II.1_RO_Antibiotice_2024-25 PDF - Terapia antibacteriană

17/02/2025 Terapia antibacteriană In 1928, Sir Alexander Fleming observed the bacterial-killing effects of penicillin in his laboratory in London. It took many years to find a way to produce penicillin in large amounts, and large-scale production did not start until 1945....

17/02/2025 Terapia antibacteriană In 1928, Sir Alexander Fleming observed the bacterial-killing effects of penicillin in his laboratory in London. It took many years to find a way to produce penicillin in large amounts, and large-scale production did not start until 1945. 1  17/02/2025 Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni după categoria de microorganisme asupra cărora acţionează anti-bacteriene = antibiotice anti-virale anti-fungice anti-parazitare Criterii de clasificare a agenţilor terapeutici antimicrobieni după efectul asupra microorganismelor -cid (omoară microorganismele), de ex. bactericid -static (inhibă microorganismele), de ex. bacteriostatic cooperează cu mecanismele de apărare antiinfecţioasă în efectul final -cid 2  17/02/2025 Microorganisme producătoare de antibiotice https://www.scienc edir ect.c om/sc ienc e/a rticle/ pii/S1 369 52 741 930 01 90 3  17/02/2025 Relaţia bacterie-antibiotic in vitro concentraţia minimă inhibitorie (CMI) = cantitatea minimă de antibiotic care inhibă cultivarea unei tulpini bacteriene concentraţia minimă bactericidă (CMB) = cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară 99,9% dintre bacteriile unei tulpini testate 4  17/02/2025 Relaţia bacterie-antibiotic in vivo bacterii sensibile, la doze uzuale de antibiotic: cel mai probabil, antibioticul va asigura vindecarea infecţiei dacă este administrat în doze uzuale bacterii sensibile, la expunere crescută la antibiotic: cel mai probabil, antibioticul va asigura vindecarea infecţiei deoarece expunerea bacteriei la antibiotic este crescută prin Ajustarea modului de administrare a antibioticului Creşterea dozei administrate Creșterea frecvenței de administrare Concentrarea antibioticului la locul infecției Administrare locală Concentare pe traiectul de eliminare (de ex., urină) bacterii REZISTENTE la un antibiotic: cel mai probabil, administrarea antibioticului va fi urmată de eșec terapeutic, chiar dacă există expunere crescută a bacteriei la antibiotic Calităţile ideale ale unui antibiotic proprietăţi antibacteriene: toxic pentru bacterie, de preferat efect –cid spectru antibacterian suficient de larg să nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezistenţă secundară proprietăţi farmacologice: lipsa de toxicitate faţă de organismul gazdă persistenţa în organism un interval de timp suficient de lung bună distribuţie tisulară, inclusiv în LCR lipsa reacţiilor de sensibilizare lipsa interacţiunii cu alte medicamente condiţii de ordin economic preţ de cost scăzut 5  17/02/2025 Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni după spectrul de activitate spectru îngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram- negative sau b.a.a.r) spectru lărgit (faţă de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi bacterii atipice) Bacterii Gram+ Bacterii Gram- BAAR Bacterii atipice Stafilococi Enterobacterii Mycobacterium Mycoplasme Streptococi Pseudomonas aeruginosa Rickettsii Enterococi Acinetobacter baumannii Chlamydii Haemophilus influenzae Criterii de clasificare a agenţilor antibacterieni după mecanismul de acţiune inhibarea sintezei peretelui celular afectarea structurii şi funcţiilor membranei celulare perturbarea sintezei proteinelor celulare blocarea sintezei acizilor nucleici 6  17/02/2025 I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular I.a: Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului Betalactamice Glicopeptide Fosfomicina - peniciline - cefalosporine - carbapeneme - monobactam I.b: Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului Izoniazida Pirazinamida Etambutol 7  17/02/2025 II. Antibiotice care alterează structura şi funcţiile membranei celulare Polimixine Daptomicină III. Inhibitori ai sintezei proteice 30S Aminoglicozide 50S Fenicoli Acid fusidic Tetracicline MKLS Mupirocin Oxazolidinone IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Replicarea ADN: Chinolone Transcrierea: Rifampicina Sinteza acidului folic: Sulfamide, Trimetoprim, Cotrimoxazol Metronidazol Nitrofurani Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului Betalactamine 1. Peniciline 2. Cefalosporine 3. Monobactam 4. Carbapeneme 8  17/02/2025 Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului Betalactamine structură chimică: conţin inelul beta-lactamic mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală bactericide efect sinergic în asociere cu aminoglicozide Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului Betalactamine mecanism de rezistenţă: sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive cât şi gram-negative, aerobe