Sinir-Kas Kavşağı ve Kasılma Mekanizması PDF

SİNİR-KAS KAVŞAĞI NeuromuscularJunction 1 Doç. Dr Bilal Çiğ 2  İSKELET KASINDA UYARILMA Sinir-Kas Kavşağı: İskelet kasları omurilik ön boynuz motor nöronları tarafından inerve edilirler He...

SİNİR-KAS KAVŞAĞI NeuromuscularJunction 1 Doç. Dr Bilal Çiğ 2  İSKELET KASINDA UYARILMA Sinir-Kas Kavşağı: İskelet kasları omurilik ön boynuz motor nöronları tarafından inerve edilirler Her sinir lifi üç ile birkaç yüz iskelet kas lifini uyarır Her sinir ucu, kas lifinin ortasına yakın bir yerde kas lifiyle sinir-kas kavşağı denilen bir bağlantı yapar Sinir sinyali tarafından kas lifinin ortasında başlatılan AP, kas lifinin uçlarına doğru her iki yönde yayılır Kas liflerinin yaklaşık %98’de, her kas lifinde yalnızca bir kavşak vardır 3 4 5  Sinir-Kas Kavşağı Motor Son Plak: Sinir lifi, kas hücre zarının dışında uzanan bir dallanmış sinir uçları kompleksi oluşturur Bu yapının tamamına motor son plak denir Bu yapı, kendisini çevredeki sıvılardan yalıtan Schwann hücreleri ile kaplanmıştır İçeriye doğru girinti yapmış zara sinaptik çukur, sinir ucuyla lif zarı arasındaki boşluğa sinaptik aralık yada sinaptik yarık denir Bu aralık 20-30 nm genişliğindedir 6  Sinir-Kas Kavşağı Motor Son Plak: Oluğun tabanında, sinaptik transmiterin etki edebileceği yüzey alanını büyük oranda artıran subnöral yarıklar denilen, çok sayıda küçük kıvrımlar vardır Akson ucunda, ATP sağlayan çok sayıda mitokondri bulunur Asetilkolin (ACh) kas lifi zarını uyarır ACh sinir ucunun sitoplazmasında sentezlenir ve hızla sinaptik veziküle absorbe edilir; bir son plakta yaklaşık 300.000 adet vezikül vardır Sinaptik aralıkta, asetilkolini birkaç ms içinde parçalayan asetilkolinesteraz enzimi bulunur 7  Voltaj-Kapılı Ca2+ Kanallarının Açılması Bir sinir uyarısı sinir-kas kavşağına ulaştığında, 125 ACh vezikülü sinir ucundan sinaptik aralığa boşalır Sinir zarının iç yüzeyinde doğrusal yoğun çubuklar vardır Her yoğun çubuğun iki tarafında sinir zarının içine girmiş proteinler bulunur; bunlar voltaj kapılı Ca2+ kanallarıdır AP sinir ucuna ulaştığında bu kanallar açılır ve çok miktarda Ca2+ sinaptik aralıktan sinir ucu içine difüze olur 8  Sinir Uçlarından ACh Salgılanması Ca2+ iyonları ACh veziküllerini etkileyerek, onları sinir zarında yoğun çubuklara çeker Daha sonra veziküller zarla birleşir ve içerdikleri Ach’ni ekzositozla sinaptik aralığa boşaltırlar Veziküllerden ACh salıveril- mesine neden olan uyarı Ca girişidir 9  ACh Reseptörleri Kas lifi zarında çok sayıda Ach reseptörü (nikotinik reseptör) bulunur Bunlar Ach-kapılı iyon kanalları üzerinde yerleşmiştir Bu reseptörler ayrıca ACh veziküllerinin sinaptik aralığa boşaltıldığı yoğun çubukların altındaki subnöral kıvrımlara daha yakındırlar 10  ACh Reseptörünün Alt Tipleri ▪ Her reseptör, bir protein kompleksidir ▪ Kompleks, iki alfa ve birer beta, delta, gama olmak üzere 5 protein altbiriminden oluşur ▪ Bunlar zarda boylu boyunca yerleşirler, yan yana uzanarak tübüler kanal oluştururlar 11 12 13  Asetilkolinin Reseptöre Bağlanması Kanal, 2 α-altbirime iki ACh molekülü bağlanıncaya kadar kapalı kalır Bağlanma biçimsel bir değişikliğe neden olarak kanalı açar Açık ACh kanalı yaklaşık 0,65 nm çapındadır ve pozitif iyonların (Na+, K+ ve Ca+2) kolaylıkla geçmesine izin