ΣΥΝΟΠΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΙΙ - 2014 PDF

ΣΥΝΟΠΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΙΙ Φάρµακα Καρτέλας ΑΚΥΚΛΟΒΙΡΗ 1 ΑΜΙΚΑΣΙΝΗ 3 ΑΜΟΞΥΚΙΛΛΙΝΗ 6 ΑΜΦΟΤΕΡΙΚΙΝΗ Β 9 ΑΤΕΝΟΛΟΛΗ 12 ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ 15 ΒΑΡΦΑΡΙΝΗ 17 Β...

ΣΥΝΟΠΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΙΙ Φάρµακα Καρτέλας ΑΚΥΚΛΟΒΙΡΗ 1 ΑΜΙΚΑΣΙΝΗ 3 ΑΜΟΞΥΚΙΛΛΙΝΗ 6 ΑΜΦΟΤΕΡΙΚΙΝΗ Β 9 ΑΤΕΝΟΛΟΛΗ 12 ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ 15 ΒΑΡΦΑΡΙΝΗ 17 ΒΙΤΑΜΙΝΗ Β12 19 ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙ∆Η 21 ΕΝΑΛΑΠΡΙΛΗ 26 ΗΠΑΡΙΝΗ 28 ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ 30 ΚΕΤΟΚΟΝΑΖΟΛΗ 33 ΚΕΦΟΥΡΟΞΙΜΗ 35 ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ 38 ΛΙ∆ΟΚΑΪΝΗ 41 ΛΟΠΕΡΑΜΙ∆Η 43 ΜΕΤΡΟΝΙ∆ΑΖΟΛΗ 45 ΝΙΤΡΟΓΛΥΚΕΡΙΝΗ 47 ΝΙΦΕ∆ΙΠΙΝΗ 49 ΟΜΕΠΡΑΖΟΛΗ 51 ΡΙΦΑΜΠΙΚΙΝΗ 53 ΣΙ∆ΗΡΟΣ ΘΕΙΙΚΟΣ 55 ΣΙΠΡΟΦΛΟΞΑΣΙΝΗ 57 ΣΙΣΠΛΑΤΙΝΗ 60 ΤΡΙΜΕΘΟΠΡΙΜΗ + ΣΟΥΛΦΑΜΕΘΟΞΑΖΟΛΗ 62 ΦΟΥΡΟΣΕΜΙ∆Η 65 *ΑΚΥΚΛΟΒΙΡΗ (Aciclovir) Η ακυκλοβίρη ανήκει στα ιοστατικά φάρµακα κατά των ερπητοιών. Μηχανισµός δράσης – Φάσµα αντιικής δράσης. Φωσφορυλιώνεται από τη ιϊκή κινάση της θυµιδίνης και µετατρέπεται σε µονοφωσφορικό προϊόν. Στη συνέχεια µετατρέπεται από ενδοκυτταρικές κινάσες στη τριφωσφορυλιωµένη ακυκλο-GTP µορφή, η οποία αναστέλλει την ιϊκή DNA-πολυµεράση και έτσι τερµατίζει την σύνθεση του DNA και την αντιγραφή του ιού. Είναι προφανές ότι το φάρµακο ενεργοποιείται µόνο µέσα στα κύτταρα που έχουν προσβληθεί από τον ιό. Η ακυκλοβίρη είναι δραστική σε έρπη απλό και σε έρπη ζωστήρα-ανεµευλογιάς. Σε υψηλές δόσεις είναι δραστική εναντίον του κυτταροµεγαλοϊού (CMV). Εχει αναπτυχθεί αντίσταση όπως για παράδειγµα σε ανοσοκατεσταλµένους ασθενείς (AIDS, µεταµοσχεύσεις µυελού οστών) η οποία χαρακτηρίζεται από νέες ιικές µορφές οι οποίες δεν διαθέτουν τα ένζυµα για τη φωσφορυλίωση του φαρµάκου (π.χ. έλλειψη ιικής κινάσης της θυµιδίνης). Κινητική. Η ακυκλοβίρη µπορεί να χορηγηθεί τοπικά (εφαρµογή στο δέρµα ή στον οφθαλµό), συστηµατικά από το στόµα και ενδοφλεβίως. Η απορρόφηση από το έντερο είναι χαµηλή. Συνδέεται ελάχιστα µε τις πρωτεΐνες, κατανέµεται ευρέως αλλά τα επίπεδα στο ΕΝΥ είναι χαµηλά συγκριτικά µε εκείνα του πλάσµατος (περίπου 50%). Απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα και ο T½ είναι 2,5 h. Θεραπευτικές χρήσεις. Ενδείκνυται σε ερπητοϊούς (ιός απλού έρπητα δέρµατος και βλεννογόνων, περιλαµβανοµένου του αρχικού και υποτροπιάζοντος έρπητα των γεννητικών οργάνων και ιός ανεµευλογιάς-ζωστήρα). Επίσης προτείνεται για πρόληψη υποτροπών. Ιδιαιτέρως συνιστάται σε ασθενείς µε ανοσοκαταστολή και σε πάσχοντες από AIDS. 1 Αντενδείξεις. Yπερευαισθησία στο φάρµακο ή στη βαλακυκλοβίρη. Ανεπιθύµητες Ενέργειες. Οι συχνότερες είναι φλεβίτιδα στο σηµείο της ένεσης (9%), ναυτία ή και εµετός (7%) και λιγότερο συχνά άλλες γαστρεντερικές διαταραχές (πόνος, διάρροια) εξανθήµατα, κεφαλαλγία,, και σπανίως εγκεφαλοπάθεια. Παροδικό αίσθηµα πόνου, καύσου ή νυγµού. Νεφροτοξικότητα (λόγω κρυσταλοποίησης του φαρµάκου στο νεφρό), αναστρέψιµη αύξηση της ουρίας και κρεατινίνης,συνίσταται η λήψη υγρών Αναστρέψιµες αυξήσεις χολερυθρίνης και ηπατικών ενζύµων. Αλληλεπιδράσεις. Η ακυκλοβίρη απεκκρίνεται βασικά αµετάβλητη µε τα ούρα µέσω δραστικής νεφρικής έκκρισης. Συγχορηγούµενα φάρµακα που ανταγωνίζονται αυτόν τον µηχανισµό µπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις ακυκλοβίρης στο πλάσµα. Παρόµοιες αυξήσεις στο πλάσµα της ακυκλοβίρης και της µυκοφαινολικής µοφετίλης έχουν φανεί όταν τα δύο φάρµακα συγχορηγούνται. Η χορήγηση ζιδοβουδίνης και ακυκλοβίρης µπορεί να προκαλέσει λήθαργο, νευρίτιδα, σπασµούς. Συγχορήγηση µε ιντερφερόνη µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα αµοιβαία ενίσχυση της δράσης τους. Nα µη συγχορηγείται µε κορτικοστεροειδή Προφυλάξεις. Σε νεφρική ανεπάρκεια η δόση πρέπει να προσαρµόζεται. Το ενδοφλέβιο σκεύασµα να χορηγείται αργά (σε 1 h) για αποφυγή νεφρικής βλάβης. Σε ανεµευλογιά απαιτούνται υψηλότερες δόσεις και χορηγούνται i.v. ∆εν συνιστάται σε βάση ρουτίνας για την άνευ επιπλοκών ανεµευλογιά φυσιολογικών παιδιών, για τη θεραπεία βρεφών (0-12 µηνών) και σε εγκύους (έφηβες και ενήλικες). Προσοχή στη χορήγηση κατά τη γαλουχία γιατί υπάρχουν ενδείξεις ότι το φάρµακο αποβάλλεται µε το µητρικό γάλα (δεν συνιστάται η χορήγηση). Περιεχόµενα 2 *ΑΜΙΚΑΣΙΝΗ (Αmikacin) Η αµικασίνη είναι αντιµικροβιακό φάρµακο (βακτηριοκτόνο) και ανήκει στους αµινογλυκοσίδες. Μηχανισµός δράσης – Αντιµικροβιακό φάσµα. Αναστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης, λόγω µη αναστρέψιµης σύνδεσης µε την 30S υποµονάδα των µικροβιακών ριβοσωµατίων. Προκαλείται αναστολή µετάφρασης του mRNA σε πρωτεΐνες και επίσης αυξάνεται η συχνότητα εµφάνισης λάθους κατά την ανάγνωση του γενετικού κώδικα. Ας σηµειωθεί ότι προκαλείται αρχικά η δηµιουργία ρωγµών (σχισµών) στο εξωτερικό τοίχωµα της µεµβράνης µε αποτέλεσµα έκχυση του περιεχοµένου και αυξηµένη πρόσληψη στο εσωτερικό του κυττάρου. Το ευρύ αντιµικροβιακό φάσµα περιλαµβάνει µικρόβια Gram+/-, κυρίως σταφυλόκοκκο και ψευδοµονάδα. ∆εν είναι δραστική στα αναερόβια. Μικροβιακή αντίσταση πραγµατοποιείται µέσω πλασµιδίων δια παραγωγής ενζύµων που αδρανοποιούν τις αµινογλυκοσίδες (ακετυλίωση, φωσφορυλίωση, αδενυλίωση), µε αλλαγές στη ριβοσωµιακή υποµονάδα 30S, και µια τρίτη αιτία είναι ότι µερικά µικρόβια στερούνται του οξυγονο-εξαρτώµενου µηχανισµού µέσω του οποίου το φάρµακο µεταφέρεται ενδοκυτταρικά (στο 30S ριβόσωµα). Κινητική. Χορηγείται i.m ή i.v., κατανέµεται σε όλους τους ιστούς αλλά όχι επαρκώς στον εγκέφαλο, στον οφθαλµό και στον προστάτη. Υψηλές συγκεντρώσεις στα ούρα, νεφρούς και αυτί και ικανοποιητικές σε αρθρώσεις, υπεζωκότα και περιτόναιο. ∆εν παρουσιάζει ικανοποιητική κινητική (επιθυµητά επίπεδα) στις βρογχικές εκκρίσεις. Η απέκκριση γίνεται στα ούρα µε σπειραµατική διήθηση, κυρίως αναλλοίωτου φαρµάκου, µε T½ 5-6 h. 3 Εκτίµηση επιπέδων στο αίµα: µέγιστη συγκέντρωση 1 h µετά τη χορήγηση, πριν την επόµενη χορήγηση κατά την εφαρµογή του θεραπευτικού σχήµατος. Θεραπευτικές εφαρµογές. Λοιµώξεις από: ευαίσθητα στελέχη ψευδοµονάδας, εντεροβακτηριακά, σταφυλόκοκκους (σε συνδυασµό µε άλλα αντισταφυλλοκοκκικά αντιµικροβιακά), ανθεκτικά στελέχη στην πενικιλλίνη και µεθικιλλίνη), Neisseria gonorrhoeae. Ενδείκνυται σε σηψαιµία, µικροβιαιµία (περιλαµβανοµένης της νεογνικής σήψης), βαριές λοιµώξεις του κεντρικού νευρικού συστήµατος (περιλαµβανοµένης της µηνιγγίτιδας), των νεφρών, του ουροποιογεννητικού συστήµατος (περιλαµβανοµένων των πυελικών λοιµώξεων), του αναπνευστικού και γαστρεντερικού συστήµατος, δέρµατος, των οστών ή των µαλακών µορίων (περιλαµβανοµένων των εγκαυµάτων και των τραυµάτων µε λοίµωξη), ενδοκοιλιακές λοιµώξεις (περιλαµβανοµένης της περιτονίτιδας), οφθαλµικές λοιµώξεις. Η χορήγηση κάτω από τον επιπεφυκότα συνιστάται για την αντιµετώπιση της ενδοφθαλµίτιδας που προκαλείται από ευαίσθητους µικροοργανισµούς. Μπορεί να χρησιµοποιηθεί προφυλακτικά σε ασθενείς που υφίστανται ενδοφθάλµια εγχείρηση υψηλού κινδύνου, ιδιαίτερα αν οι προ-εγχειρητικές καλλιέργειες ή τα επιχρίσµατα περιέχουν Gram- αρνητικούς µικροοργανισµούς. Μπορεί επίσης να χορηγηθεί µε άµεση ενδοτραχειακή ενστάλαξη ή µε νεφελοποίηση ως συµπλήρωµα της συστηµατικής θεραπείας στην αγωγή βαριών πνευµονικών λοιµώξεων. Πρόληψη οστεοµυελίτιδας σε χειρουργικές επεµβάσεις στα οστά και στα µαλακά µόρια σε συνδυασµό µε συστηµατική αγωγή. Xρησιµοποιείται σε λοιµώξεις από στελέχη Gram(-) µικροβίων ανθεκτικών στη γενταµικίνη ή τις άλλες αµινογλυκοσίδες. Σε συνδυασµό µε β-λακτάµες για εµπειρική θεραπεία ουδετεροπενικών ασθενών. Αντενδείξεις. Yπερευαισθησία στις αµινογλυκοσίδες, κύηση (ιδιαιτέρως µετά το 1o τρίµηνο), σύγχρονη χορήγηση µε άλλες αµινογλυκοσίδες, βαρεία µυασθένεια. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Οι κυριότερες είναι η νεφροτοξικότητα, όπου µπορεί να συµβεί οξεία σωληναριακή νέκρωση και νεφρική ανεπάρκεια, ωτοτοξικότητα µε βλάβη ακοής και διαταραχές ισορροπίας, και ο νευροµυικός αποκλεισµός, όπου µπορεί να προκαλέσει διαταραχή στη νευροµυϊκή σύναψη και συνεπώς αντενδείκνυται σε ασθενείς µε µυασθένεια. Το φάρµακο 4 εµποδίζει την σύνδεση Ca++ και την απελευθέρωση ακετυλχολίνης από τα τελικά άκρα των νευρικών απολήξεων. Άλλες παρενέργειες είναι αύξηση τρανσαµινασών και αλκαλικής φωσφατάσης, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, νευρολογικές διαταραχές και τοπικές αντιδράσεις στο σηµείο της i.m. ένεσης. Παροδικός ερεθισµός επιπεφυκότων (όταν χορηγούνται οφθαλµικές σταγόνες). Αλληλεπιδράσεις Mε διουρητικά της αγκύλης αυξηµένος κίνδυνος ωτοτοξικότητας. Με άλλα νεφροτοξικά φάρµακα, ιδιαίτερα σισπλατίνη, αµφοτερικίνη Β, βανκοµυκίνη αυξηµένος κίνδυνος νεφροτοξικότητας. Mε αναισθητικά, θειικό µαγνήσιο, κινιδίνη και νευροµυϊκούς αποκλειστές επιτείνεται ο νευροµυϊκός αποκλεισµός µε κίνδυνο πρόκλησης ακόµα και άπνοιας. Προφυλάξεις Σε νεφρική ανεπάρκεια (µείωση της δόσης), ηλικιωµένα άτοµα, πρόωρα και νεογνά (µείωση της δόσης, παρακολούθηση της νεφρικής, ακουστικής και αιθουσαίας λειτουργίας). Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται καλά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Να χρησιµοποιούνται µε προσοχή σε ασθενείς µε µυϊκές διαταραχές, όπως παρκινσονισµό. Σε περιπτώσεις παχυσαρκίας να παρακολουθούνται στενά τα επίπεδα στον ορό, διότι πιθανόν να χρειαστεί µείωση της δοσολογίας. Να µετρώνται τα επίπεδα του πλάσµατος ιδιαίτερα όταν χρησιµοποιούνται µεγάλες δόσεις ή για διάστηµα µεγαλύτερο των 7 ηµερών καθώς και σε νεφρική ανεπάρκεια, ηλικιωµένους, γυναίκες και αφυδατωµένους ασθενείς. Θα πρέπει να αποφεύγεται η παράλληλη χορήγηση µε άλλα νεφροτοξικά ή ωτοτοξικά φάρµακα (π.χ. φουροσεµίδη) και αν αυτό είναι αναπόφευκτο, το µεσοδιάστηµα µεταξύ της χορήγησης των δύο ουσιών πρέπει να είναι το µέγιστο δυνατό. Περιεχόµενα 5 *ΑΜΟΞΥΚΙΛΛΙΝΗ (Amoxycillin) Η αµοξυκιλλίνη ανήκει στις πενικιλλίνες ευρέος φάσµατος και είναι µικροβιοκτόνο φάρµακο. Μηχανισµός δράσης – Αντιµικροβιακό φάσµα Αναστέλλει τη σύνθεση του µικροβιακού τοιχώµατος. Συγκεκριµένα αναστέλλουν τη σύνθεση του στρώµατος πεπτιδογλυκάνης η οποία πραγµατοποιείται σε 3 στάδια.. Κατά την διαδικασία του τελευταίου σταδίου, οι πενικιλλίνες αναστέλλουν τη δράση του ενζύµου τρανσπεπτιδάση η οποία καταλύει το διασταυρούµενο δεσµό της πεπτιδογλυκάνης. Τα ένζυµα αυτά περιλαµβάνονται σε έναν αριθµό πρωτεϊνών των βακτηριακών κυττάρων που ονοµάζονται πενικιλινο-συνδεόµενες πρωτεΐνες (PBP, 1A, 2B). Η συγκεκριµένη σύνδεση (πρωτεινών-πενικιλλινών) οδηγεί στην µη οµαλή εξέλιξη του µικροβιακού τοιχώµατος, στη λύση του τοιχώµατος και το θάνατο του βακτηρίου. Η αµοξυκιλλίνη είναι αµινοπενικιλλίνη και παρουσιάζει ένα ευρύ αντιµικροβιακό φάσµα που περιλαµβάνει Gram (-) βακίλους αλλά και Gram (+) κόκκους. Μικροβιακή αντίσταση. Πολλά µικρόβια παράγουν ένζυµα που υδρολύουν το δακτύλιο της β-λακτάµης, και ονοµάζονται β-λακταµάσες. Η αντίσταση µέσω παραγωγής ενζύµων γίνεται κυρίως µε πλασµίδια ή παράγοντες RT (Resistanse Transfer Factors) που µεταφέρουν το γενετικό κώδικα για β-λακταµάσες. Η αµοξυκιλλίνη είναι ευαίσθητη στη β-λακταµάση µε αποτέλεσµα να κυκλοφορεί σε σκεύασµα σε συνδυασµό µε κλαβουλανικό οξύ το οποίο διαθέτει µικρή αντιµικροβιακή δράση αλλά όµως αναστέλλει ισχυρά τη δράση των β- λακταµασών. Ας σηµειωθεί ότι έχει αναπτυχθεί και µια άλλη µορφή µικροβιακής αντίστασης στο γονόκοκκο και σταφυλόκοκκο η οποία χαρακτηρίζεται από µεταλλαγµένες νέες µορφές 6 των πενικιλινο-συνδεόµενων πρωτεϊνών, οι οποίες δεν συνδέονται µε τα αντιβιοτικά της β-λακτάµης όπως η αµοξυκιλλίνη. Κινητική Η αµοξυκιλλίνη απορροφάται από το έντερο, συνδέεται σε µικρό ποσοστό µε πρωτεΐνες (20%) και απεκκρίνεται στα ούρα. Ο T½ είναι 1-2 h. Παρουσιάζει ευρεία κατανοµή σε όλο τον οργανισµό αλλά δεν διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό εκτός αν φλεγµαίνουν οι µήνιγγες. Χορηγούνται συστηµατικά (από το στόµα), i.m. και i.v. Θεραπευτικές χρήσεις : Λοιµώξεις από σιγκέλλα, σαλµονέλα, κολοβακτηρίδιο, στρεπτόκοκκο πνευµονίας και αιµόφιλο ινφλουέντζας (εξάρσεις χρόνιας βρογχίτιδας και µέση ωτίτιδα) καθώς και γονόκοκκο (οξεία γονοκοκκική ουρηθρίτιδα). Oυρολοιµώξεις από Escherichia coli ευαίσθητη στην αµπικιλλίνη. Λοιµώξεις από Enterococcus faecalis: ενδοκαρδίτιδα (υποχρεωτικά συνδυασµός µε αµινογλυκοσίδη). Η αµοξυκιλίνη εµφανίζει σηµαντική κλινική εφαρµογή στην προφύλαξη από βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα. Νόσος Lyme πρώτου σταδίου. Τυφοειδής πυρετός από Salmonella typhi, όταν υπάρχει αντένδειξη χορήγησης χλωραµφαινικόλης ή κο-τριµοξαζόλης ή κινολονών και εφόσον αποδειχθεί ευαισθησία in vitro. Λοιµώξεις από στρεπτοκόκκους οµάδων Α και Β όπως αµυγδαλίτιδα, οξεία µέση ωτίτιδα, µηνιγγίτιδα, πνευµονία και σηψαιµία στα νεογέννητα. Λοιµώξεις νεογνών σε συνδυασµό µε αµινογλυκοσίδη. Χρησιµοποιείται επίσης για την αντιµετώπιση της νόσου του Lyme σε παιδική ηλικία. Εκρίζωση ελικοβακτηριδίου του πυλωρού. Aντενδείξεις: Ιστορικό υπερευαισθησίας σε πενικιλλίνες ή σε οποιοδήποτε άλλο φάρµακο της οµάδας της β-λακτάµης. Επιπλέον σε λοιµώδη µονοπυρήνωση. Aνεπιθύµητες ενέργειες. Παρόµοιες µε της πενικιλλίνης. Η σηµαντικότερη είναι η υπερευαισθησία που εµφανίζεται σε ποσοστό 1-10% και εκδηλώνεται µε κνησµώδες εξάνθηµα (ήπιες περιπτώσεις) ή και αγγειονευρωτικό οίδηµα, λαρυγγόσπασµo, βρογχόσπασµο, και σπανιότερα µε πολύµορφο ερύθηµα ή σύνδροµο Stevens-Johnson ή και αποφολιδωτική 7 δερµατίτιδα. Σπάνια παρενέργεια αποτελεί η εγκεφαλοπάθεια από εγκεφαλικό ερεθισµό, λόγω υπερβολικά υψηλών δόσεων σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία και µπορεί να εκδηλωθεί µε εµφάνιση σπασµών. Επιπλέον χαρακτηριστικό (πρώιµο ή όψιµο) κηλιδοβλατιδώδες εξάνθηµα, ιδιαιτέρως συχνό σε πάσχοντες από λοιµώδη µονοπυρήνωση, λεµφογενή λευχαιµία, σε άτοµα που λαµβάνουν συγχρόνως αλλοπουρινόλη και σε ασθενείς µε AIDS. Θετική αντίδραση Coombs. Χολστατικός ίκτερος, επιδράσεις στο γαστρεντερικό σύστηµα (όπως ναυτία, έµετος, διάρροια, στοµατίτιδα), αιµοποιητικό σύστηµα (αναιµία, λευκοπενία, θροµβοκυτοπενία κ.