Leucemie Acute - Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia PDF

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA LEUCEMIE ACUTE Seconda parte Fausto Castagnetti LEUCEMIA ACUT...

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA LEUCEMIE ACUTE Seconda parte Fausto Castagnetti LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE Seconda parte LAM con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1::RUNX1T1 (AML1::ETO) 7-10% dei pazienti con LAM Alterazione più frequente in età pediatrica Il 90% presenta citotipo FAB M2 (gli altri hanno citotipo M4) Prognosi favorevole Terapia con chemioterapia convenzionale seguita da un consolidamento con trapianto di cellule staminali autologhe LAM con inv(16)(p13.1q22); CBFB::MYH11 8% dei pazienti con LAM Incremento degli eosinofili, spesso atipici Citotipo FAB M4 Prognosi favorevole Terapia con chemioterapia convenzionale seguita da un consolidamento con trapianto di cellule staminali autologhe LEUCEMIE ACUTE CORE-BINDING FACTOR (1) I core binding factors (CBF) sono molecole eterodimeriche con funzione di fattori di trascrizione, essenziali per la normale emopoiesi. Le leucemie CBF si caratterizzano per la presenza della traslocazione t(8;21) e per l’inversione del cromosoma 16. Tali modificazioni citogenetiche comportano la formazione di un gene ibrido e di una proteina chimerica che interferisce con il fisiologico funzionamento del complesso trascrizionale regolato dai CBF stessi, determinando una riduzione della trascrizione dei geni da essi regolati e, come conseguenza, un’inibizione del normale processo differenziativo. LEUCEMIE ACUTE CORE-BINDING FACTOR (2) Si tratta di patologie tipiche del paziente giovane (mediana d’incidenza: 39 anni), caratterizzate come abbiamo visto da buoni tassi di risposta alla terapia di induzione e prognosi favorevole. Quando si presentano nel paziente più anziano, in presenza eventualmente di alterazioni citogenetiche aggiuntive (cariotipo complesso) o di mutazioni a carico della molecola c-KIT, la prognosi diviene peggiore. La presenza di un numero elevato di cellule blastiche all’esordio assume la valenza di fattore prognostico negativo, correlando con minori tassi di risposta alla terapia iniziale e sopravvivenza globale assai più breve. LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI non altrimenti specificate Rientrano in questa classificazione le leucemie acute non caratterizzate da peculiarità molecolari o citogenetiche che conferiscano caratteristiche prognostiche specifiche. La classificazione attuale ricalca la precedente classificazione citologica FAB, e il citotipo viene assegnato sulla base della morfologia della cellula blastica (o blast equivalent) predominante. Arber DA. Blood, 2022; 140: 1200-1228 — Khoury JD. Leukemia, 2022; 36: 1703-1719 LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI non altrimenti specificate M0 M1 M2 M4 M5 M6 M7 M3 = APL Arber DA. Blood, 2022; 140: 1200-1228 — Khoury JD. Leukemia, 2022; 36: 1703-1719 LAM M0, M1 e M2 Leucemia acuta indifferenziata o minimamente differenziata, senza maturazione Leucemia acuta con maturazione LAM M4 e M5 Leucemia acuta mielomono- blastica Leucemia acuta monoblastica LAM M6 e M7 Leucemia acuta eritroblastica Leucemia acuta megacario- blastica TERAPIA Fitness: age > 65 years and comorbidities LEUCEMIA ACUTA LINFOBLASTICA EPIDEMIOLOGIA E PATOGENESI Distribuzione bimodale, con un picco precoce tra i 2 e i 5 anni di età ed un successivo incremento oltre i 65 anni. E’ la malattia tumorale più frequente in età pediatrica. Le cellule blastiche condividono parte delle proprie caratteristiche fenotipiche con la controparte cellulare B o T linfocitaria, nell’ambito dei diversi stadi della maturazione cellulare. – Esse rappresentano l’espansione clonale di progenitori linfoidi che hanno arrestato il proprio percorso di sviluppo in tappe precoci del differenziamento B e T linfocitario. – Non è tuttavia infrequente trovare un fenotipo blastico differente dal fenotipo della normale controparte