verir Tam tersine, kanaldaki negatif yükler Cl- gibi negatif iyonları geçirmezler 14 Ach-kapılı Na+ Kanalların Açılması 15  Son Plak Potansiyeli (EPP) Oluşumu ACh kanallarından 2 nedenle diğer iyonlardan daha çok Na+ iyonları geçer: – Birincisi, yeterince büyük konsantrasyonda yalnızca iki pozitif iyon vardır; hücredışı sıvıda Na+ ve hücreiçi sıvıda K+ iyonları – İkincisi, kas zarının iç yüzündeki -80 ile -90 mV arasındaki güçlü negatif potansiyel, pozitif Na+’u lifin içine çeker ACh-kapılı kanalların açılmasının başlıca etkisi çok sayıda Na+ ile pozitif yükü lifin içine taşımasıdır Bu, kas lifi zarında son plak potansiyeli (EPP) denilen lokal bir potansiyel değişikliği oluşturur Daha sonra, EPP kas zarı boyunca yayılan AP’ni başlatır ve böylece kas kasılmasına neden olur 16 Kalsiyumun SR’den Salınması ile Kasılmanın Başlaması 17  Asetilkolinin Asetilkolinesterazla Yıkılması Ach sinaptik aralıkta bulunduğu sürece Ach reseptörlerini aktive eder Bununla birlikte iki yolla hızla uzaklaştırılır: – 1) Ach’nin çoğu, sinaptik aralığı dolduran ince bağ dokusu tabakasına tutunmuş bulunan asetilkolinesteraz tarafından yıkılır – 2) Küçük bir miktar Ach sinaptik aralığın dışına yayılır ve artık kas lifi zarını etkileyemez Ach’nin sinaptik aralıkta kaldığı kısa süre normalde kas lifini uyarmak için yeterlidir Ach’nin hızla uzaklaştırılması kas lifinin yeniden uyarılmasını engeller 18 19 20 21  Son Plak Potansiyeli Na+’un girmesi, son plak bölgesinde potansiyel 50-75 mV kadar artar ve son plak potansiyeline (EPP) oluşur Sinir zarı potansiyelinde 20-30 mV’tan fazla artış daha çok Na+ kanalının açılması, böylece kas lifi zarında bir AP’nin başlaması için yeterlidir 22 Son Plak Potansiyeli 23 Son Plak Potansiyeli 24 Son Plak Potansiyeli 25 Son Plak Potansiyeli 26 Son Plak Potansiyeli 27 Son Plak Potansiyeli 28 Son Plak Potansiyeli 29 Son Plak Potansiyeli 30  Kavşak Yorgunluğu Genellikle sinir-kas kavşağına ulaşan her uyarı kas Muscle fatigue.. lifini uyarmak için gereken son plak potansiyelinin (EPP) yaklaşık üç kat fazlasına yol açar Bu nedenle, normal sinir-kas kavşağının yüksek bir güvenlik faktörüne sahip olduğu söylenir Sinir lifinin birkaç dakika süreyle, saniyede 100’den fazla uyarılması, salıverilen ACh sayısını azaltır; uyarılar kas lifine geçmeyi başaramaz Buna sinir-kas kavşağının yorgunluğu denir Normal koşullarda sinir-kas kavşağında ölçülebilir yorgunluk seyrek görülür 31 Asetilkolin Oluşumu 32  Asetilkolin Oluşumu Kolayca incelenebilecek kadar büyük olması nedeniyle sinir-kas kavşağında kimyasal iletimin ayrıntıları ortaya konabilmiştir Bu kavşakta ACh yapımı aşağıdaki basamakları izler: –1. Yaklaşık 40 nm çapındaki veziküller, motor nöronun Golgi aygıtı tarafından yapılır Bu veziküller omurilikteki hücre gövdesinden sinir liflerinin uçlarına kadar aksoplazma akımı ile taşınır Bu veziküllerin yaklaşık 300.000 tanesi sinir ucunda bulunur 33  Asetilkolin Oluşumu 2. Asetilkolin sinir lif ucunda sentezlenir, sonra vezikül içine taşınır – Her vezikülde yaklaşık 10.000 ACh molekülü bulunur 3. AP sinir ucuna ulaştığında zardaki Ca+2 kanalı açılır – Sinir ucunda Ca+2 konsantrasyonu 100 kat artar; bu da ACh veziküllerinin sinir zarıyla birleşme hızını 10.000 kat artırır – Bu birleşme sinaptik aralığa ACh ekzositozuna olanak