ά.), νεφρούς (όπως διάµεση νεφρίτιδα). Κεφαλαλγία, ζάλη. Προφυλάξεις: Προσοχή χρειάζεται σε ιστορικό αλλεργιών και σε ασθενείς µε νεφρική/ηπατική δυσλειτουργία (µείωση δοσολογίας σε νεφρική ανεπάρκεια). Σε υποψία λοιµώδους µονοπυρήνωσης, σε χρόνια λεµφοκυτταρική λευχαιµία και σε ασθενείς µε HIV (αυξηµένη επίπτωση εξανθήµατος). Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας για την αποφυγή εµφάνισης χολοστατικού ίκτερου. Συνιστάται να µην υπερβαίνει η θεραπεία χρονικό διάστηµα 14 ηµερών. Συνίσταται η χορήγησή της στην αρχή του γεύµατος για τη µείωση της πιθανότητας των γαστρεντερικών διαταραχών και την καλύτερη απορρόφησή της. Aλληλεπιδράσεις: H προβενεσίδη αυξάνει τα επίπεδά της στο αίµα, ενώ οι τετρακυκλίνες, και άλλα βακτηριοστατικά µειώνουν τη βακτηριοκτόνο δράση της. Συγχορήγηση µε αντισυλληπτικά δισκία µειώνει την αποτελεσµατικότητά της. Συνεργική δράση µε αµινογλυκοσίδες (σε συγχορήγηση, να χρησιµοποιείται διαφορετική οδός για κάθε φάρµακο, λόγω χηµικής ασυµβατότητας µεταξύ τους). Αυξηµένη συχνότητα εξανθηµάτων όταν συγχορηγείται µε αλλοπουρινόλη. Προσοχή κατά τη συγχορήγηση αντιπηκτικών γιατί οι παρεντερικώς χορηγούµενες φαρµακευτικές µορφές µπορεί να προκαλέσουν µεταβολές της συσσώρευσης των αιµοπεταλίων. Περιεχόµενα 8 *ΑΜΦΟΤΕΡΙΚΙΝΗ Β (Amphotericin B) Η αµφοτερικίνη Β ανήκει στα αντιµυκητιασικά φάρµακα, στην κατηγορία των πολυενίων. Oι δυσκολίες στην αντιµετώπιση των συστηµατικών λοιµώξεων, λόγω της αδυναµίας παρασκευής νεώτερων αντιµυκητιασικών µε ευρύ φάσµα, που να περιλαµβάνει τους περισσότερους παθογόνους µύκητες, χωρίς σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες, οδήγησε στην παρασκευή σκευασµάτων της αµφοτερικίνης B σε λιποσωµιακή µορφή στην οποία το φάρµακο είναι εγκυστωµένο σε λιποσώµατα και σε λιπιδική στην οποία το φάρµακο φέρεται ως λιπιδικό σύµπλεγµα αµφοτερικίνης B µε φωσφολιπίδια, έτσι ώστε να µειώνονται οι τοξικές επιδράσεις της και να µπορεί να χορηγηθεί σε µεγάλες δόσεις. Φαρµακευτικές µορφές: ΛΙΠΟΣΩΜΙΑΚΗ ΑΜΦΟΤΕΡΙΚΙΝΗ Β (Amphotericin B encapsulated in Liposomes), KOΛΛOEI∆EΣ ∆ΙΑΛΥΜΑ ∆ΙΑΣΠΟΡΑΣ AMΦOTEPIKINHΣ B (Colloidal dispersion of Amphotericin B Sodium cholesteryl sulphate Complex), ΛΙΠΙ∆ΙΚΟ ΣΥΜΠΛΕΓΜΑ ΑΜΦΟΤΕΡΙΚΙΝΗΣ Β (Amphotericin B Lipid Complex) Μηχανισµός δράσης – Αντιµικροβιακό φάσµα. Τα πολυένια συνδέονται στην εργοστερόλη, την κύρια στερόλη της µεµβράνης των µυκήτων και δηµιουργούν πόρους µέσω των οποίων το περιεχόµενο του κυττάρου εκχέεται στο περιβάλλον ή εµποδίζουν το σχηµατισµό εργοστερόλης µε αποτέλεσµα την αλλοίωση της πλασµατικής µεµβράνης. Συµπερασµατικά η δράση ασκείται στη πλασµατική µεµβράνη καταστρέφοντας τη δοµική της υφή. Η αµφοτερικίνη είναι δραστική εναντίον όλων των γνωστών µυκήτων που προκαλούν συστηµατική λοίµωξη (Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Mucor). Αναπτύσσεται σπάνια αντίσταση, η οποία χαρακτηρίζεται από µύκητες που συνθέτουν πλασµατική µεµβράνη χωρίς τη χρήση εργοστερόλης. Κινητική. Χορηγείται i.v. Είναι αδιάλυτη στο νερό και η i.v. µορφή είναι κολλοειδές εναιώρηµα. 9 Κατανέµεται σε όλους τους ιστούς επί φλεγµονής αλλά όχι αξιόπιστα στο ΚΝΣ. Απεκκρίνεται στα ούρα µε βραδύ ρυθµό. Ο T½ είναι αρχικά 30-40 h και στη συνέχεια 2 εβδοµάδες Θεραπευτικές χρήσεις. Σοβαρές συστηµατικές µυκητιασικές λοιµώξεις (συµπεριλαµβανοµένης της συστηµατικής καντιντίασης) επί µη ανταπόκρισης ή αντένδειξης χορήγησης ή ανάπτυξης νεφροτοξικότητας από τη θεραπεία µε συµβατική αµφοτερικίνη B. Κρυπτοκοκκική µηνιγγίτιδα και γενικευµένη κρυπτοκοκκίωση σε ασθενείς µε AIDS. Πιθανολογούµενη µυκητίαση σε εµπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς, σπλαχνική λεϊσµανίαση. Αντενδείξεις. Σε ασθενείς µε κατακράτηση αζώτου. Γαλουχία. Aνεπιθύµητες ενέργειες. Ρίγος (>50%), πυρετός (>30%), γαστρεντερικές διαταραχές (έµετος, ναυτία, διάρροια, κοιλιακό άλγος), υπόταση συνήθως µε την πρώτη δόση (i.v.), φλεβίτιδα στο σηµείο της έγχυσης. Νεφροτοξικότητα (προκαλεί φλοιώδη ισχαιµία, µείωση σπειραµατικής διήθησης µε βλάβη νεφρικών σωληναρίων και διαταραχές ρύθµισης καλίου και µαγνησίου), υποκαλιαιµία, υποµαγνησιαιµία, υπασβεστιαιµία, υπεργλυκαιµία. Καρδιακές αρρυθµίες, µεταβολή της αρτηριακής πίεσης. Επίσης αναιµία (αναστολή της ερυθροποιητίνης) και ηπατική βλάβη. Κεφαλαλγία, ίλιγγος, εµβοές, σπασµοί. Βήχας, δύσπνοια. Αναφυλακτική αντίδραση (σπάνια). Αν συµβεί πόνος στο κάτω µέρος της ράχης κατά την έγχυση να χρησιµοποιούνται βραδύτεροι ρυθµοί (>2 h) και αν το πρόβληµα επιµένει, συνιστάται η χορήγηση αναλγητικών. Προφυλάξεις. Να µη προστίθενται άλλα φάρµακα στο ίδιο διάλυµα. ΟΧΙ αλατούχος ορός. Το φάρµακο να χορηγείται µε αργή i.v. έγχυση (σε 5% δεξτρόζη). Χορήγηση δοκιµαστικής δόσης πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης. Κατά την κύηση µόνο αν είναι απόλυτα αναγκαίο. 10 Εργαστηριακή αξιολόγηση της νεφρικής, ηπατικής λειτουργίας και της αιµοποίησης τουλάχιστον µία φορά την εβδοµάδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αν παρατηρηθεί επιδείνωση στις παραµέτρους αυτές, η χορήγηση να διακοπεί αµέσως. Η επακόλουθη δοσολογία να ρυθµίζεται µε βάση τη νεφρική λειτουργία, ιδιαίτερα σε ασθενείς που υπόκεινται σε ταυτόχρονη θεραπεία µε νεφροτοξικά φάρµακα. Τα επίπεδα καλίου και µαγνησίου να παρακολουθούνται τακτικά. Στη θεραπεία ασθενών που υποβάλλονται σε νεφρική κάθαρση η χορήγηση να αρχίζει µόνο µετά την αποπεράτωση της συνεδρίας. Αλληλεπιδράσεις. Να αποφεύγεται η συγχορήγηση µε αντινεοπλασµατικά ή φάρµακα µε νεφροτοξική δράση όπως η κυκλοσπορίνη. Αν εµφανισθεί νεφρική ανεπάρκεια να µειωθεί η χορηγούµενη δόση της κυκλοσπορίνης ή της αµφοτερικίνης. Αυξάνει την απώλεια του καλίου, που µπορεί να προκαλέσει ενίσχυση της δράσης των καρδιοτονωτικών γλυκοσιδών και των µη αποπολωτικών µυοχαλαρωτικών. Η συγχορήγηση κορτικοστεροειδών προκαλεί ακόµη µεγαλύτερη απώλεια καλίου. Ταυτόχρονη χορήγηση µε φθοριοκυτοσίνη µπορεί να οδηγήσει σε αθροιστική συνέργεια. Περιεχόµενα 11 *ΑΤΕΝΟΛΟΛΗ (Atenolol) Μηχανισµός δράσης. Αδρενεργικός αναστολέας µε εκλεκτικότητα προς τους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς. ∆εν διαθέτει ενδογενή συµπαθητικοµιµητική δράση. Οι ενέργειές της στο κυκλοφορικό περιλαµβάνουν µείωση του έργου της καρδιάς και των αναγκών της σε οξυγόνο, καθώς και µείωση της έκκρισης ρενίνης από τον παρασπειραµατικό σχηµατισµό των νεφρών (β1- αδρενεργική λειτουργία). Κινητική. Χορηγείται per os. Φθάνει σε µέγιστη τιµή πλάσµατος περίπου µετά από 2-4 h. Περνά µε δυσκολία τον αιµατεγκεφαλικό φραγµό (η συγκέντρωση στο ΕΝΥ αντιστοιχεί περίπου στο 15% της συγκέντρωσης του αίµατος). ∆ιέρχεται µε ευκολία τον πλακούντα και εµφανίζει υψηλές συγκεντρώσεις στο γάλα (τριπλάσιες από ότι στο πλάσµα). Απεκκρίνεται αποκλειστικά από τους νεφρούς και µπορεί να