Φαρμακοκινητική: Μάθημα για Φαρμακολογία και Τοξικολογία PDF

Κ Λ Ι Ν Ι Κ Η ΦΑ Ρ Μ Α ΚΟ Κ Ι Ν Η Τ Ι Κ Η Γεώργιος Χ. Μπατζίας, DVM, PhD, DipECVPT EBVS® European Specialist in Veterinary Pharmacology & Toxicology Καθηγητής Κτηνιατρικής Κ λινικής Φαρμακολογίας, Εργαστήριο Φαρμακολογίας, Τμήμα Κτηνιατρικής, Σχολή Επιστημών Υγε...

Κ Λ Ι Ν Ι Κ Η ΦΑ Ρ Μ Α ΚΟ Κ Ι Ν Η Τ Ι Κ Η Γεώργιος Χ. Μπατζίας, DVM, PhD, DipECVPT EBVS® European Specialist in Veterinary Pharmacology & Toxicology Καθηγητής Κτηνιατρικής Κ λινικής Φαρμακολογίας, Εργαστήριο Φαρμακολογίας, Τμήμα Κτηνιατρικής, Σχολή Επιστημών Υγείας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης  MSC MED 2021 ΦΚ/ΦΔ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ MSC MED 2021 MSC MED 2025 MSC MED 2021 MSC MED 2025 ΦΑ Ρ Μ Α ΚΟ Κ Ι Ν Η Τ Ι Κ Ε Σ Π Α ΡΑ Μ Ε Τ Ρ Ο Ι C -Cmax ή fuC -fuCmax MSC MED 2021 Tmax AUC 0-∞ Vd – Vss CL tot t1/2β F%  Φ Α Ρ Μ Α Κ Ο Κ Ι Ν Η Τ Ι Κ Η Α Ν Α ΛΥ Σ Η MSC MED 2025 Διαμερισματική φαρμακοκινητική ανάλυση (Compartmental pharmacokinetic analysis) Μη διαμερισματική φαρμακοκινητική ανάλυση (Non-compartmental analysis-NCA) Φαρμακοκινητική ανάλυση του βασίζεται στη φυσιολογία του οργανισμού (Physiology-based pharmacokinetics-PBPK) ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΑΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ (COMPARTMENTAL PHARMACOKINETIC ANALYSIS) MSC MED 2025 ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΑΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ (COMPARTMENTAL PHARMACOKINETIC ANALYSIS) MSC MED 2025 MSC MED 2025 MSC MED 2025 MSC MED 2025 MSC MED 2025 MSC MED 2025 MSC MED 2025 MSC MED 2025 MSC MED 2025 MSC MED 2025 MSC MED 2025 MSC MED 2025 MSC MED 2025 MSC MED 2025  ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΟΥ ΒΑΣΙΖΕΤΑΙ ΣΤΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ (PHYSIOLOGY-BASED PHARMACOKINETICS-PBPK) MSC MED 2025 Φαρμακοκινητική ανάλυση του βασίζεται στη φυσιολογία του οργανισμού (Physiology-based pharmacokinetics-PBPK) MSC MED 2025 MSC MED 2025 MSC MED 2025  ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ MSC MED 2021 dA/dt = dE/dt C Cmax - Tmax dA/dt> lnCp2=lnCp1 - kt >> t=lnCp1-lnCp2/k=ln4.5-ln1.5/0.0116 = 94.7 h/24 ≈ 4 ημέρες  Τ Ρ Ο Π Ο Π Ο Ι Η Σ Η Δ Ο Σ Η Σ Μ Ε ΤΑ Α Π Ο D M T MSC MED 2021 Νέα δόση = παλαιά δόση x Θεραπευτική συγκέντρωση/ συγκέντρωση που μετρήθηκε Ν Δ = Π Δ ⨯ ΘΑ / Σ ασθενή Φαινοβαρβιτάλη ΝΔ = 2 mg/Kg x 30 μg/mL/ 15 μg/mL = 4 mg/ Kg Σ Υ Γ Κ Ε Ν Τ Ρ Ω Σ Η Φ Α Ρ Μ Α ΚΟΥ Σ Ε Σ ΤΑ Θ Ε Ρ Η Κ ΑΤΑ Σ ΤΑ Σ Η MSC MED 2021 dose C ss =  CLE Vd xC 0 C ss =  CLtot.  