Kalsiyotropik İlaçlar PDF - Dr. Öğretim Üyesi Fatih BERKTAŞ

KALSİYOTROPİK İLAÇLAR Dr. Öğretim Üyesi Fatih BERKTAŞ ASÜ Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı  Kalsiyotropik İlaçlar KALSİYUM ✓ Hücrede; membran, mitokondri, ER’da ve; stoplazmada serbest halde bulunur. ✓ Hücrenin canlılığı ve fonksiyonla...

KALSİYOTROPİK İLAÇLAR Dr. Öğretim Üyesi Fatih BERKTAŞ ASÜ Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı  Kalsiyotropik İlaçlar KALSİYUM ✓ Hücrede; membran, mitokondri, ER’da ve; stoplazmada serbest halde bulunur. ✓ Hücrenin canlılığı ve fonksiyonları için önemlidir. ✓ Kan pıhtılasmasında ✓ Fosforilasyon-Defosforilasyonda ✓ Hücre içi sinyal iletiminde ✓ Kas kasılma mekanizmasında ✓ Egzositoz olayında rol alır % 99'u kemiklerde kristal formunda hidroksiapatit şeklinde bağlı durumdadır. Ca10(PO4)6(OH)2. Bu kristal yapıda Na+, K+, Mg+2 ve F- da vardır. 2 +2  Kalsiyotropik İlaçlar KALSİYUM ✓ Nöronal uyarabilirlilik, nörotransmitter salınımı, kas kasılımı, membran bütünlüğü, kanın koagualasyonu ve ikinci haberci... ✓ Bu fonksiyonların yerine gelebilmesi için plazma Ca+2 yoğunluğunun 8.5-10.4 mg/dl (2.1-2.6 mM) civarında olması gerekli. ✓ Plazma Ca+2 yoğunluğu hesaplanırken plazma albumin düzeyi mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. ✓ Sinir, kas ve diğer eksitabl hücrelerin sitoplazma membranının Na+ ve K+'a permeabilitesinde serbest Ca2+ düzeyi önemli rol oynar ✓ Ca2+ azalması durumunda membrandaki Na+ kanalları daha kolay ve daha fazla açılır, stimülasyon eşiği düşer, eksitabilite artar, spontan depolarizasyonlar gelişebilir (hipokalsemik tetani) 3  Kalsiyotropik İlaçlar KALSİYUM Plazma düzeyi 10 mg/dL (5 mEq/L) (2,5 mmol/L) %50’si İyonize kalsiyum %40’ı Proteine bağlı (% 90’ albümine, Kalanı globulinlere bağlıdır.) Proteine bağlanma pH'a bağımlı Asidozda bağlanma azalır, iyonize Ca2+ artar Alkalozda bağlanma artar, iyonize Ca2+ azalır Suda çözünen kompleks şeklinde (% 10) 4  Kalsiyotropik İlaçlar KALSİYUM Hormonal Kalsiyum dengesinin sağlanmasının yolları Kemiklerden Ca+2 toplanması ve salıverilmesini düzenleyerek Osteoblastlar: Kemik matriksinin yapımı ve mineralizasyonu Osteoklastlar: Kemigin yıkımı Osteositler: Kemiğin beslenmesi – destek Barsaktan Ca+2 absorbsiyonunu düzenleyerek Böbreklerden Ca+2 atılımını düzenleyerek sağlamaya çalışırlar 5  Kalsiyotropik İlaçlar KALSİYUM Kalsiyum ve Fosfat Homeostazı sağlanması Birincil düzenleyiciler Paratiroid Hormon (PTH) D vitamini Hormon olmayan bilesikler İkincil düzenleyiciler Bifosfanatlar Kalsitonin Pikampisin Östrojenler Tiazidler Androjenler Sodyum florür Tiroid hormonu Glukokortikoidler Büyüme hormonu 6  Kalsiyotropik İlaçlar PARATİROİD HORMONU – parathormon (PTH) ✓ Paratiroid bezlerinden salgılanır. ✓ Plazma düzeyi 1 ng/mL ✓ Etkileri D vitaminine benzer; ondan farklı olarak böbreklerden fosfat atılımını azaltmayıp, tersine artırır. ✓ Plazma Ca+2 düzeyinin artışıyla düzeyi azalırken, Ca+2 düzeyi azaldığında salgılanması uyarılır. ✓ Paratiroid bez hiperkalsemide atrofiye uğrar, hipokalsemide ise hiperplaziye ugrar. ✓ Böbrek ve Karaciğerde metabolize edilir. 7  Kalsiyotropik İlaçlar PARATİROİD HORMONU – parathormon (PTH) Fizyolojik ve farmakolojik etkileri ✓ Kan Ca+2 düzeyini yükseltir - D vitamini ile sinerjik ✓ Kemikte osteoklastların sayı ve aktivitesini artırır. Düşük dozda osteoblast aktivitesini de artırır - osteoklastlara olan etkisi daha fazla - kemik yıkımı Uzun süreli kulanımda kemik “turn-over”ını hızlandırır. Böbrekten Ca+2 ve Mg+2 reabsorbsiyonunu artırır. (PO4)-2, Na+, Cl- reabsorbsiyonunu azaltır. Böbrekte 1 -Hidroksilaz enzimini indükleyerek D vitamini sentezini artırır. İnce barsaktan Kalsitriol aracılıgıyla ve Ca+2 ve (PO4)-2 8  Kalsiyotropik İlaçlar PARATİROİD HORMONU – parathormon (PTH) Paratiroid fonksiyon bozuklukları Hipoparatiroidizm ✓ En önemli belirti hipokalsemidir. Buna bağlı olarak tetani gelişir. ✓ Özellikle tiroid cerrahisi sırasında paratiroid bezlerinin de yanlışlıkla çıkartılması nedeniyle oluşur. ✓ Tedavisinde Kalsiyum tuzları, Kalsitriol, yüksek doz D vitamini kullanılır. Rutin tedavide PTH kullanılmaz Pseudohipoparatiroidizm ✓ Paratiroid bezleri ve salgısı normaldir. ✓ Periferik direnç vardır. ✓ Hipokalsemi ve tetani görülür. Hiperparatiroidizm  Kalsiyotropik İlaçlar PARATİROİD HORMONU – parathormon (PTH) Klinik kullanımı ✓ Akut tetaninin acil tedavisinde, ✓ Pseudohipoparatiroidizm teşhisinde kullanılır 500 U/5 mL viyal, 5 viyal, Doz: günde 2 kez 20-40 Ü (i.m. veya s.k.), birkaç gün verilir. PTH preparatları kasaplık hayvanlardan elde edildiği için alerjik reaksiyonlara neden olabilir Uzun süre kullanıldığında antikor gelişmesi nedeniyle etkisine karşı tolerans gelişir. 10  Kalsiyotropik İlaçlar PARATİROİD HORMONU – parathormon (PTH) Klinik kullanımı Teriparatid ✓ Paratiroid hormonun rekombinant bir fragmanı ✓ Menapoz sonrası osteoporoz tedavisinde kullanılır ✓ 20mg/gün, uyluk veya karın bölgesine subkutan - 30dk pik, 3 saatte total elminasyon. Tedavi süresi 12-18 ayı geçmemeli. Yan etki ✓ Osteosarkom riskinde artış bildirilmiştir, ✓ GİS rahatsızlıkları, allerji, postural hipotansiyon, depresyon Kontraendikasyon ✓ Hiperkalsemi, Paget hastalığı, Renal yetmezlik, gebelik, emzirme 11  Kalsiyotropik İlaçlar D Vitamini Kaynakları bakımından farklı, fakat yapı ve oluşumları bakımından birbirine benzeyen 2 türlü D vitamini vardır. Kalsiferol (D2 vit.): Bitkiler