linfocitaria: ciò in relazione all’occorrenza di meccanismi di regolazione genica aberranti, che portano all’espressione di molecole del tutto atipiche (ad esempio, marcatori di linea mieloide nelle forme bifenotipiche). CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA (1) L1 L2 L3 Prevalentemente blasti Blasti eterogenei di Blasti grandi ed omo- Dimensioni di piccole dimensioni grandi dimensioni genei Cromatina Omogenea Variabile Omogenea Regolare, talvolta in- Irregolare, spesso in- Regolare, ovale o cir- Nucleo dentato dentato colare Non visibili oppure Frequenti, spesso di Nucleoli Numerosi e prominenti piccoli grandi dimensioni Variabile, spesso ab- Scarso e leggermente Abbondante ed intensa- Citoplasma bondante, a basofilia basofilo mente basofilo variabile Vacuoli Variabilmente presenti Variabilmente presenti Frequenti e abbondanti citoplasmatici CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA (2) Piccoli blasti omogenei (L1) Blasti morfologicamente eterogenei (L2) Blasti iperbasofili e vacuolati (L3), leucemia di Burkitt CLASSIFICAZIONE IMMUNOFENOTIPICA Pro-B B comune Pre-B B matura Pre-T T corticale T matura CD19 + + + + – – – CD10 – + +  + – – CD24 – + + + – – – cIgM – – +  – – – smIg – – – + – – – HLA-DR + + + + – – – TdT + +  –    CD7 – – – – + + + cCD3 – – – – + + – sCD3 – – – – – – + CD5 – – – –  + + CD2 – – – – – + + CD1a – – – – – + – CD4 – – – – – +  CD8 – – – – – +  Incidenza pediatrica 5% 65% 15% 3% 1% sporadica sporadica Incidenza adulti 11% 51% 10% 4% 7% 13% 7% CLASSIFICAZIONE WHO 2022 Caratteristiche citogenetiche e molecolari (con implicazioni prognostiche) Linea (B/T) Arber DA. Blood, 2022; 140: 1200-1228 FATTORI PROGNOSTICI (1) Malard F. Lancet, 2020; 395: 1146-1162 FATTORI PROGNOSTICI (2) Età alla diagnosi. Uno dei principali fattori di rischio nella leucemia acuta linfoblastica: > 50 – differente sopravvivenza globale nella leucemia acuta linfoblastica in relazione all’età: l’età avanzata del Sopravvivenza globale paziente è associata ad una malattia ad alto rischio; – i pazienti ultrasessantenni esibiscono una prognosi particolarmente severa, prevalendo caratteristiche biologiche e molecolari dotate di impatto maggiormente sfavorevole (presenza del cromosoma Philadelphia, ipodiploidia, cariotipo complesso) ed essendovi una relativa incapacità a tollerare regimi di chemioterapia intensivi (comorbilità). – anche i bambini con età < 12 mesi hanno prognosi sfavorevole Sopravvivenza libera da eventi Pui C-H. Lancet, 2008; 371: 1030-1043 Rowe JM. Brit J Haematol, 2010; 150: 389-405 FATTORI PROGNOSTICI (3) Citogenetica e biologia molecolare. Consentono una migliore definizione prognostica della patologia e forniscono marcatori utili per il monitoraggio della sua evoluzione nel tempo. Valutazione della malattia minima residua. È basata sull’analisi dei riarrangiamenti dei geni delle immunoglobuline specifici di ogni clone leucemico in momenti diversi del trattamento. – Inizialmente impiegata nei protocolli pediatrici, la valutazione della malattia minima residua è a tutt’oggi uno dei fattori prognostici dotati di maggiore importanza nella gestione del paziente leucemico, sia pediatrico sia adulto; – rappresenta il parametro che meglio riflette la biologia della malattia e la sensibilità del paziente al trattamento in termini di farmacocinetica e di farmacodinamica. – La tecnologia attuale è in grado di porre in evidenza un clone di malattia residua con una sensibilità dello 0,001%, anche se il valore soglia comunemente accettato e misurato in diversi momenti nel corso del trattamento è dello 0,01%. – I pazienti con migliore prognosi sono coloro in grado di dimostrare un rapido decremento della malattia minima residua, al disotto dello 0,01% al giorno +24 del trattamento: tale gruppo di pazienti può essere considerato come il gruppo a minore rischio di ricaduta. FATTORI PROGNOSTICI (4) Prognosi Citogenetica Alterazione molecolare Prognosi favorevole t(12;21) ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) t(1;19)(q23;p13.3) TCF3-PBX1 