K AT A N O M H Φ Α Ι Ν Ο Μ Ε Ν Ι Κ Ο Σ Ο Γ Κ Ο Σ Κ ΑΤΑ Ν Ο Μ Η Σ V D vers V S S MSC MED 2021 Dose mg Dose mg / kg Vd = = =L Vd = = = L / kg C p ( 0) mg / L C p ( 0) mg / L Ο όγκος κατανομής είναι μια σταθερά αναλογίας που συνδέει την συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα ( αίμα) με τη ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα. Ο όγκος κατανομής είναι υποθετικός όγκος, σπανία αντιστοιχεί σε πραγματικό όγκο του σώματος (45L) και ισούται με τον όγκο που καταλαμβάνει το φάρμακο με συγκέντρωση ίση με τη συγκέντρωσή του στο πλάσμα. Τιμές από 7 – 50.000 L. Εξαρτάται από το ροή του αίματος στον κάθε ιστό και από το ποσοστό σύνδεσης του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του αίματος και των ιστών. Ιοντική παγίδευση Vss : όγκος κατανομής στη σταθερή κατάσταση (L/kg) Volume of distribution at stade state (μόνο για την ενδοφλέβια χορήγηση) MSC MED 2021 Vd: φαινομενικός όγκος κατανομής (ή Vd ) Apparent volume of distribution or Vd area (L/kg) Vss = CL MRT f D Vd = AUC0 −t z  Ο Γ ΚΟ Σ Κ ΑΤΑ Ν Ο Μ Η Σ ( V D Ή V S S ) Εξαρτάται από τη ροή του αίματος και το ποσοστό σύνδεσης του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του αίματος ή των ιστών MSC MED 2021 Vd (L/kg – L)= amount of drug (Dose) mg ή mg/Kg/ C0-Concentration (μg/mL) (0,1 L - 50.000 L), Vd = D/C0 Μικρός όγκος κατανομής σημαίνει ότι η μεγαλύτερη ποσότητα του φαρμάκου παραμένει κυρίως στο αίμα Πχ. Φάρμακα με μεγάλο ποσοστό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες (>95%) έχουν μικρό Vd~0.1 L/Kg. Μεγάλος όγκος κατανομής δηλώνει ότι η μεγαλύτερη ποσότητα του φαρμάκου είναι εκτός του αίματος και μπορεί να είναι είτε ωφέλιμος ή όχι 1. αν η κατανομή του φαρμάκου έχει γίνει στο εξωκυττάριο υγρό και ενδοκυτταρικά τότε το φάρμακο έρχεται σε άμεση επαφή με τους υποδοχείς, με την εστία της φλεγμονής ή με την εστία των μικροβίων. 2. αν όμως το φάρμακο συνδέεται με περιοχές ή εστίες (οστά ή σκελετικοί μύες) όπου δεν εντοπίζεται το σημείο δράσης τότε ο μεγάλος όγκος κατανομής δεν σημαίνει τίποτα. Πχ διγοξίνη, συνδέεται εκτεταμένα στους σκελετικούς μύες Vd  Ο Γ Κ Ο Σ Κ ΑΤΑ Ν Ο Μ Η Σ ( V D Ή V S S ) ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ Ο Vd χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό της δόσης εφόδου (loading dose) MSC MED 2021 LD (mg/kg) = Θ.Σ ⨯ Vd desired plasma concentration (mg/L) x Vd (L/Kg) Πχ. Φαινοβαρβιτάλη Θ.Σ 30 μg/mL (=30 mg/L), Vd =0.75 L/Kg, LD iv 22.5 mg/Kg. 30 x 0.75 = 22.5 Vss : όγκος κατανομής στη σταθερή κατάσταση (L/kg) Volume of distribution at Stade state (μόνο για την ενδοφλέβια χορήγηση) MSC MED 2025 Vd: φαινομενικός όγκος κατανομής (ή Vd ) Apparent volume of distribution or Vd area (L/kg) Vss = CL MRT f D Vd = AUC0 −t z MSC MED 2025 MSC MED 2025 F: Βιοδιαθεσιμότητα (%) MSC MED 2025 AUC p.o Doseiv F = 100 AUC iv Dose po AUC p.o Dose iv t1/ 2 el −iv F= 100 AUCiv Dose po t1/ 2 el − p.o AUC p.o Dose iv K el − p.o F= 100 AUCiv Dose po K el −iv  Β Ι Ο Δ Ι Α Θ Ε Σ Ι Μ Ο Τ Η Τ Α - Β Ι Ο Ϊ Σ Ο ΔΥ Ν Α Μ Ι Α Βιοδιαθεσιμότητα (bioavailability) F% MSC MED 2025 AUC per os Dose iv F= x x 100 AUC iv Dose per os Η βιοδιαθεσιμότητα είναι το αποτέλεσμα της διαδικασίας της απορρόφησης και ορίζει το ρυθμό και το βαθμό με τον οποίο ένα φάρμακο, χορηγούμενο με μια συγκεκριμένη φαρμακοτεχνική μορφή, εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία από το σημείο χορήγησής του. Η βιοϊσοδυναμία (γενόσημα φάρμακα) ορίζει εάν, δύο ή περισσότερες φαρμακοτεχνικές μορφές του αυτού ενεργού συστατικού ή δύο ίδιες φαρμακοτεχνικές μορφές από δύο διαφορετικούς παραγωγούς, έχουν την ίδια φαρμακοκινητική συμπεριφορά και κατ’ επέκταση το ίδιο θεραπευτικό αποτέλεσμα. [Cmax, Tmax, AUC 0-∞ [80-125% (0,8-1,25) Ή 90-111,11% (0,9-1,11)] MSC MED 2025  Φάρμακα και φαρμακομορφές Έκδοχα: τα έκδοχα είναι σπουδαία για τη κατασκευή της φαρμακομορφής αλλά φαρμακολογικά (γενικά) είναι αδρανή συστατικά της φαρμακομορφής και καθορίζουν τη φυσική μορφής της φαρμακομορφής, το ρυθμό απελευθέρωσης του φαρμάκου από αυτήν και τη σταθερότητά της. MSC MED 2025 Στις στερεές μορφές καθορίζουν το ρυθμό αποσάθρωσης και διαλυτοποίησης, ο οποίος μπορεί επίσης να επηρεαστεί και από τα χαρακτηριστικά της πίεσης (μηχανικής) που χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία του δισκίου ή από τη χρήση μεμβρανών επικάλυψης που χρησιμοποιήθηκαν (ευαίσθητα στο pH δισκία εντερικής επικάλυψης). Τα έκδοχα δρουν ως: δεσμευτικά (σουκρόζη, μεθυλοκελλουλόζη), διαλυτικά, λιπαντικά, αντιόξινα, προστατευτικά, χρωματικά, προσροφητικά, ρυθμιστικά διαλύματα κλπ. Παρόλο που η αναλογία των εκδόχων είναι σταθερή και ελέγχεται σε κάθε παρτίδα φαρμακομορφής, μπορεί να παρατηρηθούν από ανεπαίσθητες έως μεγάλες διαφορές μεταξύ των προϊόντων, οι οποίες μπορεί να επηρεάζουν είτε θετικά είτε αρνητικά τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου (πρότυπα-γενόσημα). Levothyrox® New and Old Formulations LEVOTHYROX® NEW AND OLD F O R M U L AT I O N S The active drug (synthetic l-thyroxine, levothyroxine, or L-T4) was the same as in the original formulation (hereafter named Levothyrox®OF). MSC MED 2025 The excipients only were changed, with the replacement of lactose by mannitol and citric acid, both of which have been claimed by French authorities as excipients not known to have a recognised action on or to affect the administered dose of Levothyrox ®NF The draft guideline deals only with average bioequivalence. The Population and Individual bioequivalence approaches are not mentioned anywhere; therefore, it is not clear as to whether these approaches are acceptable we report that more than 50% of healthy volunteers enrolled in a successful regulatory average bioequivalence trial were outside the a priori bioequivalence range 90-111,11% (0,9-1,11) [Concordet, et al, Clinical Pharmacokinetics (2019) 58:827–833) MSC MED 2021