içinde bulunan, bir ön vitamin olan ergosterol şeklinde alınır; ciltte toplanır. Kolekalsiferol (D3 vit.): Vücutta sentezlenir. Bu nedenle gerçek bir vitamin değil, bir hormon prekürsörüdür. Hayvansal kaynaklı besinler içinde de alınabilir (balıklar; özellikle sardalya eti ve balık yağı). Günlük D Vitamini Gereksinimi < 18 yaş : 400 Ü (10 µg kolekalsiferol eşdeğeri) 19-23 yaş : 300 Ü > 23 yaş : 200 Ü 12  Kalsiyotropik İlaçlar D Vitamini 13  Kalsiyotropik İlaçlar D Vitamini Farmakolojik Özellikleri ✓ İnce barsaktan “safra asitleri varlığında” absorbe edilir. D3 daha hızlı ve daha fazla absorbe edilir. ✓ Kanda “D Vitamini Baglayan Protein” tarafından taşınır. ✓ Lipofiliktirler, KC ve yağ dokusunda birikir. ✓ KC’de hidroksillenerek aktif hale dönüşürler. “1-hidroksilasyon hız sınırlayıcı aşamadır.” Bu aktif şeklin t1/2 ‘si 3 saattir. Safra içine itrah edilerek enterohepatik siklusa girer. ✓ Böbrek tübül hücreleri, kemik hücreleri ve barsak epitelyum hücrelerinde reseptörleri bulunur. Bu hücrelerin sitoplazmalarında oluşan reseptör-ligant kompleksi nükleusa 14 giderek m-RNAsentezini artırır.  Kalsiyotropik İlaçlar D Vitamini Farmakolojik Özellikleri ✓ Direkt etkisiyle böbrekten Ca+2 ve (PO4)-2 tutulumunu artırarak kan düzeylerini artırır. Ca+2 ve (PO4)-2 ‘in kandan da kemik matriksine geçmesini saglar. ✓ Fenitoin ve fenobarbital enzim indüksiyonu yaparak inaktivasyonu hızlandırırlar ve uzun süreli kullanılmaları ile D vitamini eksikliğine yol açabilirler. ✓ İzoniazid, D vitamininin aktif hidroksilli türevlerine dönüşmesini engeller; izoniazid ile birlikte profilaktik olarak D vitamini verilmelidir. Eskimiş kemik dokusundan Ca+2 ‘in kana geçişine katkıda bulunur. Bu işlemi PTH ile birlikte gerçekleştirir. D vitamini 15  Kalsiyotropik İlaçlar D Vitamini Farmakolojik Özellikleri ✓ Büyüme çağındakilerde epifiz plakta yeni kemik oluşumunu artırır. Erişkinlerde yeni kemik oluşumunu artırır. ✓ Kemik turn-over hızını artırır. ✓ Böbrekten Ca+2 emilimine neden olduğundan hiperkalsemi yapar ve bu nedenle PTH salgısının azalmasına yol açar. ✓ Barsaktan Ca+2 ve az da olsa (PO4)-2 absorbsiyonunu artırır. ✓ ‘’Kalsiyum Bağlayan Protein’’ (CaBP, Kalbinin) sentezini artırır ve Ca+2 ‘nin barsak lümeninden kolaylaştırılmış difüzyonla alımını artırır. 16  Kalsiyotropik İlaçlar D Vitamini Eksikliği ✓ Çocuklarda raşitizm ✓ Erişkinlerde osteomalasi’ye neden olur ✓ Nutrisyonel (beslenme-güneş), kalıtsal ya da kalıtsal olmayan nedenlerle eksiklik görülebilir kaynaklı olabilir Renal osteodistrofi Dışarıdan yeterli miktarda D vitamini verilse de böbrekte 1,25 17 (OH) D 'e dönüşemez. Kalsitriol ile tedavi edilir.  