αποµακρυνθεί µε αιµοκάθαρση. Η ηπατική ανεπάρκεια δεν επηρεάζει την κινητική της. Έχει Τ½ 6 h. Στο σύνηθες δοσολογικό εύρος των 25-100 mg, αρκεί µία απλή ηµερήσια δόση για τις θεραπευτικές ανάγκες του ασθενούς. Θεραπευτικές χρήσεις. Ω ήπιο αντιυπερτασικό (αν ως µονοθεραπεία δεν είναι αποτελεσµατική, µπορεί να προστεθεί ένα διουρητικό). Ως αντιστηθαγχικό συνδυάζεται µε νιτρώδη και ανταγωνιστές ασβεστίου (αν δεν είναι µειωµένες οι καρδιακές εφεδρείες). Ως αντιαρρυθµικό, ειδικά στην φλεβοκοµβική ταχυκαρδία. Συνδυάζεται συνήθως µε δακτυλίτιδα. Είναι αποτελεσµατική επίσης, στην κολπική µαρµαρυγή που αναπτύσσεται σε υπερθυρεοειδισµό και σε αρρυθµίες που οφείλονται σε διέγερση του συµπαθητικού ή στεφανιαία νόσο. Μετά από οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου χορηγείται προστατευτικά ατενολόλη ή µετοπρολόλη, αρκεί να µην έχει χρησιµοποιηθεί άλλος β-αναστολέας και να µην υπάρχει 12 υπόταση ή βραδυκαρδία. Τα φάρµακα αυτά µειώνουν την συχνότητα επανεµφάνισης εµφράγµατος και ελαττώνουν την θνησιµότητα. Άλλες θεραπευτικές ενδείξεις είναι: υπερτροφική µυοκαρδιοπάθεια, καρδιακή ανεπάρκεια (µικρές δόσεις), προφύλαξη από ηµικρανία, άγχος. Αντενδείξεις. Πρόσφατη αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια, ιστορικό σοβαρών ασθµατικών κρίσεων, κολποκοιλιακός αποκλεισµός 2ου και 3ου βαθµού. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Συνήθως είναι ήπιες. Έχουν αναφερθεί βραδυκαρδία, κράµπες, µειωµένη σεξουαλική επιθυµία και ικανότητα, κόπωση, υπόταση, καρδιακή ανεπάρκεια, γαστρεντερικές διαταραχές, αύξηση των επιπέδων των λιπιδίων του πλάσµατος, µείωση της νεφρικής αιµάτωσης. Προφυλάξεις. Όπως συµβαίνει µε όλους τους β-αναστολείς, έτσι και µε την ατενολόλη, πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε καρδιακή ανεπάρκεια, σύνδροµο Wolff-Parkinson-White, τελευταία στάδια κύησης, γαλουχία, σε περιφερική αγγειακή νόσο, φαιοχρωµοκύττωµα (να χορηγείται συγχρόνως και ένας α-αναστολέας), σε ηπατική ή νεφρική νόσο, σε µυασθένεια Gravis. Η διακοπή του φαρµάκου πρέπει να γίνεται σταδιακά σε όλους τους ασθενείς, οι οποίοι ευρίσκονται υπό αγωγή µε ατενολόλη, και ειδικά σε εκείνους που έχουν στεφανιαία ανεπάρκεια ή θυρεοτοξίκωση. Προσοχή σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Πρέπει να µειώνεται η δόση της ατενολόλης. Πρέπει να σηµειωθεί ότι η ατενολόλη είναι καλώς ανεκτή από ασθενείς µε βρογχικό άσθµα και περιφερική αρτηριοπάθεια. ∆εν διέρχεται τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό και ως εκ τούτου δεν προκαλεί τις ανεπιθύµητες ενέργειες των β-αναστολέων από το ΚΝΣ (π.χ. εφιαλτικά όνειρα). ∆εν επιτείνει την υπογλυκαιµία, που προκαλεί η ινσουλίνη σε διαβητικούς. Αλληλεπιδράσεις. Με συµπαθητικοµιµητικά φάρµακα υπάρχει κίνδυνος υπέρτασης. Με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (π.χ. βεραπαµίλη, διλτιαζέµη) που έχουν αρνητική ινοτρόπο δράση υπάρχει κίνδυνος παράτασης της κολποκοιλιακής αγωγιµότητας, υπότασης, βραδυκαρδίας και εν τέλει καρδιακής ανεπάρκειας. Συνιστάται να αποφεύγεται η ταυτόχρονη i.v. χορήγηση. Ο κίνδυνος είναι µεγαλύτερος όταν συγχορηγείται η 13 ατενολόλη µε νιφεδιπίνη ή άλλα παράγωγα διυδροπυριδινών. Υπάρχει κίνδυνος σοβαρής καταστολής του µυοκαρδίου όταν γίνεται συγχορήγηση µε αντιαρρυθµικά του τύπου της δισοπυραµίδης. Η εµφάνιση ορθοστατικής υπότασης είναι πιθανή, όταν συγχορηγείται µε αναστολείς των α1-αδρενεργικών υποδοχέων. Η υποτασική δράση ενισχύεται µε φάρµακα, όπως οι αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου (ΑΜΕ) και της µονο- αµινοξειδάσης (ΑΜΑΟ), τα αναισθητικά, τα αγχολυτικά, τα υπνωτικά, τα διουρητικά και η αιθυλική αλκοόλη. Περιεχόµενα 14 *ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ (Vancomycin) Η βανκοµυκίνη είναι µικροβιοκτόνοκτόνο φάρµακο και ανήκει στα γλυκοπεπτίδια. Μηχανισµός δράσης.- Αντιµικροβιακό φάσµα. Αναστέλλει τη σύνθεση του µικροβιακού τοιχώµατος. Ειδικότερα αναστέλλει τον πολυµερισµό της πεπτιδογλυκάνης. Επιπλέον επιδρά στη διαπερατότητα της βακτηριακής κυτταρικής µεµβράνης, και στην σύνθεση βακτηριακού RNA. Είναι µικροβιοκτόνο για Gram(+) µικρόβια ειδικά για ανθεκτικούς σταφυλόκοκκους και εντερόκοκκους. Μικροβιακή αντίσταση. Τα τελευταία χρόνια έχουν ανιχνευθεί στελέχη ανθεκτικά στη βανκοµυκίνη, τα οποία αυξάνονται συνεχώς. Κινητική. Παρουσιάζει πολύ φτωχή απορρόφηση όταν δίνεται per os και για αυτό το λόγο χορηγείται µε αργή i.v. έγχυση. Συνδέεται κατά 50-60% στις πρωτεΐνες και απεκκρίνεται στα ούρα αναλλοίωτο. ∆εν διέρχεται τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. ∆εν αποµακρύνεται µε την αιµοκάθαρση. Ο T½ είναι 12 h. Θεραπευτικές Χρήσεις. Σοβαρές συστηµατικές λοιµώξεις από Gram(+)κόκκους, όπως η ενδοκαρδίτιδα, η περιτονίτιδα σε ασθενείς σε περιτοναϊκή διάλυση, και άλλες σοβαρές λοιµώξεις από 15 χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο ανθεκτικό στις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες ή σε άτοµα αλλεργικά στην πενικιλλίνη επί ενδείξεων χορήγησης της τελευταίας. Περιεγχειρητική προφύλαξη για επεµβάσεις µε αυξηµένο κίνδυνο λοίµωξης από σταφυλοκόκκους (καρδιοαγγειοχειρουργική, ορθοπεδική χειρουργική ιδίως όταν τοποθετούνται ξένα σώµατα). Χορηγείται από του στόµατος µόνο για την αντιµετώπιση της σοβαρής ψευδοµεµβρανώδους κολίτιδας, που συνδέεται µε χρήση αντιβιοτικών και προκαλείται από το Clostridium difficile και της σταφυλοκοκκικής εντεροκολίτιδας. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Ωτοτοξικότητα (ιδίως σε ηλικιωµένα άτοµα ή σε νεφρική ανεπάρκεια), νεφροτοξικότητα, αλλεργικές αντιδράσεις (εξάνθηµα, ηωσινοφιλία, πυρετός), σπανίως αναφυλαξία. Kνησµός, ναυτία, ερυθρότητα (red man and red neck syndrome) επί ταχείας έγχυσης, υπόταση κατά τη διάρκεια της έγχυσης που προλαµβάνεται µε αντιϊσταµινικά, πριν την i.v. έγχυση της βανκοµυκίνης. Θροµβοφλεβίτιδα. Αναστρέψιµη ουδετεροπενία. Προφυλάξεις. ∆εν χορηγείται i.m. Να αποφεύγεται η ταχεία έγχυση λόγω κινδύνου αντιδράσεων αναφυλαξίας. Απαιτείται η παρακολούθηση της συγκέντρωσης του φαρµάκου στο πλάσµα. Με προσοχή η συγχορήγηση µε νεφροτοξικά ή ωτοτοξικά φάρµακα. Kύηση, νεφρική ανεπάρκεια (µείωση της δόσης). Αλληλεπιδράσεις. Συγχορήγηση µε αναισθητικά φάρµακα έχει συσχετισθεί µε ερύθηµα τύπου ισταµίνης και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Η σύγχρονη καθώς και η διαδοχική χρήση άλλων δυνάµει ή νεφροτοξικών φαρµάκων, όπως αµφοτερικίνη Β, αµινογλυκοσίδες, διουρητικά της αγκύλης, σισπλατίνη απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση. Περιεχόµενα 16 *ΒΑΡΦΑΡΙΝΗ (Warfarin) Μηχανισµός δράσης. Αναστέλλει την ηπατική αναγωγάση που είναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση (βιοµεταροπή) της βιταµίνης Κ, µε παράλληλο αποτέλεσµα την παρεµπόδιση της εξαρτώµενης, από τη αναχθείσα µορφή της βιταµίνης Κ, σύνθεσης της προθροµβίνης και άλλων σηµαντικών παραγόντων της πήξης του αίµατος (VII, IX και X). Κινητική. Η αντιπηκτική της δράση επιτυγχάνεται µετά από ένα χρονικό διάστηµα ωρών και έτσι, εάν χρειάζεται άµεσο αποτέλεσµα, πρέπει συγχρόνως να χορηγηθεί και ηπαρίνη. Απορροφάται από το στόµα πλήρως, συνδέεται µε πρωτεΐνες κατά µεγάλο ποσοστό και µεταβολίζεται στο ήπαρ. Θεραπευτικές χρήσεις. Θρόµβωση των εν τω βάθει φλεβών. Πνευµονική εµβολή. Μακροχρόνια προφύλαξη από θροµβοεµβολικά επεισόδια σε ασθενείς µε: Στένωση της µιτροειδούς, Κολπική µαρµαρυγή, Τεχνητές καρδιακές βαλβίδες. Αντενδείξεις. ∆εν χορηγείται σε εγκεφαλική αιµορραγία, αιµορραγική διάθεση, θροµβοκυττοπενία, έλκος, βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα και σοβαρή υπέρταση. ∆εν χορηγείται σε εγκυµοσύνη (κίνδυνος αιµορραγίας εµβρύου, πιθανή τερατογόνος δράση). Ανεπιθύµητες ενέργειες. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, αιµορραγία, αλωπεκία, δερµατίτιδα, νέκρωση ιστών, ηπατικές διαταραχές, σύνδροµο ερυθρών δακτύλων ποδών, νέκρωση δέρµατος. Η κύρια ανεπιθύµητη ενέργεια είναι η αιµορραγία και ακολουθείται, ανάλογα µε τη σοβαρότητα της περίπτωσης, από παράλειψη της δόσης, άµεση χορήγηση βιταµίνης Κ και παραγόντων πήξης. 17 Προφυλάξεις. Η έναρξη θεραπείας και η ρύθµιση της δοσολογίας εξαρτάται από το χρόνο προθροµβίνης και ειδικότερα από το INR (International Normalized Ratio), που είναι ο λόγος του χρόνου προθροµβίνης προς τον αντίστοιχο χρόνο µαρτύρων. Ο INR οφείλει να είναι µεταξύ 2 και 3. Αλληλεπιδράσεις. Η δράση των αντιπηκτικών επιτείνεται µε: - Ευρέος φάσµατος αντιβιοτικά, µετρονιδαζόλη - Υπακτικά - Ασπιρίνη, µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη - Σουλφονυλουρίες - Αµιωδαρόνη - Αντιαιµοπεταλιακά - Θροµβολυτικά - Κλοφιβράτη - Θυροξίνη - Αναβολικά στεροειδή Η δράση των αντιπηκτικών µειώνεται µε: - Βαρβιτουρικά και άλλα αντιεπιληπτικά - Ριφαµπικίνη - Οιστρογόνα - Αντιόξινα Περιεχόµενα 18 *ΒΙΤΑΜΙΝΗ Β12 ή ΚΥΑΝΟΚΟΒΑΛΑΜΊΝΗ (Vitamin B12, Cyanocobalamin) Η βιταµίνη Β12 αποτελείται από ένα σύµπλοκο ενός δακτυλίου τύπου πορφυρίνης, ενός ατόµου κοβαλτίου και ενός νουκλεοτιδίου. ∆ιάφορες οργανικές οµάδες συνδέονται µε το κοβάλτιο και σχηµατίζουν τις κοβαλαµίνες. Η κυανοκοβαλαµίνη αποτελεί διαθέσιµη φαρµακευτική µορφή της Β12 και µετατρέπεται παρόµοια µε τις άλλες κοβαλαµίνες σε µία από τις δραστικές µορφές στον άνθρωπο όπως είναι η µεθυλκοβαλαµίνη. Συµµετέχει µαζί µε το φυλλικό οξύ και τη βιταµίνη Β6 σε πολλές σηµαντικές βιοχηµικές αντιδράσεις που σχετίζονται µε τη σύνθεση του DNA. Η ανεπάρκεια της Β12 οδηγεί σε αναιµία, γαστρεντερικά συµπτώµατα και νευρολογικές διαταραχές. Κύριες εκδηλώσεις είναι η µεγαλοβλαστική αναιµία από την αδυναµία ωρίµανσης των µυελικών κυττάρων της ερυθροποίησης. Από το νευρικό σύστηµα, εκδηλώνονται περιφερικές και κεντρικές διαταραχές, που αποδίδονται κυρίως σε αποµυελίνωση (παραισθησίες ως πρόδροµο σύµπτωµα, αλλά και απώλεια της εν τω βάθει αισθητικότητας, αταξία, άνοια και κώµα). ∆ιαφοροδιαγνωστικά, πρέπει να ελέγχεται και το ενδεχόµενο της κακοήθους αναιµίας του Biermer (ανεπαρκής απορρόφηση λόγω απουσίας του ενδογενούς παράγοντα), οπότε η βιαταµίνη Β12 πρέπει να χορηγείται µόνον παρεντερικά. Η έλλειψη βιταµίνης Β12 µπορεί να προκληθεί από: - µη επαρκή σύνθεση του ενδογενούς παράγοντα (αυτοάνοση γαστρίτιδα) - διαιτητικούς παράγοντες (σπανίως, π.χ. χορτοφάγοι) - αφαίρεση στοµάχου και παθήσεις του πεπτικού, όπως ειλεός, σύνδροµο τυφλής έλικας, 19  νόσος Crohn, - ανεπάρκεια τρανσκοβαλαµίνης (σπανίως) Στοιχεία απορρόφησης, µεταφοράς, αποθήκευσης και αποµάκρυνσης Η πρόσληψη της βιταµίνης Β12 των τροφίµων εξαρτάται από την παρουσία του ενδογενούς παράγοντα του Castle, που παράγεται στα τοιχωµατικά κύτταρα του θόλου του στοµάχου. Στο έντερο, το σύµπλοκο του ενδογενούς και του «εξωγενούς παράγοντα» (βιτ. Β12 ) προσλαµβάνεται µε πινοκύτωση. Από τα επιθηλιακά κύτταρα εισέρχεται στην κυκλοφορία, όπου συνδέεται µε ειδικό πρωτεϊνικό φορέα (τρανσκοβαλαµίνη II, που είναι µία β-σφαιρίνη). Η αποθήκευσή της πραγµατοποιείται στο ήπαρ. Πηγή βιταµίνης Β12 είναι κυρίως τα γαλακτοκοµικά προϊόντα, τα αυγά και το κρέας. Οι ηµερήσιες ανάγκες Β12 (0.001 – 0.005mg) πρέπει να λαµβάνονται από µέση ηµερήσια δίαιτα που περιέχει 0.005 –0.030mg Β12. Η αδυναµία απορρόφησης της Β12 από το πεπτικό παρακάµπτεται µε τη χρήση παρεντερικών σκευασµάτων (ενδοµυϊκή χορήγηση). Θεραπευτικές χρήσεις. Η βιταµίνη Β12 αποτελεί φάρµακο εκλογής για καταστάσεις µεγαλοβλαστικής αναιµίας, ενδείκνυται σε κακοήθη αναιµία (ανεπάρκεια ενδογενούς παράγοντα απορρόφησης), ενώ µπορεί να χορηγηθεί προφυλακτικά σε περιπτώσεις που πιθανώς προκαλούν ανεπάρκεια (π.χ. γαστρεκετοµή, ολική εκτοµή ειλεού, παρεντερική διατροφή). Αντενδείξεις. Υπερευαισθησία σε κοβάλτιο και Β12. Κύρια αντένδειξή της η «περιττή χορήγησή της». Ανεπιθύµητες ενέργειες. ∆εν φαίνεται να εµφανίζονται σοβαρές παρενέργειες. Σπανιότατα έχουν αναφερθεί αλλεργικές αντιδράσεις. Προφυλάξεις. Συνιστάται η χορήγηση της στην κύηση µόνο σε περίπτωση απόλυτης ένδειξης. Είναι πιθανό η χορήγησή της να απαιτήσει παράλληλη χορήγηση καλίου (λόγω υποκαλιαιµίας από αυξηµένες ανάγκες ερυθρών). Περιεχόµενα 20 *ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙ∆Η (Glucocorticoids) Υδροκορτιζόνη (κορτιζόλη) Μηχανισµός δράσης. Ο υποδοχέας των γλυκοκορτικοειδών είναι συνδεδεµένος µε την κυτταροπλασµατική πρωτεΐνη Hsp90 (heat shock protein 90). Όταν το γλυκοκορτικοειδές συνδεθεί µε τον υποδοχέα στο κυτταρόπλασµα, τότε αποχωρίζεται η πρωτεΐνη (Hsp90) και το σύµπλεγµα υποδοχέα-γλυκοκορτικοειδούς µεταβαίνει στον πυρήνα όπου σχηµατίζει διµερές και συνδέεται σε µία συγκεκριµένη θέση του DNA (στοιχείο απάντησης στα γλυκοκορτικοειδή, GRE). Αυτό αλλάζει το ρυθµό µεταγραφής, µε αποτέλεσµα επαγωγή ή αναστολή του γονιδίου (π.χ. αναστολή γονιδίου για κυτταροκίνες, φωσφολιπάση A2 κ.ά.). Κινητική. Η κορτιζόνη µεταπίπτει στη δραστικότερη υδροκορτιζόνη (κορτιζόλη), η οποία προτιµάται όταν πρέπει να χορηγηθούν εξωγενή γλυκοκορτικοειδή. Επίσης, χορηγούνται συχνά ορισµένα ηµισυνθετικά ανάλογα (πρεδνιζολόνη, µεθυλπρεδνιζολόνη, τριαµσινολόνη, βηταµεθαζόνη και δεξαµεθαζόνη), επειδή δεν διαθέτουν αλατοκορτικοειδικές ιδιότητες (για την αποφυγή κατακράτησης Na+). Οι ορµόνες αυτές απορροφώνται ικανοποιητικά όταν λαµβάνονται p.o. Χορηγούνται και i.v., όταν πρόκειται για την αντιµετώπιση οξέων περιστατικών. Μεταβολίζονται σχεδόν αποκλειστικά στο ήπαρ, από το σύστηµα µικτής οξειδάσης (κυτοχρώµατα Ρ-450). Ο Τ½ ποικίλλει, ανάλογα µε το γλυκοκορτικοειδές. Ενδεικτικά αναφέρονται οι εξής τιµές: κορτιζόλη 1-2 h, πρεδνιζολόνη 2-4 h, µεθυλοπρεδνιζολόνη 1-3 h, βηταµεθαζόνη 35-55 h. Ωστόσο, πρέπει να σηµειωθεί ότι η διάρκεια δράσης αυτών των φαρµάκων είναι πολύ µεγαλύτερη («βιολογικός Τ½»). Για παράδειγµα, η υδροκορτιζόνη έχει διάρκεια δράσης 12 h. Επίσης, τα συνθετικά κορτικοστεροειδή έχουν συνήθως παρατεταµένο Τ½. 21 Φαρµακολογικές ενέργειες. Τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν γενική καταβολική δράση αυξάνοντας την αποδόµηση των πρωτεϊνών και µειώνοντας την σύνθεση τους (αρνητικό ισοζύγιο αζώτου). Επιτείνουν τη λιπόλυση και οδηγούν σε χαρακτηριστική αναδιανοµή του σωµατικού λίπους. Αυξάνουν την ηπατική νεογλυκογένεση και γλυκογονόλυση και µειώνουν τη πρόσληψη της γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς (υπεργλυκαιµία). Περιορίζουν την έκκριση της προστατευτικής βλέννας στον βλεννογόνο του πεπτικού συστήµατος (προδιάθεση σε γαστρικό ερεθισµό). Μειώνουν τον αριθµό των λεµφοκυττάρων, καθώς και των ηωσινόφιλων και των βασεόφιλων λευκοκυττάρων. Παρά το γεγονός ότι αυξάνουν τον αριθµό των ουδετερόφιλων λευκοκυττάρων, µειώνουν την διείσδυσή τους στα σηµεία ιστικής φλεγµονής και την ικανότητά τους προς φαγοκυττάρωση. Επίσης, περιορίζουν την ικανότητα φαγοκυττάρωσης των µονοκυττάρων. Οι δράσεις αυτές αποδίδονται στην ικανότητά τους να σταθεροποιούν την µεµβράνη των λυσοσωµάτων. Αναστέλλουν την ικανότητα των ινοβλαστών να συµµετέχουν στην επουλωτική διαδικασία µε την παραγωγή κολλαγόνου και των πλασµατοκυττάρων να παράγουν αντισώµατα. Μειώνουν την διαπερατότητα της µεµβράνης των τριχοειδών, αναστρέφοντας την επίδραση της ισταµίνης. Περιορίζουν τη σύνθεση προσταγλανδινών και λευκοτριενίων (αναστέλλοντας την φωσφολιπάση 2 που διασπά τα φωσφολιπίδια προς αραχιδονικό) και διακόπτουν τον φαύλο κύκλο της δράσης πολλών παραγόντων της φλεγµονώδους αντίδρασης, όπως είναι οι κυτταροκίνες. Όλα τα παραπάνω ερµηνεύουν σε κάποιο βαθµό τα ευεργετικά τους αποτελέσµατα στη φλεγµονή, στις οξείες αλλεργικές αντιδράσεις και στις χρόνιες αυτοάνοσες αλλοιώσεις. Θεραπευτικές χρήσεις. Αντιµετώπιση της οξείας φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας (µόνον κορτιζόλη, i.v.). Στην χρόνια θεραπεία υποκατάστασης, χορηγείται πάλι κορτιζόλη, αλλά µαζί µε φθοριοϋδροκορτιζόνη (p.o.) για αποτελεσµατικότερη αλατοκορτικοειδική δράση. Στις ρευµατοπάθειες και στα νοσήµατα του κολλαγόνου γενικότερα, τα κορτικοειδή χορηγούνται όταν η θεραπεία µε κοινά σντιφλεγµονώδη φάρµακα δεν έχει αποδώσει. Προτιµώνται ουσίες χωρίς αλατοκορτικοειδική δράση. Όταν οι αρθρώσεις είναι ιδιαίτερα επώδυνες, µπορεί να χορηγηθούν για σύντοµο διάστηµα µε ενδαρθρική ένεση. Άλλες συχνές χρήσεις των κορτικοστεροειδών περιλαµβάνουν την ρευµατική καρδίτιδα, το 22 νεφρωσικό σύνδροµο, τις αγγειίτιδες, τις βαριές αλλεργικές αντιδράσεις, τις φλεγµονώδεις οφθαλµίες, την ελκώδη κολίτιδα, το εγκεφαλικό οίδηµα, καθώς και διάφορες δερµατοπάθειες (συνήθως µε τοπική εφαρµογή). Επίσης, σε ορισµένα νεοπλασµατικά νοσήµατα, σε συνδυασµό µε κυτταροστατικά φάρµακα. Εισπνεόµενα ή p.o. κορτικοστεροειδή συνιστώνται σε παροξυσµούς βρογχόσπασµου και σε επαναλαµβανόµενη εαρινή ρινίτιδα (για την αποφυγή εγκατάστασης άσθµατος). Χρησιµοποιείται επίσης στην χρόνια αποφρακτική πνευµονοπάθεια, αλλά µε αµφισβητούµενα αποτελέσµατα. Πίνακας. Συγκριτική παρουσίαση ορισµένων γλυκοκορτικοειδών. Γλυκοκορτικοειδή Αντιφλεγµονώδης Ισοδυναµία Κατακράτηση ισχύς δόσεων νατρίου (mg) Βραχείας διάρκειας (µέχρι 12 h) Κορτιζόλη (ή Υδροκορτιζόνη) 1 20 2+ Κορτιζόνη 0.8 25 2+ Μέσης διάρκειας (12-24 h) Πρεδνιζολόνη 5 5 1+ Πρεδνιζόνη 4 5 1+ Μεθυλπρεδνιζολόνη 5 4 0 Τριαµσινολόνη 5 4 0 Μεγάλης διάρκειας (>24 h) Βηταµεθαζόνη ∆εξαµεθαζόνη 40 0.6 0 30 0.75 0 23 Ανεπιθύµητες ενέργειες. Υπεργλυκαιµία και απορρύθµιση τυχόν σακχαρώδους διαβήτη. Όταν υπάρχει αλατοκορτικοειδική δράση, κατακράτηση νατρίου και ύδατος, υποκαλιαιµία και υπέρταση. Μείωση της αντίστασης του γαστρικού βλεννογόνου στα πεπτικά υγρά και ανάπτυξη έλκους. Ευφορία και ψυχωσικές εκδηλώσεις. Μείωση της φυσικής άµυνας του οργανισµού και ευαισθησία σε λοιµώξεις και εξάπλωση των (κάλυψη συµπτωµάτων σηψαιµίας ή φυµατίωσης). Παρατεταµένη χορήγηση προκαλεί, µυϊκή αδυναµία (κυρίως των αντιβραχίων και των µηρών), ανάσχεση της απορροής του υδατοειδούς υγρού (γλαύκωµα), καταστολή της δράσης των οστεοβλαστών και επίταση της έκκρισης παραθορµόνης (οστεοπόρωση, µε αυτόµατα κατάγµατα), και επιβράδυνση της σωµατικής ανάπτυξης στα παιδιά (αρνητικό ισοζύγιο αζώτου). Μακροχρόνια χορήγηση µεγάλων δόσεων (µεγαλύτερες από 15mg/ηµέρα πρεδνιζολόνης ή ισοδύναµες δόσεις άλλων κορτικοστεροειδών) προκαλεί ιατρογενές σύνδροµο Cushing, νέκρωση της κεφαλής του µηριαίου οστού και οπισθοφακική θόλωση (καταρράκτης). Η σοβαρότερη παρενέργεια είναι η κατασταλτική δράση των γλυκοκορτικοειδών στον άξονα υποθάλαµος-υπόφυση-επινεφρίδια, η οποία εκφράζεται µε την απουσία ACTH και καταλήγει σε πλήρη ατροφία των επινεφριδίων. Στην περίπτωση αυτή, τυχόν διακοπή του εξωγενούς φαρµάκου προκαλεί συµπτώµατα οξείας φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας (µυϊκή αδυναµία, υπόταση, υπογλυκαιµία, ναυτία, εµέτους κ.ά.). Η διακοπή πρέπει να είναι βαθµιαία (για εβδοµάδες ή µήνες, ανάλογα µε τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας). Τα εισπνεόµενα γλυκοκρτικοειδή (ηµερήσιες δόσεις µέχρι 1500 mg σε ενήλικες και 400 mg σε παιδιά) δεν προκαλούν ατροφία των επινεφριδίων και δεν αναστέλλουν την ανάπτυξη των παιδιών. Αντενδείξεις. Έλκος στοµάχου και 12δακτύλου, οφθαλµικός έρπητας, αµέσως πριν και µετά από εµβολιασµούς. Χρόνιες µικροβιακές λοιµώξεις και συστηµατικές µυκητιάσεις (εκτός εάν υπάρχει ταυτόχρονη κάλυψη του ασθενούς µε τα αντίστοιχα χηµειοθεραπευτικά φάρµακα). Ηλικιωµένα άτοµα µε οστεοπόρωση. Ιστορικό σχιζοφρένειας, γλαυκώµατος, συµφορητικής καρδιοπάθειας και σακχαρώδους διαβήτη. 24 Προφυλάξεις. Να χρησιµοποιούνται οι µικρότερες δυνατές δόσεις. Από την άλλη πλευρά, η διακοπή της χορήγησης πρέπει να γίνεται σταδιακά. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη, ψυχώσεις, υπέρταση, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, φυµατίωση, βαριά νεφροπάθεια, γλαύκωµα, οξεία χειρουργική κοιλία. Μεγάλες δόσεις στην κύηση µπορεί να επηρεάσουν τα επινεφρίδια του εµβρύου. Ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν κορτικοστεροειδή και δεν έχουν περάσει ανεµευλογιά κινδυνεύουν, σε περίπτωση που νοσήσουν από ανεµευλογιά, να αναπτύξουν βαρείας µορφής ίωση, µε πνευµονία, ηπατίτιδα και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. Γι’αυτό το λόγο, σε περίπτωση που έλθουν σε επαφή µε άτοµα που πιθανόν έχουν ανεµευλογιά ή έρπητα ζωστήρα, θα πρέπει να λάβουν ανοσοσφαιρίνη σε 3-10 ηµέρες από την έκθεση στον ιό. Το ίδιο ισχύει και για την ιλαρά. Επίσης πρέπει να αποφεύγονται τα εµβόλια που περιέχουν εξασθενηµένους ιούς (αφενός δεν επιτυγχάνεται παραγωγή αντισωµάτων και αφετέρου υπάρχει κίνδυνος εµφάνισης έντονων συµπτωµάτων ιαιµίας). Αλληλεπιδράσεις. Με αντιεπιληπτικά, ριφαµπικίνη και άλλους επαγωγείς του ηπατικού µεταβολισµού, µειώνεται η δραστικότητά τους. Με αλκοολούχα ποτά, ασπιρίνη και λοιπά µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη ενισχύεται η ελκογόνος δράση τους. Με φάρµακα που προκαλούν υποκαλιαιµία (διουρητικά) επιτείνεται η υποκαλιαιµία και αυξάνεται ο κίνδυνος τοξικού δακτυλιδισµού. Τα κορτικοστεροειδή µειώνουν την αποτελεσµατικότητα των αντιδιαβητικών και των αντιυπερτασικών φαρµάκων. Επίδραση σε