Sindromi Linfoproliferative Croniche - Lezioni di Ematologia

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Pier Luigi Zinzani SI...

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Pier Luigi Zinzani SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie monoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di LINFOCITI CLONALI SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE LEUCEMIA LINFATICA CRONICA LEUCEMIA PROLINFOCITICA LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE LINFOMA SPLENICO A LINFOCITI VILLOSI LEUCEMIA A LINFOCITI GRANULARI LEUCEMIA LINFATICA CRONICA T SINDROME DI SÉZARY SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Rappresenta la leucemia di più frequente riscontro nell'adulto rappresentando circa il 30% di tutte le forme leucemiche in Europa e Nord-America La maggioranza dei pazienti > 55 anni mentre circa 1/5 dei pazienti ha < 55 anni. E’ più frequente tra i soggetti di sesso maschile (2:1) Nella maggior parte dei casi la LLC è asintomatica e la diagnosi è del tutto occasionale, posta quindi in pieno benessere in presenza di un esame emocromocitometrico che mostra la presenza di una linfocitosi. SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Il primo criterio su cui si basa la diagnosi di LLC è un incremento del numero dei linfociti nel sangue periferico persistente nel tempo. linfociti piccoli e maturi, presentano scarso citoplasma e cromatina nucleare addensata a zolle SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE IMMUNOFENOTIPO L’analisi dell’immunofenotipo permette la classificazione delle cellule in termini di differenziazione (linea di appartenenza) di livello di maturazione Consente quindi la definizione, in termini di linea, di stadio differenziativo e di clonalità SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Linfocitosi periferica 5000/µL Infiltrazione midollare 30% Precursori linfoidi circolanti 55% Evidenza di clonalità CD5 CD19-CD20 FMC7 CD23 sIg LLC + + -/+ ++ +/- LPL - + ++ -/+ ++ HCL ++ + + ++ ++ LF - + + - + LM ++ + + - + LLC: leucemia linfatica cronica, LPL: leucemia prolinfocitica, HCL: Hairy cell leukemia, LF: linfoma follicolare, LM: linfoma mantellare SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Decorso e sopravvivenza estremamente variabile (pochi mesi vs molti anni e morte per altre cause) Necessità di individuare fattori prognostici alla diagnosi SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Classificazione di RAI 0 Linfocitosi >5000 13 anni I Linfocitosi + Basso Linfoadenopat. 8 anni II Linfocitosi + Intermedio Organomegalia III Linfocitosi + 2 anni Anemia Alto IV Linfocitosi + Piastrinopenia SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Classificazioni RAI e BINET RAI 0-I BINET A 13-15 anni RAI I-II BINET B 5-8 anni RAI III- IV 2-3 anni BINET C  BINET RAI SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Nuove conoscenze biologiche e loro valore prognostico Nuovi parametri biologici prognosticamente significativi, indipendenti dai parametri clinici convenzionali. Lo stato mutazionale dei geni IGVH (regione variabile delle catene pesanti delle immunoglobuline). Distinguiamo due sottotipi di Leucemia Linfatica Cronica: IGVH in stato non mutato, cioè senza mutazioni somatiche, ed una frazione con mutazioni somatiche (mutato). IGVH in stato non mutato si associa generalmente ad una malattia più estesa e comporta una prognosi più sfavorevole SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Alterazioni citogenetiche Le alterazioni più frequentemente riscontrate con questa metodica sono del13q14 trisomia 12 del11q23 del17p13 La delezione 13q14 (55% dei casi) è considerata favorevole se isolata La delezione 17p (circa 8% dei casi all’esordio) appare essere il principale fattore prognostico, in quanto si associa a chemio resistenza Presenza di mutazioni del gene TP53 Questo gene codifica per la proteina p53, in caso di mutazione del gene la proteina risulta difettiva e le cellula meno sensibile alla chemioterapia (come visto per la delezione 17p). SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE p53 Il ruolo di p53 nell’apoptosi è mirato a situazioni potenzialmente pericolose. Nella patogenesi dei tumori , l’organismo utilizza l’apoptosi innescata da p53 per eliminare cellule potenzialmente neoplastiche p53 induce l’apoptosi attivando l’espressione di un gruppo di geni pro-apoptotici e reprimendo l’espressione di geni anti-apoptotici SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO? L’ indicazione al trattamento è rappresentata dalla progressione di malattia: progressione verso uno stadio clinico più avanzato comparsa di sintomi sistemici o di insufficienza midollare raddoppio della linfocitosi in meno di 6 mesi (o del 50% in 2 mesi) comparsa di adenomegalie o splenomegalia massive