iperdiploidia (> 50-55 cromosomi) trisomia 4, 10, 17 (anche combinata) del(9p) Prognosi sfavorevole t(9;22)(q24;q11.2) BCR-ABL t(4;11)(q21;q23) MLL(KMT2A)-AF4 t(8;14)(q24.1;q32) c-Myc-IgH Ipodiploidia (< 44 cromosomi) Quasi-aploidia (24-31 cromosomi) Low-hypodiploid (32-39 cromosomi) Cariotipo complesso Rowe JM. Brit J Haematol, 2010; 150: 389-405 — Malard F. Lancet, 2020; 395: 1146-1162 FATTORI PROGNOSTICI (5) Sopravvivenza libera da eventi Pui C-H. Lancet, 2008; 371: 1030-1043 LEUCEMIA ACUTA LINFOBLASTICA Ph-POSITIVA Il cromosoma Philadelphia è il risultato della traslocazione t(9;22)(q34;q11): un segmento del gene ABL, posto sul cromosoma 9, trasloca e lega una delle regioni di rottura del gene BCR, sito sul cromosoma 22, con conseguente formazione di un gene chimerico, BCR-ABL, analogamente a quanto avviene nella leucemia mieloide cronica. – Il prodotto di fusione dei due geni, BCR-ABL, può essere riscontrato in una percentuale di pazienti adulti con leucemia linfoblastica variabile dal 20 al 26%, mentre in una percentuale assai più esigua di pazienti pediatrici (3% circa). – La presenza di tale proteina chimerica (tirosina-chinasi) è sufficiente ad indurre lo sviluppo della leucemia e il mantenimento del fenotipo aberrante. p190: 2/3 dei casi p210: 1/3 dei casi (leucemia mieloide cronica) TERAPIA (1) Il trattamento intensivo della leucemia acuta linfoblastica del bambino e dell’adolescente è un’importante lezione per l’ematologo dell’adulto. – Necessari alcuni adattamenti farmacologici per il paziente adulto (riduzione della durata del trattamento e del dosaggio di farmaci): il paziente pediatrico tollera meglio le alte dosi e i trattamenti intensivi. Fasi successive di chemioterapia: – induzione e consolidamento (corticosteroidi, vincristina, antracicline, alchilanti, metotrexato, asparaginasi); – inserimento di nuovi farmaci nella terapia di induzione (nelarabina nelle leucemie T linfoblastiche; rituximab nelle leucemie B mature); – trapianto allogenico (in pazienti selezionati e in funzione della malattia minima residua e del rischio citogenetico). Leucemia acuta linfoblastica Philadelphia-positiva: può ottenere generalmente la remissione completa con le normali terapie standard, ma questa è di breve durata. Si usano generalmente delle terapie di consolidamento più intensive seguite da una procedura trapiantologica in prima remissione, dove è possibile. Efficacia comprovata degli inibitori delle tirosino-chinasi in queste forme di leucemia. Malattia in ricaduta: valutare nuova opportunità di trattamento (standard o sperimentale), in funzione dell’età e delle condizioni cliniche del paziente. TERAPIA (2) (*) Gli inibitori delle tirosino-chinasi sono somministrati in ciascuna fase del trattamento della leucemia acuta linfoblastica Philadelphia-positiva. (†) La terapia intratecale consiste della combinazione di metotrexato, citosina- arabinoside e desametasone. (‡) Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche dopo il consoliamento è da discutere in funzione del profilo di rischio della malattia e della malattia minima residua. Malard F. Lancet, 2020; 395: 1146-1162 TERAPIA INTRATECALE Il trattamento e la profilassi delle localizzazioni al sistema nervoso centrale avvengono con la somministrazione di metotrexato intratecale, in aggiunta a citosina- arabinoside e desametasone. – In alternativa, può essere impiegata l’irradiazione esterna cranio-spinale alle dosi di 18-24 Gy (che costituisce il trattamento iniziale nelle forme con localizzazione meningea già all’esordio) oppure l’uso di chemioterapia sistemica (es. HD-MTX). In assenza di una specifica profilassi, la ricaduta di malattia a livello del sistema nervoso è documentata nel 30% dei casi. – Il rischio di localizzazione leucemica o ricaduta al sistema nervoso centrale è influenzato dal fenotipo leucemico (T > B), da una blastosi superiore a 100.000/mmc, da elevati livelli di lattico-deidrogenasi e dall’impegno leucemico extramidollare. TERAPIA MIRATA E NUOVI FARMACI Malard F. Lancet, 2020; 395: 1146-1162