εργαστηριακές εξετάσεις. Αυξάνουν επίπεδα κρεατινοκινάσης και µειώνουν ουρικού οξέος. Περιεχόµενα 25 *ΕΝΑΛΑΠΡΙΛΗ (Enalapril) Μηχανισµός δράσης. Είναι αναστολέας του µετατρεπτικού ενζύµου (ΑΜΕ) το οποίο µετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ. Η µείωση της µετατροπής της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ επηρεάζει το κυκλοφορικό σύστηµα σε πολλά επίπεδα, µε τελικό αποτέλεσµα τη µείωση του ενδαγγειακού όγκου υγρών και τη βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας. Αφενός αίρεται η αγγειοσυσπαστική δράση της αγγειοτενσίνης και αφετέρου περιορίζεται η έκκριση αλδοστερόνης και η συνακόλουθη κατακράτηση Na+ και ύδατος. Τέλος, οι ΑΜΕ αναστέλλουν τη διάσπαση της βραδυκινίνης και των προσταγλανδινών, η παρουσία των οποίων στο νεφρικό παρέγχυµα προκαλεί αγγειοδιαστολή και ευοδώνει τη διούρηση. Θεραπευτικές χρήσεις. Σε ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια µειώνει τις περιφερικές αντιστάσεις και των πνευµονικών αγγείων καθώς και το µέγεθος της καρδιάς και αυξάνει το χρόνο άσκησης. Προστίθεται στη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται πλήρως στη θεραπεία µε διουρητικά και διγοξίνη. Η εναλαπρίλη χρησιµοποιείται ως αντιϋπερτασικό φάρµακο. Έχει χρησιµοποιηθεί σε διαβητική νεφροπάθεια µε καλά αποτελέσµατα, αν και απαιτείται προσοχή σε ορισµένους ασθενείς για το ενδεχόµενο νεφρικής βλάβης. Αντενδείξεις. Γνωστή υπερευαισθησία στο φάρµακο. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Ορθοστατική υπόταση, κεφαλαλγία, ζάλη, βήχας, γαστρεντερικές διαταραχές. Λιγότερο συχνά, αλλεργία, πονόλαιµος, κράµπες, υπερκαλιαιµία, καρδιαγγειακές, νευρολογικές, αναπνευστικές, αιµατολογικές και νεφρικές διαταραχές. Σπάνια µπορεί να συµβεί 26 αγγειοοίδηµα (ακόµη και µήνες µετά την έναρξη της θεραπείας) που µπορεί να απαιτήσει τη χρήση αδρεναλίνης (διάλυµα 1:1000, 0,3-0,5 ml s.c.). Σε υπερδοσολογία, το κύριο σύµπτωµα είναι η υπόταση που διορθώνεται µε τη χορήγηση φυσιολογικού ορού (0,9% NaCl). Η βαριά υπερκαλιαιµία διορθώνεται µε i.v. έγχυση γλυκόζης και ινσουλίνη. Για την αποµάκρυνση της εναλαπρίλης µπορεί να χρησιµοποιηθεί αιµοκάθαρση. Προφυλάξεις. Προσοχή χρειάζεται κατά την έναρξη της θεραπείας, ιδιαίτερα αν ο ασθενής παίρνει διουρητικά (πρέπει να µειωθεί η δόση τους και η αρχική δόση της εναλαπαρίλης να είναι µικρή, 2,5mg). Σε ασθενείς που λαµβάνουν κάλιο ή φάρµακα που προκαλούν υπερκαλιαιµία, πριν από την έναρξη της θεραπείας µε εναλαπρίλη, τα φάρµακα αυτά πρέπει να διακοπούν. Σε ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια να ελέγχεται η νεφρική λειτουργία. Να αποφεύγεται κατά το δυνατόν η συγχορήγηση µη στεροειδών αναλγητικών, διότι υπάρχει κίνδυνος νεφρικής βλάβης. Αλληλεπιδράσεις. Συµβαίνουν µε φάρµακα που έχουν υποτασική ή υπερτασική δράση. Η ριφαµπικίνη µπορεί να µειώσει το αποτέλεσµα της εναλαπρίλης. Η εναλαπρίλη ενδέχεται να αυξήσει τα επίπεδα του λιθίου και της διγοξίνης. Ο κίνδυνος τοξικής υπερκαλιαιµίας αυξάνεται µε τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά. Περιεχόµενα 27 *ΗΠΑΡΙΝΗ (Heparin) Μηχανισµός δράσης Η ηπαρίνη (έµµεσος αναστολέας της θροµβίνης) ενεργοποιεί την αντιθροµβίνη ΙΙΙ συνδεόµενη µαζί της και το σύµπλεγµα αυτό αδρανοποιεί τους παράγοντες ΙΧ, Χα, ΧΙα, ΧΙΙ, τη θροµβίνη (ΙΙα) και τον παράγοντα ΧΙΙΙ, που µετατρέπει το διαλυτό ινώδες σε αδιάλυτο. Κινητική Η ηπαρίνη είναι µια γλυκοζαµινογλυκάνη. Αποτελεί ένα παρασκεύασµα µεγάλου µοριακού βάρους µε βραχεία διάρκεια δράσης που χορηγείται παρεντερικά. Η ηπαρίνη συνδέεται µε ένα µεγάλο αριθµό πρωτεϊνών πλάσµατος, µε αποτέλεσµα µειωµένη βιοδιαθεσιµότητα, ιδιαίτερα σε χαµηλές δόσεις. Μεταβολίζεται στο ήπαρ από την ηπαρινάση και τα προϊόντα µεταβολισµού απεκκρίνονται στα ούρα. Θεραπευτικές χρήσεις Θρόµβωση εν τω βάθει φλεβών (αναστολή επέκτασης θρόµβου, µείωση πιθανότητας πνευµονικής εµβολής). Πνευµονική εµβολή. Προφύλαξη από µετεγχειρητική θρόµβωση, περιπτώσεις διάχυτης ενδαγγειακής πήξης, εξωσωµατική κυκλοφορία, αιµοκάθαρση. Ασταθής στηθάγχη, µη θροµβολυµένο οξύ έµφραγµα µυοκαρδίου (σε συνδυασµό µε αντιαιµοπεταλιακούς και αντιθροµβωτικούς παράγοντες). Προφύλαξη σχηµατισµού θρόµβων στους καθετήρες που χρησιµοποιούνται στη διασωλήνωση των αιµοφόρων αγγείων. Αντενδείξεις. - Υπερευαισθησία στο φάρµακο - Θροµβοκυττοπενία, αιµορραγία, αιµορροφιλία, ενδοκρανιακή αιµορραγία, σοβαρή 28  υπέρταση - Μετά ή κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέµβασης του εγκεφάλου, νωτιαίου µυελού ή οφθαλµών - Επαπειλούµενη αποβολή - Πεπτικό έλκος - Μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα - Ενεργός Φυµατίωση Ανεπιθύµητες ενέργειες. Αιµορραγίες, θροµβοκυττοπενία (συνήθως παροδική), οστεοπόρωση-κατάγµατα (µετά από µακρά χρήση), τριχόπτωση-αλωπεκία, διαταραχή νεφρικής λειτουργίας, αλλεργικές αντιδράσεις. Προσοχή στην θροµβοκυττοπενία η οποία µπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή προθροµβωτική διαταραχή (ανοσολογικής αρχής, παράδοξη θρόµβωση). Στις περιπτώσεις αυτές προκαλείται επαγόµενη από την ηπαρίνη συσσώρευση αιµοπεταλίων και παράδοξος θροµβοεµβολισµός. Εάν συµβεί αυτό, απαιτείται διακοπή της χορήγησης ηπαρίνης και ακόλουθη χορήγηση ενός άµεσου αναστολέα της θροµβίνης. Προφυλάξεις. Η παρακολούθηση της αγωγής γίνεται κατά προτίµηση µε καθηµερινό προσδιορισµό χρόνου ενεργοποιηµένης µερικής θροµβοπλαστίνης (APTT). Προσδιορισµός αριθµού αιµοπεταλίων για να αποφευχθεί ο κίνδυνος θροµβοκυττοπενίας. Προσοχή σε κύηση και λοχεία. Να αποφεύγεται η i.m. χορήγηση (προκαλεί αιµάτωµα). Προσεκτική χρήση σε ασθενείς µε ιστορικό αλλεργιών. Προσοχή σε καταστάσεις αιµορραγίας και ιδιαίτερα σε σοβαρής µορφής, όπου χορηγείται θειική πρωταµίνη. Αλληλεπιδράσεις. Η αντιπηκτική δράση ελαττώνεται µε καρδιακά γλυκοσίδια, τετρακυκλίνες, νικοτίνη και αντιισταµινικά. Χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς που λαµβάνουν αντιπηκτικά από το στόµα, αντιαιµοπεταλιακά, θροµβολυτικά, µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη και πεννικιλλίνες, για να αποφευχθεί ο κίνδυνος αιµορραγίας. Περιεχόµενα 29 *ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ (Insulin) Μηχανισµός δράσης. Η ινσουλίνη συνδέεται σε ειδικούς υποδοχείς (γλυκοπρωτεΐνες) στην κυτταρική µεµβράνη, όπου ενεργοποιεί τους µοριακούς µηχανισµούς που είναι απαραίτητοι για την είσοδο της γλυκόζης στο κυτταρόπλασµα (διευκολυνόµενη διάχυση). Πρέπει να σηµειωθεί ότι η ινσουλίνη δεν είναι απαραίτητη για την είσοδο της γλυκόζης στα νευρικά κύτταρα, τα ερυθρά αιµοσφαίρια και τα ηπατικά κύτταρα. Η ινσουλίνη ασκεί µία γενική αναβολική δράση, που ευνοεί την πρωτεϊνοσύνθεση, την µετατροπή της γλυκόζης σε γλυκογόνο και των λιπαρών οξέων σε τριγλυκερίδια. Κινητική. Η εξωγενής ινσουλίνη χορηγείται s.c., εκτός από τις περιπτώσεις διαβητικής κετοξέωσης όπου χορηγείται i.v. (µόνον η διαλυτή ινσουλίνη). Έχουν δοκιµαστεί επίσης νέες φαρµακοτεχνικές µορφές για χορήγηση µε εισπνοές, αλλά η χρήση τους δεν γενικεύθηκε επειδή υπήρξαν Θεραπευτικές χρήσεις ότι προκαλούν πνευµονικές νεοπλασίες. Ο τερµατισµός της δράσης της ινσουλίνης οφείλεται σε πρωτεολυτική διάσπαση του µορίου της, κυρίως στο ήπαρ και τους νεφρούς. Θεραπευτικές χρήσεις. Σακχαρώδης διαβήτης (πρόληψη υπεργλυκαιµίας, ή αποκατάσταση φυσιολογικών επιπέδων γλυκόζης σε περίπτωση µη ελεγχόµενης υπεργλυκαιµίας και διαβητικού 30 κώµατος). Επειδή κατά την είσοδο της γλυκόζης στα κύτταρα συµπαρασύρεται κάλιο, η ινσουλίνη χορηγείται επίσης σε καταστάσεις βαριάς υπερκαλιαιµίας. Αντενδείξεις. Υπογλυκαιµία. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Υπογλυκαιµία και υποκαλιαιµία. Η υπογλυκαιµία µπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της συνείδησης και σε γενικευµένους σπασµούς. Πρώιµα συµπτώµατα είναι οι εφιδρώσεις και η ταχυκαρδία, που αποδίδονται στην αντιρροπιστική έκκριση αδρεναλίνης. Τοπική αντίδραση στο σηµείο της υποδόριας ένεσης (λιποδυστροφία), για την αποφυγή της οποίας η ένεση πρέπει κάθε φορά να γίνεται σε διαφορετικό σηµείο (συνήθως κοιλιά και µηροί) και να απέχει από την προηγούµενη θέση κατά 3cm.Η συστηµατική χορήγηση ινσουλίνης ενδέχεται να προκαλέσει αύξηση του σωµατικού βάρους. Η αντιγονικότητα (µείωση του αποτελέσµατος ή αλλεργικές αντιδράσεις) δεν αποτελεί πλέον πρόβληµα, επειδή σήµερα χρησιµοποιείται ανθρώπειος ορµόνη ως προϊόν ανασυνδυασµού. Aλληλεπιδράσεις. Η υπογλυκαιµική δράση της ινσουλίνης επιτείνεται από τους β-αδρενεργικούς αναστολείς (επειδή παρεµποδίζουν την γλυκογονόλυση, που είναι µία β-αδρενεργική λειτουργία), από τα αλκοολούχα ποτά και από τα υπολιπιδαιµικά φάρµακα του τύπου της κλοφιβράτης. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται για τους β-αναστολείς, επειδή εκτός από την υπογλυκαιµική συνέργεια συγκαλύπτουν τα πρώιµα συµπτώµατα της υπογλυκαιµίας (εφιδρώσεις, ταχυκαρδία, τρόµος). Τα σαλικυλικά ενδέχεται να επιτείνουν το υπογλυκαιµικό αποτέλεσµα, επειδή αναστέλλουν τα ένζυµα της νεογλυκογένεσης. Ανταγωνισµό προς την ινσουλίνη εµφανίζουν φάρµακα µε γνωστές υπεργλυκαιµικές ιδιότητες (γλυκοκορτικοειδή, αυξητική ορµόνη, θυρεοειδικές ορµόνες, κατεχολαµίνες, θειαζιδικά διουρητικά και αντισυλληπτικά). Προφυλάξεις. Είναι σηµαντικό να γίνει διαφοροδιάγνωση µεταξύ του υπογλυκαιµικού και του διαβητικού κώµατος (στο δεύτερο δεν υπάρχουν στοιχεία συµπαθητικοτονίας). Η σωµατική άσκηση µειώνει τις απαιτήσεις του οργανισµού σε ινσουλίνη, επειδή πιστεύεται ότι αυξάνει τη διαπερατότητα των µυϊκών κυττάρων στην γλυκόζη. Καταστάσεις φυσικής καταπόνησης του οργανισµού (πυρετός, λοιµώξεις, τραυµατισµοί, χειρουργικές επεµβάσεις), όπως και το ψυχολογικό stress, αυξάνουν τις απαιτήσεις σε 31 ινσουλίνη (πιθανώς λόγω της έκκρισης αδρεναλίνης). Οι διαιτητικές συνήθειες επηρεάζουν γενικώς τη δοσολογία της ινσουλίνης. Συνήθως συνιστώνται µικρά γεύµατα σε τακτά και προγραµµατισµένα χρονικά διαστήµατα. Τα παχύσαρκα άτοµα απαιτούν µεγαλύτερες δόσεις ινσουλίνης, επειδή στον λιπώδη ιστό υπάρχουν σηµεία προσκόλλησης και απενεργοποίησης της ορµόνης. Μορφές ινσουλίνης. Ινσουλίνη βραχείας δράσης. ∆ιαλυτή ινσουλίνη. Η µόνη που χορηγείται i.v., σε διαβητική κετοξέωση, χειρουργικές επεµβάσεις σε διαβητικούς και υπερκαλιαιµία (µαζί µε διάλυµα γλυκόζης). Επίσης, χορηγείται s.c. για την απλή ρύθµιση του διαβήτη. Μέγιστη δράση 1-3 h, διάρκεια δράσης 5-7 h. Ινσουλίνες ενδιάµεσης δράσης και διφασικές. Απλή ρύθµιση του διαβήτη. Η ισοφανική ινσουλίνη είναι εναιώρηµα κρυσταλλικής ινσουλίνης µε πρωταµίνη, κατάλληλο για χορήγηση σε δύο δόσεις. Η άµορφος ψευδαργυρούχος ινσουλίνη είναι επίσης ένα εναιώρηµα µε ενδιάµεση διάρκεια δράσης, που χορηγείται σε δύο δόσεις. Μέγιστη δράση 4-12 h, διάρκεια δράσης 24 h. Ινσουλίνη παρατεταµένης δράσης (lente). Απλή ρύθµιση του διαβήτη. Η πρωταµινική ψευδαργυρούχος ινσουλίνη (semilente) και το ψευδαργυρούχο εναιώρηµα κρυσταλλικής ινσουλίνης (ultralente), χορηγούνται µόνον µία φορά την ηµέρα. Μέγιστη δράση 12-24 h, διάρκεια δράσης 32 h. Περιεχόµενα 32 *ΚΕΤΟΚΟΝΑΖΟΛΗ (Ketokonazole) Ευρύ αντιµυκητιασικό φάρµακο το οποίο ανήκει στις ιµιδαζόλες Μηχανισµός δράσης - Αντιµικροβιακό φάσµα. Αναστέλλει τη δράση ενζύµου που µετατρέπει τη λανοστερόλη σε εργοστερόλη, απαραίτητη για τη σύνθεση της κυτταρικής µεµβράνης των µυκήτων (αναστέλλει το κυτόχρωµα P450 που αποµεθυλιώνει τη λανοστερόλη, µε αποτέλεσµα συσσώρευση µεθυλιωµένων στερολών). Είναι ευρέος φάσµατος αντιµυκητικό. Μικροβιακή αντίσταση αναπτύσσεται µέσω υπερπαραγωγής ενζύµων, ή µε έξοδο του φαρµάκου από «αντλία» του µύκητα, ή πρόληψη εισόδου από τη πλασµατική µεµβράνη ή έκκριση ενζύµων εξωκυττάρια που αδρανοποιούν το φάρµακο κ.ά. Κινητική. Κατανέµεται σε όλους τους ιστούς (όχι καλά στο ΕΝΥ). Μεταβολίζεται εκτεταµένα στο ήπαρ µε οξείδωση και ακετυλίωση σε ανενεργούς µεταβολίτες και απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα. Ο T½ είναι 2 h αρχικά και στη συνέχεια 8 h. Ενδείξεις. ∆ίνεται σε συστηµατικές µυκητιάσεις (καντιντιάσεις, κοκκιδιοµύκωση, παρακοκκιδιοµύκωση, βλαστοµύκωση και ιστοπλάσµωση) καθώς και ανθεκτικές µυκητιάσεις δέρµατος, τριχωτού κεφαλής και ονύχων. Ενδείκνυται σε υποτροπιάζουσα κολπική καντιντίαση. Χορηγείται τοπικά στη δερµατοφυτία ποδιών, κορµού και πτυχών, στη ποικιλλόχρους πιτυρίαση, στην αντιµετώπιση της σµηγµατορροϊκής δερµατίτιδας. Επιπλέον συνίσταται για αγωγή και προφύλαξη σε πιτυρίαση τριχωτού κεφαλής. Αντενδείξεις. 33 Κύηση, Γαλουχία, παιδιά5mcg/ml, υπάρχουν συµπτώµατα από το ΚΝΣ (ζάλη, κεφαλαλγία, ίλιγγος, διαταραχές οπτικές και οµιλίας, εµβοές ώτων), βραδυκαρδία και υπόταση. Με επίπεδα µεγαλύτερα (9mcg/ml) παρατηρούνται εντονότερα συµπτώµατα από το ΚΝΣ (ψύχωση, επιληπτικοί σπασµοί, παράλυση αναπνοής). Από το καρδιαγγειακό µέχρι κυκλοφορική καταπληξία ή και ανακοπή. Προφυλάξεις. Ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια, ηλεκτρολυτικές διαταραχές (η υποκαλιαιµία πρέπει να διορθώνεται επειδή προδιαθέτει σε εµφάνιση αρρυθµιών από τη λιδοκαΐνη). Προσοχή χρειάζεται στην αντιµετώπιση εκτάκτων κοιλιακών συστολών όταν συνυπάρχει βραδυκαρδία ή ατελής κολποκοιλιακός αποκλεισµός, τα οποία πρέπει να διορθωθούν προηγουµένως µε ατροπίνη ή ανάλογο φάρµακο, για την αποφυγή πιθανής κοιλιακής ταχυκαρδίας ή πλήρους κολποκοιλιακού αποκλεισµού από τη λιδοκαϊνη. Αλληλεπιδράσεις. Η προπρανολόλη και η µετοπρολόλη αυξάνουν τα επίπεδα της, επειδή µειώνουν την ηπατική αιµάτωση και τον ρυθµό µεταβολισµού της λιδοκαΐνης (κίνδυνος τοξικότητας). Αύξηση νευροµυϊκού αποκλεισµού από τουβοκουραρίνη και πολυµυξίνη. Με φαινυτοΐνη αύξηση της κατασταλτικής δράσης στη καρδιά. Τα υποκαλιαιµικά διουρητικά ανταγωνίζονται (λόγω υποκαλιαιµίας) τη δράση της. Περιεχόµενα 42 *ΛΟΠΕΡΑΜΙ∆Η (Loperamide) Μηχανισµός δράσης. Είναι παράγωγο της µεπεριδίνης, χωρίς αναλγητική δράση. Συνδέεται µε τους υποδοχείς των οπιοειδών στο εντερικό τοίχωµα, ασκώντας παρόµοια δράση µε τη µορφίνη. Εµφανίζει επίσης κάποια ελαφρά αντιχολινεργική δράση. Αναστέλλει τον προωθητικό περισταλτισµό στ?