comparsa di anemia o piastrinopenia su base autoimmune Il paziente in stadio iniziale o intermedio, clinicamente stabile non viene trattato, ma sottoposto a controlli clinici periodici. Il trattamento è riservato ai pazienti che già alla diagnosi presentano malattia avanzata A tutt’oggi l’integrazione dei parametri biologici di prognosi nella decisione di iniziare il trattamento è raccomandata solo all’interno di studi clinici controllati. SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Linfocitosi B monoclonale benigna Condizione clinica asintomatica, caratterizzata dalla presenza di popolazioni B linfocitarie clonali di piccola entità, rilevabili a livello del sangue periferico di soggetti altrimenti sani. Questa condizione, di recente definizione, racchiude tutti quei casi che, stante la presenza di popolazioni B cellulari anomale nel sangue periferico, non soddisfano i criteri per la diagnosi di un disordine linfoproliferativo. SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE leucemia prolinfocitica cronica E’ una malattia linfoproliferativa sostenuta nel 80% dei casi dalla proliferazione monoclonale di linfociti B e nel 20% dei casi di linfociti T aventi le caratteristiche morfologiche del prolinfocita. Per la diagnosi morfologica viene richiesto che almeno il 55% dei linfociti abbiano le caratteristiche del prolinfocita Età mediana più elevata che per la LLC (circa 70 anni) più frequentemente di sesso maschile, essendo (2:1) Si presenta di solito con le caratteristiche di una malattia in fase avanzata sin dalla diagnosi Nella maggior parte dei pazienti, è presente una splenomegalia importante spesso associata a epatomegalia, mentre è più rara l'osservazione di linfoadenomegalie SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Si caratterizza per la presenza di linfocitosi periferica importante con valori anche superiori a 200000/ml associata spesso ad anemia e piastrinopenia SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE leucemia a cellule capellute (hairy cell leukemia) Proliferazione di cellule B mature con lunghe protrusioni citoplasmatiche riconoscibili al microscopio ottico Colpisce l’adulto e il sesso maschile (4:1) Presenta sintomi non-specifici, quali astenia in alcuni casi emorragie o infezioni Quasi sempre è presente splenomegalia L’emocromo evidenzia sempre una citopenia, molto spesso a carico di tutte le linee cellulari, causata sia dall’invasione midollare da parte delle cellule neoplastiche che dalla fibrosi midollare. SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL LEUKEMIA) TIPIZZAZIONE IMMUNOFENOTIPICA: Positività agli antigeni della cellula B: CD22, CD19 e CD20, CD79a Gli antigeni che possono essere definiti specifici sono: CD11c CD25 DB44 CD103 Negativi CD10, CD23 e generalmente il CD5 SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE: TERAPIA Storicamente l’approccio terapeutico più frequentemente usato per la terapia della HCL era la splenectomia, che tuttavia, assicurava risposte non durature nel tempo L’interferone negli anni 80, permise di raggiungere risposte fino ad allora non possibili con la sola splenectomia. Può essere utilizzato anche attualmente (anche in gravidanza) ma induce risposte dose e durata dipendenti pertanto alla sospensione della terapia la malattia si ripresenta. Pertanto è da riservare per pochi casi selezionati non elegibili ad altra terapia. SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE: TERAPIA Verso la fine degli anni 80, sono stati introdotti analoghi delle purine (CLADRIBINA E PENTOSTATINA), che hanno rivoluzionato la terapia di questa malattia, determinando percentuali di risposte tra il 95% e il 100% e un notevole prolungamento della sopravvivenza globale dalla diagnosi. Attualmente la terapia standard per la HCL è costituita da un singolo ciclo di Cladribina in infusione continua per 7 giorni oppure in infusione per 2 ore in 5 successivi giorni La Pentostatina è considerata una terapia di seconda linea o un’alternativa alla Cladribina. Il Rituximab (anti CD 20) può essere utilizzato in pazienti con HCL refrattaria o recidivata SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE: TERAPIA Tutti i pazienti affetti da leucemia a cellule capellute sono portatori della forma mutante V600E del gene B-Raf: essa rappresenta l‘elemento critico per l‘attivazione di questa via di segnalazione intracellulare, di fatto rappresentando un potenziale interessante bersaglio di terapia Vemurafenib è una molecola a basso peso molecolare, somministrabile per via orale, capace di inibire in maniera selettiva la forma attivata di B- Raf, che manifesta un‘attività enzimatica a tipo serina-treonina chinasi. Studi biochimici e cellulari in vitro hanno documentato un‘elevata selettività di vemurafenib per la forma mutante V600E di B-Raf