sağlar – Daha sonra ACh, asetilkolinesteraz ile asetat iyonu ve koline parçalanır; kolin yeniden ACh oluşturulmasında kullanılmak üzere aktif olarak sinir ucuna geri alınır – Bu olaylar zinciri 5-10 milisaniye içinde gerçekleşir 34  Asetilkolin Oluşumu 4. ACh veziküllerinin sayısı ancak birkaç bin sinir uyarısını iletebilir – Bu nedenle hızla yeni veziküllerin yapılmasına gerek duyulur – Her AP bittikten sonra sinir ucu zarında "örtülü çukurlar" belirir – Bunlar sitozolün kasılabilir proteinleri olan klatrin tarafından oluşturulur – Klatrin kasılarak çukurlardan yeni veziküllerin oluşmasını sağlar – ACh ise bu veziküllerin içine taşınır ve depo edilir 35 Klatrin Ach Vezikül Oluşumu 36 SİNİR-KAS KAVŞAĞINDA ETKİLİ İLAÇLAR 37  SİNİR-KAS KAVŞAĞINDA ETKİLİ İLAÇLAR A) İLETİMİ ARTIRAN İLAÇLAR: 1. Asetilkolin Benzeri İlaçlar: –Metakolin, karbakol ve nikotin gibi birçok bileşik kas lifinde ACh le aynı etkiye sahiptir –Bu ilaçlarla ACh arasındaki farklılık, bu ilaçların kolinesteraz ile yıkılmamaları ve etkilerinin birkaç saate kadar sürmesidir –Bu ilaçlar motor son plakta kas lifi zarında depolarizasyon oluştururlar –Daha sonra kas lifi kasılma öncesi duruma döndüğünde, bu depolarize alanlar sızdırdıkları iyonlar nedeniyle yeni bir AP başlatarak kas spazmına neden olurlar 38  SİNİR-KAS KAVŞAĞINDA ETKİLİ İLAÇLAR 2. Asetilkolinesteraz İnhibitörleri: Özellikle iyi bilinen üç ilaç: – Neostigmin, – Fizostigmin ve – Diizopropil florofosfat Bunun sonucunda ACh artık hidrolize edilemez Bu nedenle her ardışık sinir uyarısıyla ek ACh birikir ve art arda kas lifini uyarır 39  SİNİR-KAS KAVŞAĞINDA ETKİLİ İLAÇLAR 2. Asetilkolinesteraz İnhibitörleri: – Kasa birkaç sinir uyarısı bile ulaşsa, bu durum kas kasılmasına neden olur – Ne yazık ki, larinks spazmı nedeniyle kişinin boğularak ölümüne bile yol açabilir – Neostigmin ve fizostigmin asetilkolinesterazla birleşerek onu birkaç saatliğine inaktive eder – Bu ilaçlar asetilkolinesterazdan ayrıldıktan sonra, esteraz yeniden aktif hale geçer – Güçlü bir sinir gazı zehiri olan ve askeri potansiyele sahip olan diizopropil florofosfat ise asetilkolinesterazı haftalarca inaktive eder – Bu onun ölümcül bir zehir olmasını sağlar 40  SİNİR-KAS KAVŞAĞINDA ETKİLİ İLAÇLAR B) İLETİMİ ENGELLEYEN İLAÇLAR: Kürariform ilaçlar olarak bilinen bir grup ilaç, uyarıların sinir ucundan kasa geçişini engeller Örneğin D-tubokürarin bir AP başlatmak için gerekli olan kas zarı kanalları geçirgenliğindeki artışı önleyerek kas lifi ACh reseptörlerinde ACh etkisini engeller 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50  KAS AKSİYON POTANSİYELİ (AP) Kastaki potansiyellerin bazı özellikleri aşağıdadır: –1. Dinlenim zar potansiyeli: İskelet kası liflerinde yaklaşık -80 ile -90 mV arasında (Miyelinli sinir lifleri ile aynı) –2. Aksiyon potansiyelinin süresi: İskelet kasında 1-5 ms (Miyelinli sinirlerin 5 katı) –3. İletim hızı: 3-5 m/sn (Miyelinli sinir liflerinin 1/13'ü) 51 KAS AKSİYON POTANSİYELİ (AP) 52 KAS SARSISI 53  Refraktor Period Skeletal Muscle Cardiac Muscle 54 Çeşitli Kaslarda Kontraksiyon Süreleri 55  Uyarılma-Kasılma Eşleşmesi İskelet kası lifi o kadar büyüktür ki, zar boyunca yayılan AP’i, lifin derin kısımlarında akım oluşturmaz Maksimum kas kasılmasını sağlamak için akım, kas lifinin derinliklerine