Kalsiyotropik İlaçlar D Vitamini Eksikliği Kalıtsal X kromozomuna bağlı dominant D vitaminine dirençli raşitizm (hipofosfatemik raşitizm): Yüksek dozda D vitamini (50.000 - 250.000 Ü/gün) ve oral fosfat (1-3 g/gün) ile tedavi edilir. Otozomal resesif D vitaminine bağımlı tip I raşitizm: D vitamininin biyoaktivasyonundaki defekte bağlı olarak kalsitriol sentezi bozulmuştur. Fizyolojik dozlardaki kalsitriol (1-2 µg/gün) ile tedavi edilir. Otozomal resesif tip II raşitizm: Kalsitriol reseptörlerinde anormallik vardır. Reseptörün kalsitriole bağlanmasında ya da bağlandıktan sonra kompleksin DNA’ya bağlanmasında bir bozukluk söz konusudur. Yüksek dozdaki D vitaminine veya kalsitriole yanıt vermez. Parenteral kalsiyum tedavisi gerekir. 18  Kalsiyotropik İlaçlar D Vitamini Preparatları Kalsitriol (1,25-dihidroksikolekalsiferol) Etki gücü yüksek, dozlama çok dikkatli yapılmalı. Zehirlenmelere yol açabilir. “Renal Osteodistrofi” tedavisinde kullanılır. Uzun süreli kullanımı “metastik kalsifikasyon”a yol açabilir. Alfaalsidol (1α-hidroksikolekalsiferol) Etkinligi daha düşük, “Renal Osteodistrofi” tedavisinde kullanılır Kalsifediol (25-hidroksikolekalsiferol) Etkinliği daha da düşük. Osteomalazide kullanılır. “Renal Osteodistrofi” tedavisinde kullanılmaz. Dihidrotaşisterol Etkisi D2 ve D3 vitaminleri gibi. Kısa ve hızlı etki gösterir. “Renal 19  Kalsiyotropik İlaçlar D Vitamini D Hipervitaminozu (D vitamini zehirlenmesi) ✓ Yüksek dozda D vitamini verilmesi ile ortaya çıkan hiperkalsemi halidir. Ortaya çıkışı verilme süresi ve doza bağlıdır. ✓ Bebeklerde hiperkalseminin uzun sürmesi mental ve fiziksel gelişmede gerileme yapar. ✓ Gebelerde gelişen D hipervitaminozu fötusta şekil bozukluklarına ve fötal hipoparatiroidizm oluşması sonucu yenidoğanda hipokalsemi, tetani ve konvülsiyonlara neden olur. 20  Kalsiyotropik İlaçlar KALSİTONİN ✓ Tiroid bezinin parafolliküler hücreleri (C hücreleri) tarafından salgılanır. ✓ Parathormonun fizyolojik antagonistidir. Akut verilişi Osteoklastik kemik rezorpsiyonunu inhibe ederek hipokalsemi ve hipopotasemi yapar ✓ Plazma kalsiyumu artınca salınımı artar. Böbrekten Ca+2 ve (PO4)-2 absorbsiyonunu azaltır. ✓ Mutad dozda mide asit salgısını azaltır. Katekolamin, glukagon, gastrin kolesistokinin salınımını artırır. 21  Kalsiyotropik İlaçlar KALSİTONİN Kullanılılışı Hiperkalsemi: (Hiperparatiroidizm ve tümörle ilişkili) Plazma kalsiyum ve fosfat düzeyini düşürür Bifosfonatlar ve sıvı tedavisinin yerini tutmaz Osteoporoz: (Postmenapozal dönemde) kronik tedavi için pahalı bir yaklaşımdır Paget hastalığı (osteitis deformans) Doğal somon kalsitonini dışında Rekombinant insan ve somon kalsitonini (salkatonin) de kullanılmaktadır İ.M., S.C. ve nazal sprey şeklinde kullanılırlar. 