Farmacodinamia: Mecanismos de Acción

Farmacodinamia: Mecanismos de Acción de los Fármacos

• La farmacodinamia es el estudio de los mecanismos de acción de los fármacos y de los efectos bioquímicos y fisiológicos que estos producen.

Conceptos Básicos

• Receptores: Moléculas, generalmente proteicas, ubicadas en las células con las que los fármacos interactúan selectivamente, modificando la función celular.
• Complejo fármaco-receptor: La unión del fármaco con la molécula receptora. Las uniones son generalmente lábiles y reversibles, con fuerzas como las de Van der Waals, puentes de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas (rara vez uniones covalentes).
• Fármaco agonista: Sustancia química que incrementa la actividad celular.
• Fármaco antagonista: Sustancia química que inhibe la actividad celular.

Clasificación de Receptores

• Receptores acoplados a canales iónicos: Participan en respuestas rápidas, al unirse con el neurotransmisor, modifican la permeabilidad de la membrana celular a iones y generan cambios en el potencial de membrana (ej. colinérgicos nicotínicos, GABA, 5-HT).
• Receptores acoplados a una proteína G: Participan en respuestas más lentas, regulando diversas moléculas efectoras (ej. colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos).
• Receptores con actividad enzimática intrínseca: Las dos regiones de la membrana celular, una para la union al ligando y otra con actividad enzimática propia (ej. insulina, factores de crecimiento).
• Receptores intracelulares (con actividad enzimática): Regulan la transcripción de genes (ej. glucocorticoides, hormonas).

Características de la Unión Fármaco-Receptor

• Esteroselectividad: El tamaño, forma y carga eléctrica molecular determinan la unión fármaco-receptor.
• Saturabilidad: El número de receptores disponibles limita la unión de fármacos.
• Reversibilidad: La unión fármaco-receptor es típicamente reversible.
• Alta afinidad: La unión fármaco-receptor es estable generalmente.
• Estereocomplementariedad: Existe una complementaridad física entre fármaco y receptor.
• Especificidad: Genera una respuesta biológica característica.
• Relación cuantitativa dosis-respuesta: Existe una relación entre la concentración del fármaco y la respuesta producida.

Mecanismos de Acción no mediados por Receptores

• Interacciones con enzimas.
• Efectos osmóticos.
• Radioisótopos.
• Quelación.
• Efectos indirectos.

Sitios Blanco de Acción de los Fármacos

• Enzimas.
• Canales iónicos.
• Transportadores (o carriers).
• Receptores fisiológicos.

Clasificación de los receptores

• Se clasifican por su localización y la velocidad de respuesta (ej. receptores presinápticos y postsinápticos).
• La unión del fármaco al receptor es parte de la interacción con receptores.

Variabilidad Interindividual

• Factores farmacocinéticos y farmacodinámicos influyen en la respuesta a un fármaco. La variabilidad puede verse en la dosis, la concentración en los fluidos biológicos, la concentración en la biofase, y el efecto farmacológico.

Tres Etapas

• Interacción fármaco-receptor (estímulo inicial).
• Transducción, modulación y amplificación de la señal.
• Generación del efecto.

Curvas Dosis-Respuesta

• Permiten predecir efectos de cambios de dosis, mostrando el balance entre efectos terapéuticos y adversos.
• Facilitan la comparación de diferentes fármacos.

Segundos Mensajeros

• Las señales fisiológicas se integran dentro de la célula, influyendo en metabolismos y a través de vías de segundos mensajeros.
• Casi todas las señalizaciones por segundos mensajeros implican una fosforilación reversible.

Proteínas G (y su influencia)

• Las proteínas G son importantes efectores en muchos mecanismos de señalización.
• Estructuras relacionadas con proteínas G, y sus funciones.

Ligandos Extracelulares Endógenos (y sus relaciones)

• Diferentes ligandos endógenos y sus mensajeros segundos relacionados.

AMPC: 3'5'monofosfato de adenosina cíclico

• Se requiere un receptor específico, una proteína reguladora y la adenilciclasa para su funcionamiento.
• Se encuentra en equilibrio entre su síntesis (por la adenilciclasa y noradrenalina) y su hidrólisis (por la fosfodiesterasa).

Sistema del AMPc

• Sistema del AMPc y la activación de la adenilil ciclasa.
• Sistema del AMPc y la fosforilación de proteínas por la proteinquinasa A.
• Los ligandos estimulantes actúan sobre receptores estimulantes y activan la adenilciclasa.
• Los ligandos inhibidores inhiben la adenilciclasa activando receptores inhibidores.

Liberación de IP3 y DAG

• La proteína G activa la fosfolipasa C para producir segundos mensajeros, IP3 y DAG.
• IP3 libera Ca2+ del retículo endoplásmico.
• DAG activa la proteinquinasa C (PKC).

Calcio Intracelular (Ca2+)

• Regulación de la concentración citosólica de calcio.
• Implica la liberación y/o despolarización desde sitios de reserva intracelular y regulación de canales de calcio.
• Las proteínas fijadoras de calcio (como la calmodulina y la troponina) influyen en el flujo de calcio.

El calcio citoplásmico

• El calcio citoplásmico se encuentra en equilibrio con las mitocondrias y el retículo endoplásmico.
• Las proteínas fijadoras de calcio (PFCa) regulan la actividad del calcio.

Antagonismo Farmacológico

• Competitivo: La sustancia antagonista y agonista compiten por un mismo sitio de unión en el receptor, puede ser reversible o irreversible.
• No competitivo: El antagonista no participa en el receptor, implica un segundo sitio y un mecanismo diferente.

Receptores Presinápticos y Postsinápticos

• Receptores presinápticos: Regulan la liberación del neurotransmisor.
• Receptores postsinápticos: Reciben la señalización del neurotransmisor.

Interacciones Fármaco-Receptor

• Agonistas: Poseen afinidad y eficacia.
• Antagonistas: Poseen afinidad pero no eficacia.
• Agonista parcial: Afinidad y cierta eficacia.
• Agonista-antagonista: Dos fármacos que poseen afinidad, uno tiene mayor afinidad y ocupa el receptor pero bloquea al segundo fármaco (antagonista).
• Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, pero su efecto es inverso al del agonista.