseudomonas sau Enterobacter. În acest caz nu se va interveni în nici un caz cu antibiotice, ci dimpotrivă se vor evita pentru a crea condiții reinstalării florei normale. proprietățile chimioterapicului mecanismul de acțiune, absorbția, distribuția, metabolizarea și calea de eliminare, spectrul de acțiune, calea de administrare, dozarea chimioterapicului și infecțiile în care se utilizează, toxicitatea, costul tratamentului Ori de câte ori este posibil se indică efectuarea antibiogramei. În anumite cazuri, se poate efectua antibiograma directă, din produs, pentru a oferi clinicianului cât mai repede indicații terapeutice. În continuare se va izola agentul etiologic în cultură pură și se va efectua antibiograma pe specii izolate. starea pacientului Dat fiind că o mare parte din agenții antiinfecțioși au și efecte toxice, trebuiesc cunoscute eventualele suferințe hepatice și renale, precum și statusul imunologic al pacientului. Terapia combinată. Prin utilizarea concomitentă a două sau mai multor antibiotice se obține o lărgire a spectrului de acțiune, necesară în infecții cu germeni cu rezistență diferită. De asemenea, se întârzie instalarea rezistenței la antibiotice a tulpinilor (ca de exemplu în tuberculoză). Trebuie ținut însă cont de faptul că două antibiotice administrate concomitent pot acționa în mod diferit: indiferent, atunci când acțiunea lor nu se influențează reciproc; aditiv, când activitatea lor este mai puternic antibacteriană decât suma activității lor individuale (trimetoprim +sulfametoxazol + biseptol); 213  antagonic, când efectul antibacterian este mai mic. În general, antagonice sunt antibioticele bacteriostatice cu cele bactericide în faza de replicare a bacteriilor. Administrarea necontrolată și inutilă de antibiotice va duce la perturbarea ecologică a florei bacteriene normale, factor esențial în apărarea naturală antiinfecțioasă pe de o parte și înlocuirea acesteia, prin selecție, cu tulpini cu rezistență multiplă. Dacă apariția rezistenței la antibiotice este un fenomen genetic natural care nu poate fi împiedicat, selecția tulpinilor multirezistente, transformarea lor în populații rezistente și răspândirea lor poate fi întârziată de medic. În acest scop, în țările dezvoltate rezistența tulpinilor bacteriene izolate este monitorizată pe plan local și național iar informațiile prelucrate sunt puse permanent la dispoziția personalului medical, astfel încât cei care prescriu antibioticele să fie informați asupra rezistenței dobândite a germenilor din zona lor geografică și să aibe posibilitatea alegerii corecte a agenților antiinfecțioși terapeutici. Chimioterapia antifungică și antivirală vor fi tratate în capitolele de micologie și virusologie. 12.9 Terapia empirică În anumite situații clinicianul este nevoit să inițieze tratamentul empiric, înainte ca rezultatele de laborator să fie disponibile. O serie de factori vor trebui luați în considerare înaintea prescrierii antibioticului: alergiile (dacă pacientul este alergic, nu este de dorit administrarea unui antibiotic pentru care există istoric de alergie). vârsta, sarcina (anumite antibiotice sunt contraindicate la extremele de vârstă sau în timpul sarcinii) pacient spitalizat sau în ambulatoriu (există antibiotice care pot fi administrate doar pe cale intravenoasă, deci nu pot fi prescrise în ambulatoriu) valabilitatea antibioticului sediul infecției. Dacă este vorba despre o ITU va trebui administrat un antibiotic care se concentrează în urină, pentru tratarea unui abces cerebral clinicianul va selecta un antibiotic care are proprietatea de a străbate bariera hemato- encefalică alte medicamente (pot reacționa încrucișat cu unele antibiotice) alte probleme medicale (unele antibiotice pot exercita efecte adverse: nefro, hepatotoxicitate) 214