22  Kalsiyotropik İlaçlar BİFOSFONATLAR ✓ Kemik kristalleri içinde toplanırlar. ✓ ‘’Kemik rezopsiyonunu’’ doğrudan inhibe ederler. Osteoklastların bisfosfonat içeren kristalleri fagosite etmesi, onların metabolik etkinliğini inhibe eder ve böylece kemik rezorbe etme yetenekleri azalır. ✓ Antirezorptif etki güçleri kalsitoninden zayıftır. ✓ Osteoklastlar üzerine doğrudan etki; apoptosis artışı, kolesterol sentezini azaltabilir. ✓ Oral alınan dozun %10’undan azı absorbe edilir. ✓ Emilime uğrayan bisfosfonatların yarısı kemikte tutulur, kalanı böbrekler yoluyla değişikliğe uğramadan atılır. 23  Kalsiyotropik İlaçlar BİFOSFONATLAR ✓ Bisfosfonatlar özofajit, özofagus ülserleri ve erozyonlarına neden olabilirler. ✓ Sabah aç karna ve bol su ile birlikte alınmalı, alındıktan sonra 30 dakika yiyecek ve su dışında içecek alınmamalı ve yatılmamalıdır. ✓ Renal atılır. Kreatinin klerens 30ml/dk altında kullanılmazlar. ✓ Günün başka bir saatinde alınacak ise, en az 2 saat önceden 2 saat sonraya kadar yiyecek ve su dışında içecek alınmamalıdır ✓ İV infuzyonu yavaş ve SF içinde yapılmalıdır. ✓ Renal toksisite, Allerjik reaksiyonlar (astım, ürtiker) yapabilir 24  Kalsiyotropik İlaçlar BİFOSFONATLAR İlaçlar ✓ İlaç olarak ilk kullanılan disodyum etidronattır. ✓ Osteoporoz tedavisindeki dozu 400 mg/gün x 7 gün/3 ayda bir ✓ Mineralizasyonu önlediği ve osteomalasi eğilimi yarattığı için sürekli değil, periyodik verilir. ✓ Nefrotoksiktir. Tiludronat Alendronat İbandronat Pamidronat Zoledronik asid Klodronat Tiludronik asid Risedronat 25  Kalsiyotropik İlaçlar BİFOSFONATLAR Endikasyonları Paget Osteoporoz Hiperkalsemi Tümörle ilişkili osteolitik kemik hastalığı Kontrendikasyonlar: Renal fonksiyon bozukluğu, Özofageal motilite bozuklukları, Peptik ülser, Gebelik 26  Kalsiyotropik İlaçlar Diğer İlaçlar Östrojen ✓ Postmenopozal kadınlarda hızlanmış kemik yıkımını yavaşlatır. ✓ PTH’nin rezorbsiyon yapıcı etkisini antagonize eder. ✓ Postmenopozal osteoporozda kullanılır. ✓ 1,25dihidroksi vit D yi artırır. Selektif Estrojen Reseptör Modülatörleri (SERMs) Tamoksifen, Raloksifen ✓ Menapozal osteoporozda koruyucu etki. Kemik dansitesinde sağladıkları artış, östrojen tedavisi ile sağlananın altındadır. ✓ Vertebra kırıklarını azaltır 27 ✓ Osteoporoz gelişimini engellemek ve tedavisi amacı ile kullanılır  Kalsiyotropik İlaçlar Diğer İlaçlar Androjenler Anabolik etki ile özellikle yaşlılarda kemik yapımında artış Tiazid diüretikler Hiperkalsiürili hastalarda renal kalsiyum atılımını azaltır, kemikten kalsiyum kaybını engeller ve kalça kırıklarını azaltır. Hidrokloratiazid 25-50 mg/gün Glukokortikoidler Kemik rezorbsiyonunu artırır. Kalsüriyi artırır D vitamininin barsaktan Ca+2 