sau anaerobe) Beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE) Carbapenemaze impermeabilitatea membranei externe sau eflux modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă 9  17/02/2025 Interactions between β-lactam antibiotics and β-lactam interactive proteins in gram-negative bacteria. β-lactamases intercept the antibiotic molecules so they can’t bind to PBPs. Source: Bush K. and Bradford P.A./Clinical Microbiology Reviews, 2020. Bacteria can pump antibiotics out of the cell through efflux pumps. https://asm.org/Art icles/20 23 /January/A ntibiot ic-Adj uvant s-for-Com bat ting-Antimic robial 10 17/02/2025 11  17/02/2025 Betalactamine 1. Peniciline Peniciline de biosinteză reprezentanţi: benzilpenicilina (penicilina G), forma parenterală (i.v., i.m.) fenoximetilpenicilina (penicilina V), forma orală benzatin benzilpenicilina, forma retard spectru antibacterian: coci gram-pozitivi bacili gram-pozitivi coci gram-negativi bacterii anaerobe, cu excepţia B.fragilis spirochete Betalactamine 1. Peniciline Peniciline de semisinteză a. Peniciline M (rezistente la penicilinaza stafilococică) reprezentanţi: meticilină oxacilină spectru antibacterian: Staphylococcus aureus sensibil la meticilină (SASM), chiar și producător de penicilinază 12  17/02/2025 Betalactamine 1. Peniciline Peniciline de semisinteză b. Peniciline A (aminopeniciline) reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină spectru antibacterian: idem cu peniciline de biosinteză + unii bacili gram-negativi (enterobacterii) sensibile la acţiunea beta-lactamazelor Betalactamine 1. Peniciline Peniciline de semisinteză c. ureidopeniciline: piperacilină carboxipeniciline: ticarcilină Spectru antibacterian: idem cu peniciline A + unii bacili gram-negativi (Pseudomonas aeruginosa) sensibile la acţiunea beta-lactamazelor 13  17/02/2025 Betalactamine 2. Cefalosporine Betalactamine 2. Cefalosporine generaţia 1 (C1G) reprezentanţi: cefalexin, cefazolin, cefadroxil spectru antibacterian: coci Gram + bacili gram-negativi (enterobacterii) neproducătoare de betalactamaze unii anaerobi 14  17/02/2025 Betalactamine 2. Cefalosporine generaţia 2 (C2G) cefalosporine propriu-zise: cefuroxim, cefaclor cefamicine: cefoxitin spectru antibacterian: coci Gram + bacili gram-negativi (enterobacterii) neproducătoare de betalactamaze. Activitate mai extinsă decât C1G unii anaerobi Betalactamine 2. Cefalosporine generaţia 3 (C3G) reprezentanţi: cefotaxim, ceftriaxonă, ceftazidim, cefpodoximă, cefixim spectru antibacterian: enterobacterii Streptococcus pneumoniae activitate antistafilococică slabă C3G fără activitate asupra Pseudomonas aeruginosa: cefotaxim, ceftriaxonă C3G cu activitate asupra Pseudomonas aeruginosa: ceftazidim 15  17/02/2025 Betalactamine 2. Cefalosporine generaţia 4 (C4G) reprezentanţi: cefepim, cefpirom spectru antibacterian: idem C3G + P. aeruginosa stafilococi Betalactamine 2. Cefalosporine generaţia 5 (C5G) reprezentanţi: ceftarolin: Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (SARM), S. pneumoniae ceftobiprol: Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (SARM), S. pneumoniae ceftolozan + tazobactam: Pseudomonas aeruginosa 16  17/02/2025 Cefiderocol Cefalosporină siderofor Relativ stabil față de carbapenemaze Generația a 6-a de cefalosporine 2019 Infecții de tract urinar, pneumonii https://w ww.mdpi.com/2075-1729/13/7/1427 17  17/02/2025 https://w ww.mdpi.com/2075-1729/13/7/1427 Betalactamine 3. Monobactam reprezentant: aztreonam spectru antibacterian: activ numai faţă de bacili gram-negativi (enterobacterii şi P. aeruginosa) foarte stabil faţă de beta-lactamaze 18  17/02/2025 Betalactamine 4. Carbapeneme imipenem, meropenem, doripenem spectru antibacterian: deosebit de larg (bacterii gram-pozitive şi gram-negative, aerobe şi anaerobe) inclusiv bacili gram-negativi producători de BLSE ertapenem spectru antibacterian: idem imipenem, meropenem DAR inactiv față de Pseudomonas şi Acinetobacter Asociații beta-lactamine cu inhibitori de beta-lactamază Inhibitorii de beta-lactamază previn inactivarea beta- lactaminei prin blocarea situsului activ al beta-lactamazei Nu au activitate antimicrobiană per se. 19  17/02/2025 Asociații beta-lactamine cu inhibitori de beta-lactamază Combinații fixe de beta-lactamine 6 reprezentanţi: cu inhibitori de beta-lactamază: acid clavulanic Ampicilină + sulbactam Amoxicilină + acid clavulanic sulbactam Ticarcilină + acid clavulanic tazobactam Piperacilină + tazobactam avibactam Ceftazidim + avibactam vaborbactam Ceftolozan + tazobactam relebactam Meropenem + vaborbactam Imipenem + relebactam Aztreonam + avibactam Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului Glicopeptide și lipoglicopeptide reprezentanţi: vancomicină, teicoplanină, telavancin, dalbavancin mecanism de actiune: inhibă sinteza peretelui celular prin legare la D-Ala-D-Ala ale acidului N-acetil muramic si N-acetil- glucozaminei spectru de