yayılmalıdır Bu, transvers tübüller (T-tübülleri) boyunca AP’nin iletimiyle sağlanır T-tübülü AP kas lifinin içinde Ca+2 iyonlarının salıverilmesini sağlar, Ca+2 ise kasılmayı gerçekleştirir Tüm bu süreç uyarılma-kasılma eşleşmesi olarak adlandırılır 56 Uyarılma-Kasılma Eşleşmesi 57 Uyarılma-Kasılma Eşleşmesi 58  UYARILMA-KASILMA EŞLEŞMESİ Transvers Tübül-SR Sistemi: – T tübülleri çok küçüktürler ve miyofibrilleri enlemesine geçerler ve hücre zarından başlarlar ve kas lifini bir ucundan diğer ucuna katederler – Bu tübüller kendi aralarında dallanarak tüm miyofibriller arasında T tübül ağları oluştururlar – Ayrıca, T tübülleri hücre zarından köken aldıkları yerde kas lifinin dışına açılırlar – Bu nedenle T tübülleri kas lifini saran hücredışı sıvıyla bağlantılıdırlar ve lümenlerinde hücredışı sıvı bulundururlar 59  Transvers Tübül-SR Sistemi T tübülleri bir anlamda hücre zarının içe olan uzantılarıdır Bu nedenle bir AP kas lifi zarında yayılırken, bu potansiyel değişikliği T tübülleri boyunca kas lifinin derinliklerine de yayılır Bu T tübüllerini saran elektrik akımları daha sonra kas kasılmasını ortaya çıkarır SR iki ana bölümden oluşmaktadır: – (1) Terminal sisterna: T tübüllerine komşu büyük bölmeler – (2) Longitudinal tübüller: Miyofibrillerin tüm yüzeylerini saran uzun bölümler 60 Transvers Tübül-SR Sistemi 61  Ca+2 İyonlarının SR’dan Salınması SR’un içinde yüksek konsantrasyonda Ca+2’un bulunur ve komşu T tübülünde bir AP’i ortaya çıktığında bu iyonlar salıverilir T-tübülündeki AP, T-tübülüne bitişik SR sisternaların içine doğru akım akışına neden olur Bu ise hem sisterna zarları hem de onların bağlandığı longitudinal tübüllerde çok sayıda Ca+2 kanalını açar Bu kanallar ile kas kasılması için yeterince Ca+2 sarkoplazmaya salıverilir 62  Kalsiyum Pompaları Ca+2 bir kez sarkoplazmik tübüllerden salıverildiğinde Ca+2 yüksek konsantrasyonda kaldığı sürece kas kasılması devam eder Bununla birlikte, SR’un duvarlarında yerleşmiş olan sürekli aktif bir Ca+2 pompası, Ca+2’u miyofibrillerden sarkoplazmik tübüllere geri pompalar Bu pompa, Ca+2 iyonlarını tübüllerin içinde yaklaşık 10.000 kat konsantre edebilir Ayrıca, retikulumun içinde bulunan kalsekestrin adlı bir protein, 40 kat daha çok kalsiyumu bağlayabilir 63  Kalsiyum Pompaları Ca+2 İyonlarının Uyarıcı’ Pompalanması’: Normal dinlenim durumunda miyofibrilleri çevreleyen sitozoldeki Ca+2 iyon konsantrasyonu (10-7 molardan düşük) kasılma oluşturamayacak kadar azdır Bu nedenle troponin-tropomiyozin kompleksi aktin filamentlerini inhibe durumda tutar ve kasın gevşek kalmasını sağlar 64  Kalsiyum Pompaları Ca+2 İyonlarının Uyarıcı Pompalanması: – Öte yandan T tübül ve SR sisteminin uyarılması, miyofibriler sıvıda 2 x10-4 molar kadar yüksek (500 katlık bir artış) Ca konsantrasyonu sağlar – Bu düzey, maksimum kas kasılması için gerekli olan düzeyin yaklaşık 10 katıdır – Hemen sonra Ca pompası, Ca yeniden azaltır 65  Kalsiyum Pompaları Olağan iskelet kası lifinde Ca+2 pompalanma süresi 1/20 saniyedir Kardiyak AP’nin uzun sürmesi nedeniyle kalp kasında bu süre 1/3 saniye kadardır Bu Ca+2 pompalanması sırasında kasılma gerçekleşir Eğer kasılma uzun aralıklarla kesilmeksizin sürecekse, bir dizi yineleyici AP’leri tarafından Ca+2 pompalama dizisi gerekmektedir 66 Teşekkürler67