absorbsiyonunu arttırıcı etkisini antagonize eder. Sekonder hipoparatiroidizme neden olur. Belirgin osteoporoz yapar. Çocuklarda iskelet büyümesini 28  Kalsiyotropik İlaçlar Diğer İlaçlar Stronsiyum Ranelat Kemik oluşumunu uyarır, kemik rezorpsiyonunu azaltır. Postmenopozal osteoporoz tedavisi için onaylanmıştır. Denosumab İnsan monoklonal antikoru. RANKL (receptor activator of NF- κB ligand – osteoklast farklılaşması) inhibisyonu yapar. Osteoklastik aktiviteyi azaltır. Kemik resorpsiyonunu azaltır. Postmenopozol osteoporozda S.C.6 ayda bir kullanım. İnfeksiyon riskinde artış yapabilir 29  Kalsiyotropik İlaçlar Diğer İlaçlar Kalsimimetik ilaçlar - Sinakalset ✓ CaSR (Kalsiyuma Duyarlı Reseptör)’lerde kalsiyuma olan duyarlılığı artırır. ✓ PTH salınımını azaltır. Sekonder hiperparatiroidizm ve paratiroit karsinoma. ✓ Hiperparatiroidizm, hiperkalsemi tedavisinde etkili ✓ Hipokalsemi yapabilir Plikamisin ✓ Sitotoksik antibiotik. DNA yı etkiler. Kemik rezorbsiyonunu azaltır. ✓ Hiperkalsemi, Paget hastalığı (plazma kalsiyum düzeyini azaltmak için 15-25 mg/kg) 30  Kalsiyotropik İlaçlar Diğer İlaçlar Sodyum Florür ✓ Genellikle içme suyunda bulunur. GİS, akciğerlerden alınır.Tüm dokularda bulunur. Kemikte birikerek hidroksiapetit kristallerini stabilize eder. ✓ Dişte minenin etrafını kaplar. Osteoblastlar üzerinde mitojen etkili kemik yapımının artırır. Kemik ve diş dışında toksiktir (Glikolizi azaltır, antikoagulan). ✓ Florür fazla alınması osteoskleroz (kemik yoğunluğunun artmasına, benekli diş minesi (mottled enamel) oluşmasına neden olur. ✓ Aşırı alınımı toksik tesir yapar. 5 g sodyum florür ölüme neden olur. ✓ Tedavi; gastrik lavaj, İ.V. Glukoz, kalsiyum glukonat (florürü presipite etmek için). 31  Kalsiyotropik İlaçlar OSTEOPOROZ ✓ En sık görülen kemik metobalizması bozukluğudur ✓ Kemik kütlesinin azalması, fraktürler, kırılma, frajilite, ağrı görülür. ✓ Menopoza giren kadınlarda, yaşlı erkeklerde, steroid alanlarda, hiperparatiroidizm, tirotoksikoz, malabsorbsiyon olanlarda görülebilir. ✓ Kemik yapılanmasının % 60 adolesan dönemde tamamlanır. Adult dönemide kemik yıkılıma uğrar. Önleme ve Tedavi ✓ Fiziksel aktivite, düzenli kalsiyum alınımı ✓ Kemik rezorbsiyonunu azaltan uygulamalar: Kalsiyum, Vit D, estrojen (progesteronla birlikte), SERMs, kalsitonin, bifosfanatlar, tiazid diüretikler ✓ Kemik yapılımını artıran uygulamalar; aralıklı PTH uygulanımı, 32 Kaynaklar: 1. Kayaalp SO. Akılcı Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 14. baskı. 1.cilt Ankara, 2024. 2. Katzung BG. Temel ve Klinik Farmakoloji, Nobel Tıp Kitapevleri, 14. baskı 3. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, L. L. Brunton, B. A. Chabner, B. C. Knollmann 33