activitate: bacterii gram-pozitive (aerobe şi anaerobe) inclusiv MRSA 20  17/02/2025 Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului Fosfomicina Bactericidă Bacteriile dezvoltă rapid rezistenţă Spectru antibacterian larg Bacitracina Toxic → aplicaţii topice Bacterii Gram-pozitive Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului Structuri ale peretelui celular al Mycobacterium Izoniazida - structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN) - spectru de acţiune: bacilii tuberculozei Pirazinamida - spectru de acţiune: complexul M.tuberculosis, exceptând M.bovis - efect bactericid numai intracelular, la pH acid Etambutol - efect bacteriostatic, numai faţă de micobacterii extracelulare - spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi micobacterii atipice 21  17/02/2025 II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice Polimixine reprezentanţi: polimixina B, polimixina E (colistin) efect bactericid spectru antibacterian: bacili gram-negativi (enterobacterii, Pseudomonas, Acinetobacter) II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice Daptomicina Lipopeptid Spectru antibacterian: Bacterii Gram-pozitive SARM E. faecalis sau E. faecium rezistente la vancomicină S. pneumoniae rezistent la penicilină C. jeikeium 22  17/02/2025 IIIa. Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S ribozomală) Aminoglicozide reprezentanţi: gentamicină, tobramicină, amikacină, streptomicină spectru antibacterian larg: bacili gram-negativi facultativ anaerobi (enterobacterii) P. aeruginosa (tobramicină, amikacină) Staphylococcus spp. inactive asupra anaerobilor gentamicina are efect sinergic cu peniciline/glicopeptide asupra enterococilor bactericide IIIa. Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S ribozomală) Aminociclitoli reprezentant: spectinomicina bacteriostatic utilizată în tratamentul gonoreei 23  17/02/2025 IIIa. Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S ribozomală) Tetracicline reprezentanţi: tetraciclină, doxiciclină, minociclină efect bacteriostatic spectru de activitate: spectru larg bacterii gram-pozitive şi gram-negative, aerobe (excepţie, P. aeruginosa) şi anaerobe micoplasme, chlamidii, rickettsii spirochete IIIa. Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S ribozomală) Fluorociclină (tetraciclină halogenată) Reprezentant: eravaciclina Spectru larg Bacterii Gram-pozitive Bacterii Gram-negative inclusiv tulpini MDR Infecții intra-abdominale complicate, infecții de tract urinar complicate 24  17/02/2025 IIIa. Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 30S ribozomală) Glicilcicline Reprezentant: tigeciclina Bacteriostatic Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive bacterii Gram-negative (Acinetobacter, dar nu Pseudomonas), anaerobi infecţii cutanate, intra-abdominale sau pulmonare IIIb. Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 50S ribozomală) Fenicoli reprezentanţi: cloramfenicol efect bacteriostatic, dar bactericid asupra H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae spectru antibacterian larg; activitate bună faţă de bacterii intracelulare şi anaerobi risc de aplazie medulară 25  17/02/2025 IIIb. Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 50S ribozomală) Grup MKLS Macrolide reprezentanţi: eritromicină, claritromicină, azitromicină, roxitromicină efect bacteriostatic spectru antibacterian: coci gram-pozitivi chlamidii, micoplasme, Legionella Campylobacter, Helicobacter fidaxomicină – Clostridioides difficile Ketolide (macrolide noi) reprezentant: telitromicina efect bacteriostatic spectru de activitate: activ pe CGP, tulpini rezistente la macrolide IIIb. Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 50S ribozomală) Grup MKLS Lincosamide reprezentanţi: clindamicină spectru antibacterian: bacterii gram-pozitive, anaerobi Gram- bună penetrabilitate osoasă Sinergistine reprezentanţi: quinupristină/dalfopristină spectru antibacterian: bacterii Gram+ asociaţie sinergică, bactericidă 26  17/02/2025 IIIb. Inhibitori ai sintezei proteice (subunitatea 50S ribozomală) Oxazolidinone reprezentanți: linezolid, tedizolid efect bacteriostatic spectru de activitate: bacterii gram-pozitive III. Inhibitori ai sintezei proteice Lefamulin clasa pleuromutiline activitate antibacteriană Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Bacterii atipice tratamentul pneumoniei comunitare la adulți administrare i.v./orală 27  17/02/2025 III. Inhibitori ai sintezei proteice Acid fusidic spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive bacteriostatic rezistenţă frecventă Mupirocin spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive aplicaţii locale pentru tratamentul purtătorilor nazali de S. aureus IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Chinolone structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV generaţia 1 reprezentanţi: acid nalidixic spectru de activitate: enterobacterii 28  17/02/2025 IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Chinolone generaţia 2 reprezentanţi: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P. aeruginosa activitate slabă (la expunere crescută) asupra stafilococilor Mycoplasma şi Chlamydia IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Chinolone generaţia 3 reprezentanţi: levofloxacina spectru de activitate: bacili gram-negativi, inclusiv P. aeruginosa la expunere crescută, activitate asupra Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes chlamidii, micoplasme generaţia 4 reprezentanţi: moxifloxacina, delafloxacin spectru antibacterian: idem generaţia 3 anaerobi 29  17/02/2025 IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Rifampicina spectru antibacterian: Mycobacterium coci gram-pozitivi (stafilococi) coci gram-negativi (neisserii) cocobacili gram-negativi (Haemophilus influenzae) Legionella bactericid bacteriile dezvoltă rapid rezistență IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Sulfamide reprezentanţi: sulfadiazina, sulfametoxazol etc. structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-aminobenzoic efect bacteriostatic spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram- negativi, cu excepţia P. aeruginosa, A. israelii, Chlamydia dapsona utilizată în tratamentul leprei Cotrimoxazol asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale metabolică, dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele efectul asociaţiei este sinergic, bactericid 30  17/02/2025 IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Metronidazol efect bactericid spectru antibacterian: bacterii anaerobe protozoare Nitrofurani reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon spectru de activitate: enterobacterii (fără Proteus) stafilococi, enterococi bactericid nitrofurantoin utilizat doar în infecții de tract urinar Nitroxolină nu face parte din nicio clasă de antibiotice mecanism diferit față de restul agenților disponibili ITU necomplicate administrare orală 31  17/02/2025 Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei 1. Oportunitatea tratamentului antibacterian criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvulopatii cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, şunturi, catetere venoase criterii de laborator: leucocitoză cu neutrofilie, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, VSH izolarea şi identificarea agentului etiologic Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei 2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic sediul infecţiei particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice, stări de imunodepresie criterii ecologice criteriu economic 3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale criterii de laborator: nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen specifice : negativarea examenelor bacteriologice 32  17/02/2025 Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică de infectant lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active selectarea unor mutanţi rezistenţi pacient imunodeprimat metoda de testare nu furnizează informaţii reale - condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo - fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale 33  17/02/2025 Rezistenţa bacteriilor la antibiotice 34  17/02/2025 Rezistenţa bacteriilor la antibiotice rezistenţă naturală reprezintă un caracter de specie; contribuie la definirea spectrului iniţial sau natural de activitate antibacteriană a unui antibiotic rezistenţă dobândită atribut de tulpină; permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic. Rezistența la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat şi accelerat prin: presiunea de selecţie exercitată de utilizarea neraţională a antibioticelor răspândirea uneori la mari distanţe a clonelor rezistente 35 17/02/2025 36  17/02/2025 https://link.spring er.c om/ar tic le/1 0.10 07/ s1 153 8-02 2-0 101 3-7 37  17/02/2025 Mecanisme genetice de rezistenţă la antibiotice mutaţie transfer orizontal de gene de rezistenţă transformare transducţie conjugare 38  17/02/2025 Rezistenţa la antibiotice Rezistenţă plasmidică Responsabilă pentru 80-90% Transmitere inter-bacteriană prin conjugare Rezistenţă cromozomală Mutaţii Presiunea de selecţie a antibioticelor 39  17/02/2025 Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezistenţă modificarea permeabilităţii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene) excluderea prin eflux a antibioticului în mediul extracelular modificarea biochimică a ţintei de atac (camuflajul ţintei) substituirea ţintei de atac printr-o deviaţie metabolică (eschivare metabolică) inactivarea enzimatică a antibioticului Bacteria can resist antibiotics in various ways. Some traits are intrinsic while others are acquired through mobile genetic elements, like plasmids. https://asm.org/Art icles/20 23 /January/A ntibiot ic-Adj uvant s-for-Com bat ting-Antimic robial 40